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Practical management of refractory ascites in patients with liver cirrhosis김 병 호

경희대학교 의학전문대학원 내과학교실

Clinical Symposium 2. Challenging issues in the management of liver diseases-Experts experience

서 론

복수는 간경변 환자에서 가장 흔한 합병증의 하나로 10년에 걸쳐 약 반 수에서 발생한다.1 국내 보고에

의하면 처음 간경변으로 입원한 환자의 약 2/3에서 복수가 확인되었으며,2 복수 천자검사를 받았던 환자의

원인 중 간경변성 복수가 60% 정도로 가장 흔하였다.3 간경변 환자에서 복수 발생은 비대상성 상태로의

진행을 의미하므로 간이식을 고려하는 것이 바람직하다. 복수 정도에 따른 간경변 환자의 중앙생존기간을

보면, 복수가 없는 경우 6년 이상이지만, 이뇨제로 조절 중인 환자는 5년 정도로 짧아지고, 난치성 복수인

경우는 1년 이하로 감소하며, 제1형 간신증후군이 발생한 경우는 2주 정도로 급격히 진행한다.

치료는 복수의 중증도에 따라 식이요법, 이뇨제, 복수천자, 간이식 등 다양한 방법이 동원된다. 본고에서

는 간경변에 의한 난치성 복수의 진단과 치료에 관하여 최신 가이드라인4을 중심으로 정리하였다.

본 론

1. 난치성 복수의 발생기전

복수 발생기전은 문맥압항진증과 이에 동반된 내장혈관확장이다.5 간섬유화는 문맥 저항성을 증가시키

고 nitric oxide 등의 혈관확장 펩티드가 생성되어 내장혈관이 확장된다(Fig. 1). 내장계의 혈관확장 물질 생

성에는 혈관내피세포의 신장(stretching)과 장내 산소균(aerobic bacteria)의 내장 림프절(mesenteric lymph

nodes)로의 전이(baterial translocation)가 중요하다.6 내장계 동맥 확장이 일어나면 혈액은 주로 내장에 저류

됨으로써 상대적으로 전신 유효혈액량(effective arterial blood volume)은 감소되는 결과를 가져온다. 초기에

는 내장혈관이 확장되더라도 심박출량의 보상 증가(hyperdynamic circulation)로 유효혈액량이 유지되지만,

질환이 진행하여 한계점을 넘게 되면 유효혈액량이 감소되고 레닌-엔지오텐신-알도스테론 축과 교감신경

계 활성화로 이어져 혈관수축 물질과 나트륨 저류인자가 증가되면서 체내에 수분이 축적된다. 특히 복강

내 수분 축적은 간기능 저하에 의한 저알부민혈증과 문맥압항진에 의한 창자 모세혈관의 압력과 투과성

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Figure 1. Proposed pathogenesis of refractory ascites in liver cirrhosis. LC, liver cirrhosis; RAA, renin-angiotensin-aldosterone axis; SNS, sympathetic nervous system; ADH, antidiuretic hormone.

증가에 기인한다.

간경변이 더 진행하면 항이뇨호르몬(antidiruetic hormone, ADH)까지 증가됨으로써 수분 저류가 더욱 심

해지면서 체액량이 늘어난 상태에서 저나트륨혈증(hypervolemic hyponatremia)이 발생하고, 간경변성 심근병

증이 발생하게 되면 어느 정도 유지되던 유효혈액량은 더욱 감소하여 전신 혈관계의 수축 기전이 활성화

되는데, 특히 신장에서 사구체여과율이 감소하면서 간신증후군이 발생하게 된다. 일반적으로 2형 간신증후

군이 발생한 환자의 중앙생존기간은 약 6개월로 알려져 있으며, 1형 간신증후군이 발생한 환자는 입원 기

간 내 사망할 확률이 90%에 이른다.

2. AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) 복수 진료지침

간경변에 의해서 복수가 발생한 경우의 1차 치료는 먼저 간기능을 악화시키는 요소, 예를 들면 지속적

음주, 혈압을 낮추는 약제나 신기능을 악화시키는 약제 등을 파악하여 중단하도록 한다(Table 1). 간경변성

복수의 치료 원칙은 나트륨 섭취 제한이며(하루 2 g), 수분 배설은 나트륨에 의하여 수동적으로 이루어지

기 때문에 혈중 나트륨 농도가 125 mEq/L 미만으로 아주 낮은 경우를 제외하고는 일반적으로 수분을 제한

하지는 않는다.

이뇨제는 spironolactone과 furosemide의 병합치료를 고려하는데, 알도스테론 수용체 길항제인 spironolactone

이 일차 치료제이며,7 루프이뇨제는 강력하기는 하지만 단독으로 사용하거나 주사제로 사용하는 것은 피

해야 한다. 일반적으로 루프이뇨제는 spironolactone 부작용으로 발생하는 고칼륨혈증을 예방하기 위해 병

용 투여하게 된다.

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Types Definition Remark

Diuretic-resistant Lack of response to sodium restriction and maximum doses of diuretics for at least 4 days

Loss of body weight < 200 g/day and urinary sodium excretion < 50 mEq/day

Diuretic-intractable

Failure to control due to development of diuretic-induced complications

Hepatic encephalopathy, Renal failure*

Hyponatremia† Hypo- or hyperkalemia‡

*Increase in serum creatinine by greater than 100% to a value above 2 mg/dL.†Decrease in serum sodium concentration by greater than 10 mEq/L to a level lower than 125 mEq/L.‡Decrease of serum potassium concentration to less than 3 mEq/L or increase to more than 6 mEq/L.

Table 2. Diagnostic Criteria of Refractory Ascites

First-Line - Cessation of alcohol use, when present - Sodium restricted diet and diet education - Dual diuretics, usually spironolactone and furosemide, with single daily dosing - Discontinue non-steroidal anti-inflammatory drugs - Evaluation for liver transplantationSecond-Line - Discontinue beta blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers - Consider adding midodrine especially in the profoundly hypotensive patient - Serial therapeutic paracentesis - Evaluation for liver transplantation - Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS)Thir-Line - Peritoneovenous shunt

Table 1. Treatment Options for Patients with Cirrhosis and Ascites4

2차 치료는 이뇨제로 복수 조절이 어려운 경우에 주기적으로 대량복수천자(large volume paracentesis, LVP)

를 시행하거나, LVP가 어려운 환자는 경경정맥간내문맥정맥단락술(transjugular intrahepatic portosystemic

shunt, TIPS)을 고려할 수 있다. 이러한 치료법으로 조절이 어려운 경우에 3차 치료로서 극히 제한적으로

복강정맥단락술(peritoneovenous shunt, PVS)를 고려해볼 수 있다.

3. 난치성 복수의 진단

난치성 복수는 저염식을 준수하면서 최대량의 이뇨제를 사용하는 데도 불구하고 4일간 평균 체중 감소

가 0.8 kg 미만이고 소변의 나트륨 배설이 섭취량보다 적고, 대량복수천자를 한 후 심한 복수가 조기 재발

하거나, 이뇨제 합병증이 발생하여 복수 조절이 어려운 경우를 의미한다(Table 2).

난치성 복수의 유형으로는 최대 용량의 이뇨제에 조절이 되지 않는 이뇨제-저항성(diuretic-resistant)과 이

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뇨제 부작용으로 충분한 용량을 사용하기 어려운 이뇨제-불응성(diuretic-intractable)이 있다. 이뇨제 부작용

으로는 간성 뇌증, 신기능 장애, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증 또는 고칼륨혈증 등이 있다.

난치성 복수 환자들은 대부분 신혈류량이나 사구체여과율이 감소되어 있고, 이 중 1/3 정도는 제2형 간

신증후군의 진단기준에 속하게 된다.8 그러나 간신증후군으로 진단을 내리기 전에 몇 가지 요소를 먼저 생

각해보아야 한다. 먼저 저염식을 준수하면서 약을 제대로 복용하고 있는지, 금주를 잘 지키고 있는지 등을

확인해야 한다. 특히 알코올성 간염에서는 미토콘드리아가 풍부하지 않은 중심정맥(central vein) 주위부터

간세포 손상이 일어나 콜라겐이 침착되면서 혈류저항이 커져서 문맥압항진이 더욱 악화된다. 이때 복수가

조절되지 않는다고 해서 과도한 치료를 하면 오히려 유효혈액량이 감소되어 신부전이나 간성혼수 등의 심

각한 합병증이 발생할 수 있다. 알코올성 간염에 의한 복수는 금주를 지속함에 따라 간세포 손상이 완화

되면서 복수가 조절되기 시작하는 경우가 많기 때문에, 그 전까지는 소량의 이뇨제를 사용하면서 필요한

경우 LVP를 하는 등 서서히 조절하는 것이 바람직하다. 알코올성 간질환 환자에서 금주를 유지하는데

baclofen의 효과와 안정성에 관하여 보고되어 있어서,9 2012년 AASLD 진료지침에는 baclofen을 사용할 것을

권고하고 있다. 아울러 알코올성 간염이 심한 경우 간신증후군을 예방하고 생존율을 향상시키는 데

pentoxifylline이 효과가 있다고 알려져 있다.10

또한 자발성 세균성 복막염이 동반된 경우는 복막을 통한 복수 이동이 잘 일어나지 않는 것으로 알려져

있다. 아울러 요로감염과 같은 다른 부위의 감염도 내장혈관계의 확장을 더욱 악화시켜 복수 조절에 어려

움이 발생할 수 있으므로 감염 여부를 확인하여 치료하는 것이 중요하다. 이와 함께 난치성 복수 진단 전

에 드물기는 하지만 복막암이나 복막 결핵, 문맥혈전증 등의 다른 원인을 제외하여야 한다. 또한 신장의

혈류를 저해하거나 혈압을 낮추는 약제 등을 사용하고 있는지도 반드시 확인해야 한다.

4. 간경변성 복수 환자에서 주의하여야 할 약제

일반적으로 간경변성 복수 환자는 순환기장애를 극복하기 위해서 prostaglandin이 보상적으로 증가되고,

이에 따라 신혈류량 및 furosemide 이뇨반응이 유지된다. 그런데 비스테로이드성 소염제(nonsteroidal

anti-inflammatory drugs, NSAIDs)를 복용하면 prostaglandin 합성이 억제됨으로써 신혈류량 및 사구체여과율

이 감소하여 나트륨 배설이 감소하고 질소혈증(azotemia)이 발생할 수 있다.11 따라서 복수가 동반된 간경

변성 환자에서 NSAIDs 사용은 가급적 피하는 것이 바람직하여, 진통제가 필요한 경우 아세트아미노펜이나

트라마돌 종류로 소량부터 시작하여 조절하는 것이 바람직하다.12

복수가 동반된 간경변 환자는 nitric oxide 등의 증가에 의한 혈관확장이 일어나는데, 이를 보상하기 위해

vasopressin, angiotensin, aldosterone 등의 혈관수축물질이 증가하여 혈압을 유지하게 된다. 간경변 환자에서

동맥압은 생존 예측인자로 알려져 있는데, 82 mmHg가 넘는 환자는 1년 생존율이 70%에 이르는데 반해서

그 이하인 경우는 생존율이 40%에 불과하다.13 따라서 angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI)나

angitensin receptor blockers (ARB)는 가급적 사용을 피하는 것이 바람직하다. 또한 위식도정맥류 출혈의 예

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방 목적으로 많이 사용되는 propranolol 등의 베타 차단제도 난치성 복수 환자에서 생존을 단축시킨다는

보고14가 있어 주의가 요망된다. 이것은 혈압을 낮추고 천자후 순환기합병증 발생 가능성을 높이기 때문인

것으로 생각하고 있으며, 사용 중이던 환자도 난치성 복수가 발생할 경우 중단할 것을 권고하고 있다.

5. 난치성 복수의 치료

난치성 복수의 최선의 치료는 간이식이지만 우선적인 치료법은 LVP이다.15,16 이 방법은 많은 양의 복수

를 단번에 제거함으로써 불편감을 빨리 해소할 수 있다는 장점이 있지만, 복수 제거 후 혈관 내 수분이 다

시 복강으로 이동하면서 유효혈액량이 감소하여 순환기장애(postparacentesis circulatory dysfunction)가 발생

할 수 있어서 이에 대한 예방책이 필요하다.17 LVP 후 유효혈액량 감소는 신혈류량 감소로 이어져 복수가

재발될 수 있으며, 심한 경우 수분배설 장애로 희석성 저나트륨혈증(dilutional hypenatremia)이나 간신증후

군이 발생할 수 있으므로 5리터 이상의 LVP 시에는 알부민을 천자복수 1 L당 8 g을 투여할 것을 권고하

며, 결과적으로 사망률을 감소시킨다고 알려져 있다.18 LVP 시행 빈도를 줄이기 위해서 복수를 전량 제거

해버리는 전복수천자(total paracentesis)를 시행하는데, 안전성에 대해서는 이미 보고되어 있다.15 일반적으로

복수 6 L를 제거하면 체내에서 약 780 mmol (130 mEq/L × 6 L)의 나트륨이 제거되므로 저염식을 준수한다

면 약 10일간을 지낼 수 있다(78 mmol/day × 10 day)다.

난치성 복수 환자에서 이뇨제 사용은 중단하는 것이 통상적이지만, 유럽 진료지침에서는 이뇨제를 사용하

는 데도 불구하고 하루 요나트륨이 30 mmol 미만일 때 중단할 것을 권고하고 있다. 그러나 LVP 후 추가조치

를 하지 않으면 대부분 복수가 재발하므로 저염식을 유지하면서 이뇨제를 조심스럽게 사용하고, 신기능에

이상이 없는 경우 이뇨제를 추가하더라도 천자후순환장애 빈도가 더 증가하지 않는다는 보고도 있다.19

LVP는 합병증이 적고 시술이 쉬운 유용한 방법이기는 하지만 반복적으로 시행하여야하므로 자주 내원

하여야 한다는 단점이 있다. 복수가 국소적으로 분포되어 있거나 복강내 유착 등으로 반복적인 LVP 시행

이 어려운 경우, TIPS를 고려할 수 있다. 그러나 TIPS가 복수 조절에 효과가 있지만 생존율을 향상시키는

지에 대해서는 논란이 있다.20 TIPS 후에 문맥계에서 유래한 nitric oxide와 같은 혈관 확장 물질이 동맥계로

유입되면 혈관 저항이 더욱 감소하여 간경변에 의한 전신혈류과역동 상태(systemic hyperdynamic circulation)

가 오히려 악화될 수 있다.21 아울러 단락 생성으로 간성 혼수가 유발될 수 있으며 간기능이 좋지 않은 환

자는 치명적인 간부전에 빠질 수 있다. 따라서 빌리루빈 3 mg/dL 이상, 프로트롬빈시간 INR 2 이상, 혈청

크레아티닌 2 mg/dL 이상, 반복적인 간성 혼수, 페동맥 고혈압이나 심부전이 있는 환자는 시술을 피하는

것이 바람직하다. TIPS가 성공하더라도 스텐트 혈전증, 가성내막 형성, 꼬임 등으로 막힐 수 있기 때문에

주기적인 확인이 필요하다.

PVS는 LeVeen shunt를 개선시킨 Denver shunt가 1970년대 유행하였으나, 단락 폐쇄나 혈전 발생, 범발성

혈관내 응고증 등의 합병증 발생이 적지 않아 최근에는 거의 사장되어 가고 있다. 2012년 AASLD 진료지침

에서도 생존율 향상에 별 이득이 없어서 간이식이 불가능하거나 TIPS가 어려운 경우 등 아주 제한된 경우

에 한하여 고려할 것을 권고하고 있다.

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6. 저나트륨혈증

간경변이 더욱 진행하면서 유효혈액량 감소가 아주 심해지면서 arginine vasopressin (AVP)을 조절하는 압

력수용체가 활성화되어 비삼투압성 AVP 분비가 증가하여 체내 나트륨 총량이 증가되어 있는 데도 불구하

고 수분축적이 더 심해서 나트륨 농도가 상대적으로 저하되는 희석성 저나트륨혈증이 발생한다. 저나트륨

증이 발생하면 복수 조절은 더 어려워지고, 간성 혼수, 간신증후군 등의 합병증 발생도 증가하게 된다. 예

후도 아주 불량하여 사망률이 증가하는데,22 특히 고질소혈증(azotemia)이나 저혈압이 동반되는 경우 말기

저나트륨혈증(terminal hyponatremia)이라고 한다.

이때 농도를 교정할 목적으로 나트륨을 투여하면 수분저류가 심화되면서 복수가 악화되는 결과를 가져

오게 된다. 따라서 이뇨제를 중단하고 수분섭취를 제한하여 수분과잉 상태를 교정하여야 한다. 그러나 이

러한 치료로 저나트륨혈증이 교정되는 경우는 많지 않고 오히려 이뇨제 중단에 따라 복수만 악화되는 경

우가 많다. 알부민 투여로 유효혈액량을 증가시키면 ADH 분비가 감소되고 신혈류량은 증가됨에 따라 수

분 청소율이 증가되어 저나트륨혈증 교정에 도움이 될 수 있다. 그러나 시간이 지나면 원 상태로 되돌아

가기 때문에 일시적인 효과만 있을 뿐이다. 따라서 간이식을 적극적으로 고려하여야 하는데, 저나트륨혈증

환자들은 간이식 후에 신경학적 손상, 신부전, 감염 등의 합병증 발생이 증가한다고 알려져 있다.

Vasopressin 2 receptor 특이 길항제(vaptans)가 저나트륨혈증 교정에 도움이 된다는 보고가 있으나, 환자의

생존을 연장시키는지는 못하는 것으로 확인되었다. 주사제인 conivaptan은 입원하여 조심스럽게 사용해야

하나 오히려 급격한 교정으로 demyelination 같은 영구 신경손상이 일어날 수 있다.23 Tolvaptan은 경구제로

저나트륨혈증이 심한 환자에 한하여 입원한 상태에서 면 한 관찰 하에 사용할 것을 권고하고 있다.24 그

러나 중단할 경우 재발 가능성이 높고, 비용도 간과할 수 없다. Satavaptan은 간경변 환자를 대상으로 한

연구25에서 장기 조절에 따른 이득이 없으며, 오히려 정맥류출혈 빈도와 사망률을 증가시킨다고 하여 더

이상 사용이 중지된 상태이다.

그러나 혈청 나트륨 120 mmol/L 이하의 심한 저나트륨혈증 환자에서 간이식을 대기하는 동안 단기간

사용하여 신경 손상을 예방함으로써 간이식 후 신경 합병증 빈도를 줄일 수 있을 것으로 기대되지만, 객

관적 증명이 필요하다.

7. 간신증후군

간신증후군은 진행된 간경변 환자에서 신장에 해부학적 손상 없이 기능적으로 발생하는 중요 합병증으

로 치명적인 결과를 가져올 수 있어서 적극적으로 간이식을 고려하여야 한다. 간경변 환자는 여러 가지

다른 원인으로 신기능이 저하될 수 있으므로 간신증후군과의 감별이 중요하다. 간신증후군은 발생기전을

고려하여 혈관수축제 및 알부민 투여가 치료의 주축이 되며, TIPS를 고려하기도 하지만 결국 간이식을 하

여야만 생존율 향상을 기대할 수 있는데, 신부전 자체가 간이식 결과에 악영향을 미치므로 가능한 조기에

시행하는 것이 바람직하다.

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- cirrhosis with ascites- serum creatinint > 1.5 mg/dL- No improvement in serum creatinine (decrease to a level of < 1.5 mg/dL) after at least 2 days with diuretic withdrawal and volume expansion with albumin. The recommended dose of albumin is 1 g/kg of body weight per day up to a maximum of 100 g/day- Absence of shock- No current or recent treatment with nephrotoxic drugs- Absence of parenchymal kidney disease as indicated by proteinuria > 500 mg/day, microhematuria (< 50 RBC/high power field) and/or abnormal renal ultrasonography

Table 3. Diagnostic criteria of hepatorenal syndrome

1) 간신증후군의 진단과 임상형

간신증후군의 진단은 1) 간경변에 의한 복수 환자에서 2) 혈청 크레아티닌이 1.5 mg/dL 이상으로 증가한

경우에 3) 이뇨제 중단과 알부민에 의한 혈관내 용적 확장(체중 1 kg 당 1 g의 알부민 투여, 최대 100

g/day)을 이틀 이상 했는데도 불구하고 호전이 안되며, 4) 신기능의 다른 악화 요인, 예를 들면, 쇼크, 신손

상 약제 사용, 단백뇨나 혈노 같은 기질적 신질환 등이 없는 경우에 간신증후군이라 할 수 있다26(Table 3).

임상형은 두 가지로 나뉘는데, 2주 이내 혈청 크레아티닌이 2배 이상 상승하여 2.5 mg/dL를 넘는 경우를

I형이라 하고, 혈청 크레아티닌이 1.5 mg/dL를 넘지만 비교적 서서히 진행되는 경우를 II형이라고 한다. 1

형의 경우는 신기능 장애뿐만 아니라 전신순환계 기능 이상을 포함한 다장기 기능부전이 동반되는 경우가

많으며, 2형은 주로 불응성 복수의 동반과 혈청 크레아티닌이 서서히 증가하는 특징이 있으며 감염 등의

다른 유발 인자에 의해 1형으로 발전할 가능성이 높다.

간신증후군은 예후가 아주 불량하며 저절로 회복되는 경우는 드물다. 일반적으로 1개월 생존율은 50%

정도이며, 6개월 생존율은 20%에 불과하다. 특히 1형 간신증후군은 요량이 감소하고 혈청 크레아티닌이

급격히 증가하며, 중앙 생존기간이 2주에 불과하며 2형은 6개월 정도이다. 2002년 MELD 점수제가 간이식

대기자에게 적용되기 시작하였는데, 혈청 크레아티닌이 포함되어 있어서 간이식을 받는 환자 중 신기능

이상을 동반한 환자가 증가되었고, 이에 따라 간이식 대기 기간 동안의 환자 사망률을 감소시켰다는 보고

도 있다.

2) 간경변 환자에서 신부전의 감별 진단

먼저 콩팥 자체의 구조적인 손상에 의한 경우가 있는데, 만성 바이러스성 간질환에서 면역학적 기전으

로 사구체신염이 발생하여 만성적인 신손상을 유발한다는 것은 잘 알려져 있다. 그 외에 복수 치료를 위

하여 이뇨제를 지나치게 사용한 경우, 또는 위장관 출혈이나 설사 등으로 체내 혈액량이 감소한 경우,

aminoglycoside 등의 신독성 약제나 NSAIDs를 사용한 경우에도 신부전이 발생할 수 있는데, 이러한 경우는

간신증후군에서 제외한다. 과거 세균성 감염 환자도 제외하였지만 최근 연구에서는 간신증후군에 포함하

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고 있다.27 크레아니틴이 증가된 간경변 환자에서 급성 신손상이나 급성 세뇨관 괴사를 제외하면 실제 간

신증후군 환자는 13% 정도에 불과하나, 감염 환자를 포함하면 46% 정도로 늘어나게 된다.28

갑자기 신부전이 발생한 경우에 급성 신세관괴사와의 감별이 중요한데, granular cast가 관찰되거나 소변

나트륨배설분획이 1.0% 이상인 경우, 또는 신부전 발생 전에 혈액량 감소나 패혈성 쇼크가 있었던 경우는

급성 신세관괴사일 가능성이 높지만 절대적인 감별점은 아니다. 최근 새로운 biomarker가 이용되는데, 소

변 neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)이 주로 급성 신손상에서 증가하여(평균 325 ng/mL) 간신

증후군(평균 105 ng/mL)과 감별에 도움이 된다고 하였으나 중복되는 부분이 있으므로 해석에 주의가 필요

하다.29

3) 간신증후군의 발생기전과 세균전이의 역할

간신증후군은 자연적으로 발생하기도 하며 유발인자에 의해 이차적으로 발생하기도 한다. 특히 감염이

주요 역할을 하는 것으로 알려져 있는데, 간경변이 심한 환자는 장내 세균이 창자간 림프절로 전이

(bacterial translocation)되어 순환기장애를 일으키는 데 중요한 역할을 한다.30 세균전이는 내장계통에

proinflammatory cytokines (주로 TNF-alpha와 IL-6)과 혈관확장인자(예, nitric oxide) 생산을 증가시켜서 혈관

을 확장시키고 상대적으로 유효혈액량이 더욱 감소하여 간신증후군이 발생하게 된다. Norfloxacin과 같은

항생제를 투여하면 selective intestinal decontamination으로 세균 전이가 감소되어 혈역학적 이상이 개선된다

는 보고가 있다.31 특히 자발성 세균성 복막염 환자는 신부전이 흔하게 또한 심하게 발생하며, 다른 종류의

세균 감염도 자발성 세균성 복막염만큼은 아니지만 간신증후군을 유발할 수 있다.

4) 간신증후군의 치료

일반적 조치. 간신증후군은 간이식이 가장 바람직한 치료법이으로 예후가 나쁘기는 해도 이미 이식 대

기자로 등록되어 있다면 적극적으로 집중 치료를 하여 간이식까지 성공적으로 이어주는 것이 필요하다.

신부전 악영향 인자, 즉 이뇨제, 신독성 약제, 위장관 출혈 등을 확인하여 제거해야 하며, 특히 감염을 확

인하여 3세대 cephalosporin을 투여하고, 심한 패혈증이 동반된 경우는 hydrocortison을 투여해 볼 수 있다.

이뇨제를 중단하면 복수가 악화될 수 있는데, 알부민 투여와 함께 대량복수천자로 조절할 수 있다.

간신증후군 환자는 신부전이 있다 하더라도 체내 혈액량이 과다한 상태이므로 과도한 수액공급은 복수,

저나트륨혈증, 부종 등을 악화시킬 수 있어 피해야 한다. 이를 파악하기 위해서 중심정맥압 측정이 환자의

혈액량 평가에 도움이 될 수 있다.

약물 치료. 이론적으로는 전신 혈관 수축, 혈액량 증량, 신혈관 확장 등을 유도하는 병용치료가 필요하

며, 이러한 치료법의 효과는 여러 연구에서 확인되었다.32-35

혈관수축제로 vasopressin 유사체 중 terlipressin이 가장 많이 연구되었고, somatostatin 유사체(octreotide)와

alpha-adrenalin 작용제(midodrine, noradrenaline) 등도 연구되어 있다. 혈관수축제 사용 시에는 허혈성 합병

증(빈도 13%)을 염두에 두어야 하며, vasopressin 유사체인 ornipressin은 효과는 있으나 허혈성 부작용으로

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더 이상 사용하지 않는다. Octreotide는 내장혈관 수축을 유도하지만 단독 투여는 효과가 없으며, 알부민

병용 투여하였을 때 신기능 호전 효과를 보이는 것으로 알려져 있다. Dopamine이나 prostaglandin을 이용한

신혈관 확장 치료는 효과가 없는 것으로 판명되어 더 이상 추천되지 않는다.

혈관수축제의 사용법은 다음과 같다. Terlipressin은 0.5∼1 mg을 4∼6시간마다 주사하는데, 혈청 크레아티

닌이 1.2 mg/dL로 감소할 때까지 2 mg으로 증량하여 5∼15일 간 투여한다. Norepinephrine은 시간당 0.5∼3

mg을 주입하여 평균동맥압을 10 mmHg 올려서 혈청 크레아티닌이 1.2 mg/dL 수준으로 감소할 때까지 유지

한다. Midodrine과 octreotide를 병용할 수 있는데, midodrine은 초기에 7.5 mg을 하루 3회 경구 투여하고 평균

동맥압이 15 mmHg 이상 상승 하지 않는 경우 12.5 mg까지 증량하며, octreotide는 100 μg을 하루 3회 피하 주

사하고 필요에 따라 200 μg까지 증량할 수 있다. 알부민은 체중 1 kg당 1 g을 첫 날에 투여하고 이어서 하루

20-40 g을 주사한다. 중심정맥압은 4∼10 mmHg로 유지하며 4시간 요량을 100 mL 이상 유지를 목표로 한다.

실제로 임상에서 가장 많이 사용되는 방법은 terlipressin과 알부민의 병용요법으로 약 반 수에서 효과가

있는 것으로 알려져 있다. 특히 1형의 간신증후군에서는 생존율 향상 효과가 있다고 알려져 있다.36 최근에

는 1형 간신증후군에서 이 치료법의 효과 예측인자에 관한 연구가 이루어졌는데, 기저 혈청 빌리루빈, 치

료 3일째 평균 혈압 변화와 크레아티닌 감소 정도가 관련이 있다고 하였다.37 즉 혈청 빌리루빈이 10

mg/dL 이하인 경우에 67%에서 반응이 있었던 반면에 10 mg/dL 이상인 경우에는 13%에서만 효과가 있었

다. 치료 3일째 평균 혈압이 5 mmHg 이상 상승한 경우는 73%에서 반응을 보였지만 그렇지 않은 경우는

36%에서만 반응이 있었고, 혈청 크레아티닌이 1 mg/dL 이상 감소한 경우는 80%, 그렇지 못한 경우는 36%

에서만 반응이 나타났다. 간신증후군 환자에서 간이식을 고려한다면 terlipressin과 알부민 투여로 이식 결

과를 향상시킬 수 있다는 점을 염두에 두어야 한다.38

신기능 대체요법: 비약물적 치료로 신기능 대체요법(renal replacement therapy)과 TIPS가 있다. Hemodialysis

(HD)나 continuous renal replacement therapy (CRRT)와 같은 신기능 대체요법을 간이식 전에 가교치료로 시

행해볼 수 있는데, 저혈압, 출혈, 감염과 같은 합병증이 흔히 발생한다. 반면 치료효과는 확실치 않으며,

상기에 언급한 혈관수축제와의 비교연구도 별로 없다. 현재로서는 간신증후군이 발생하였을 때 조속한 혈

액투석이 요구되는 경우(hyperkalemia, metabolic acidosis, volume overload)가 아니면 혈관수축제와 알부민 투

여를 우선적으로 고려하는 것이 바람직하며, 여기에서 효과를 보이지 않는 경우에 시도해볼 수 있다. 비대

상성 간질환 환자는 혈역학적으로 불안정한데, 이런 경우 HD보다는 CRRT를 시도해볼 수 있다.39

TIPS는 난치성 복수 조절 및 간문맥 고혈압 조절을 통한 간신증후군 발생을 줄이기 위해 시도되어 일부

연구에서는 사구체 여과율 호전을 보고하기도 하였다.40 그러나 이러한 치료는 좀더 확실한 결과가 나올

때까지는 연구목적으로 고려하여야 한다.

5) 간신증후군의 예방

간신증후군 발생의 일반적인 예방법은 과다한 이뇨제 사용을 회피하고 신손상을 줄 수 있는 약제나

NSAIDs의 사용을 피하는 것이다.

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자발성 세균성 복막염이 발생한 환자는 간신증후군 발생 가능성이 높은데, 알부민을 투여함으로써 간신

증군 발생을 대폭 감소시킬 수 있다. 일반적으로 진단 당시 체중 1 kg 당 1.5 g의 알부민을 6시간에 걸쳐

투여하고 48시간 후에 1 g/kg를 투여한다. 기전은 확실치 않으나 순환계 기능을 향상시키고 항산화 효과

등이 관여한다고 추정한다. 최근 연구에 의하면 복수 내 단백농도가 15 g/L 미만이고 간기능이나 신기능 장

애(혈청 빌리루빈 > 3 mg, Child-Pugh score > 10, 혈청 나트륨 < 130 mmol/L, 혈청 크레아티닌 > 1.2 mg/dL)

가 동반된 환자에서 norfloxacin을 하루 400 mg 1회로 장기간 경구투여하면 간신증후군의 발생빈도를 낮추

고 생존율을 향상시킨다고 하였다.41 기전은 세균 전이를 막아서 proinflammatory cytokine 생산을 억제하고

순환계 기능을 호전시키는 것으로 추정한다.

비대상성 간경변 환자에서 위장관 출혈은 신부전 발생 위험을 증가시키는데, 조기에 혈액량을 보충하고,

출혈에 대한 원인 치료 및 예방적 항생제를 사용하여 이차 감염을 예방함으로써 신부전의 발생을 막을 수

있다.42 심한 급성 알코올성 간염에 서 펜톡시필린(pentoxifylline) 투여가 간신증후군으로의 진행을 줄일 수

있는 것으로 알려져 있다.43

요 약

간경변성 복수 조절에 가장 기본이 되는 것은 염분 제한이다. 저염식을 준수하면서 최대 용량의 이뇨제

를 투여하는 데도 불구하고 조절이 안 되거나, 이뇨제에 의한 합병증이 발생하여 조절이 어려운 경우를

난치성 복수라고 한다. 그러나 난치성 복수로 진단하기 전에 몇 가지 장애요인을 파악해야 하는데, 지속적

으로 음주를 하는지, 이뇨제를 제대로 복용하는지, 혈압을 낮추거나 신기능 장애를 유발하는 약제를 사용

하는지 등에 대해서 확인할 필요가 있다.

난치성 복수 치료는 시술이 비교적 수월한 LVP를 반복 시행하는 방법을 우선 고려한다. 5리터 이상의

LVP 시행 후 유효혈액량 감소에 의한 합병증을 막기 위해서 혈장증량을 위해서 알부민을 투여한다. 복강

유착 등으로 LVP가 곤란한 환자는 TIPS를 차선책으로 시행할 수 있으나, 간성 혼수, 스텐트 폐쇄 등의 합

병증이 발생할 수 있고, 심하면 간부전으로 사망에 이를 수 있기 때문에 간기능이 양호한 환자에서 간이

식 전 가교치료(bridging therapy)로 시행하는 것이 바람직하다.

난치성 복수 환자에서 유효혈액량 감소가 아주 심해지게 되면, 비삼투압성 AVP 분비가 증가하여 수분

축적이 더욱 심해져 희석성 저나트륨혈증이 발생하게 되는데, 2형 간신증후군 전단계로 간주되기도 한다.

치료는 저염식 준수와 함께 수분 섭취를 억제하고 알부민 투여로 혈액량 확장을 유도하여 신혈류량 증가

에 의한 수분 청소율을 증가시킴으로써 교정이 가능하기도 하나, 대개 일시적이다. 나트륨 혈액 농도가 낮

으므로 고장성 식염수를 투여하고 싶은 유혹이 생기나, 오히려 나트륨 투여에 따라 수분 축적이 더 심해

지므로 가급적 사용하지 않는다. 최근 vaptans가 저나트륨혈증 치료제로 승인이 되었으나 간경변 환자에서

는 장기적인 유효성이 증명되지 않아 사용은 권고하지 않고 있다.

복수가 동반된 간경변 환자에서 신부전이 발생하는 경우 여러 가지 원인을 생각하여야 한다. 우선 이뇨

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제의 과다 사용, 위장관 출혈에 의한 혈액량 저하 상태, 간염 바이러스에 의해 발생하는 신질환, 신독성

약제 사용 등이 있다. 이런 원인 없이 간경변이 심해져 기능적으로 신부전이 발생할 수 있는데, 이런 경우

에 간신증후군이라고 한다. 진단은 혈청 크레아티닌을 이용하며, 혈액략 확장에 대한 반응은 알부민을 이

용한다. 기전은 문맥압항진에 따른 혈관확장 물질의 생산 증가로 전신 혈관이 확장되면서 유효혈액량이

감소하여 발생하게 된다. 따라서 치료는 전신 혈관을 수축시키고 혈액량을 증량시키게 되는데, 혈관수축제

로는 terlipressin, norepinephrine, midodrine 등을 사용하고 유효혈액량 확장을 위해서 알부민을 투여한다. 비

약물적 치료로는 TIPS, HD, CRRT 등의 방법이 있으나 생존율 향상 효과에 대해서는 좀 더 연구가 필요한

상태이다.

위장관출혈이나 자발성 세균성 복막염, 알코올성 간염 등에서는 간신증후군 발생 위험이 높으므로 예방

을 강구하는 것이 중요하다. 위장관 출혈의 경우에는 예방적 항생제를 사용하고, 자발성 세균성 복막염에

서는 항생제와 함께 알부민을 투여하여 유효혈액량을 유지하는 것이 중요하다. 알코올성 간염 환자에서는

pentoxifylline이 긍정적인 효과를 나타낸다고 한다.

복수는 정맥류 출혈 및 간성혼수와 함께 간경변의 3대 합병증이며, 복수 발생은 생존 기간의 단축을 의

미하기도 한다. 따라서 복수가 발생한 간경변 환자의 생존율을 향상시키기 위해서는 일단 간이식을 염두

에 두고 치료에 임하여야 하는데, 경우에 따라서는 간경변의 원인에 대한 치료를 함으로써 간기능이 호전

되기도 하나 간기능 회복이 어려운 경우에는 결국 간이식만이 유일한 치료가 된다.

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