Practica de absorcion de insulina

Modelado de sistemas biomédicos Curso 2016-2017

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Presentado por: Germán Moreno Cuadros PRÁCTICA. MODELADO DE LA ABSORCIÓN DE INSULINA SUBCUTÁNEA

Objetivo: El objetivo de esta práctica es implementar los modelos de absorción de insulina

subcutánea propuestos respectivamente por los autores Berger-Rodbard y Hovorka et al. Se utilizarán el programa Matlab y la herramienta Simulink.

Contenidos: Implementar en Matlab el compartimento de absorción de insulina subcutánea

utilizando el modelo de Berger-Rodbard. Implementar en Matlab el modelo de absorción de insulina subcutánea de Hovorka

et al. Simular el modelo de absorción de insulina subcutánea de Hovorka et al. mediante

la herramienta Simulink.

Evaluación de las prácticas: El alumno deberá elaborar una memoria explicando cómo ha desarrollado cada

uno de los apartados, donde responderá a las cuestiones propuestas. Se adjuntará el código o la configuración del programa Simulink utilizados para obtener los resultados en cada apartado.

1. Absorción de insulina subcutánea (Berger, Rodbard)

El objetivo de este apartado es implementar el modelo de absorción de insulina subcutánea de Berger y Rodbard [1]. La tasa de absorción de la insulina administrada en el depósito subcutáneo está modelada por la siguiente ecuación:

=∙ ∙

∙ [ + ]

donde t es el tiempo transcurrido desde la inyección, T50 es el tiempo en el que se ha absorbido el 50 % de la dosis de insulina, D (dosis de insulina en el instante t), y s es un parámetro específico del modelo de absorción de insulina de cada tipo de insulina concreto (de acción rápida, intermedia o lenta). El parámetro T50 se obtiene a partir de la dosis de insulina y de los parámetros a y b, específicos de cada tipo de insulina:

= ∙ + Si el régimen de insulina consiste en más de una inyección de insulina, Iabs se

calcula como la suma de las contribuciones resultantes de cada tipo de administración. Los parámetros específicos de cada tipo de insulina son los siguientes:


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Unidades Lispro Regular NPH Lenta Ultralenta

s Ad. 2.01 2 2 2.4 2.5 a h/U 0.0407 0.05 0.18 0.15 0 b h 0.8908 1.7 4.9 6.2 13

A) Utilizar el siguiente código en Matlab para calcular la absorción de 1 unidad de insulina ‘Regular’ y de 1 unidad de insulina ‘Lente’ en el periodo de tiempo correspondiente a un día. Comparar las diferencias observadas.

% Calcula la absorción de insulina

nombres=['Lispro' 'Regular' 'NPH' 'Lente' 'Ultralente'];

intervalo=1; % Periodo de muestreo: 1 minuto

% Parámetros específicos del tipo de insulina (s,a,b)

param=[2.01 0.0407 0.8908; 2.0 0.05 1.7; 2.0 0.18 4.9; 2.4 0.15 6.2; 2.5 0 13];

% Datos de la administración de insulina (tipo, dosis y hora)

tipo=1; % Índice que indica el Tipo de insulina (1: Lispro; 2:Regular; 3:NPH; 4:Lente;

5:Ultralente)

Dosis=1; %Dosis de insulina

Hora=0; %Hora de administración

%Eje de tiempos de simulación

eje=[0:intervalo/60:(24)];

total=0.*eje;

tini=0;

eje1=eje-Hora;

%Cálculo de la absorción

insulina=0;

if Dosis~=0,

s= param(tipo,1);

a= param(tipo,2);

b= param(tipo,3);

t50=a*Dosis+b;

insulina= escal(Hora,eje).*((Dosis*s*eje1.^s*t50.^s))./...

(eje1.*((t50.^s+eje1.^s).^2));

end

total=total+insulina;

%Representación gráfica

maximo=max(total);

axis([tini (tini+24) 0 (1.1)*maximo]);

plot(eje,total);

title('Tasa de absorción de insulina');

xlabel('Horas');ylabel('U/hora');


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Utilizar la función escalón para simular el momento de la inyección de insulina.

Regular Vs Lenta

function [escalon]=escal(umbral,variable)

%Función escalón que comienza en el valor variable =umbral

escalon=(sign(variable-umbral)+1)& (sign(variable-umbral)+1);


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B) Modificar el código anterior para representar en una sola gráfica el perfil de absorción de 1 unidad de insulina, para los 5 tipos de insulina posibles. Indicaciones:

- Almacenar la absorción de insulina correspondiente a cada uno de los tipos de insulina en una estructura de datos (InsulinaAbsorb) de 5 filas x (24*60) columnas, que almacene en cada fila la absorción diaria correspondiente a 1 unidad de cada tipo de insulina.

- Utilizar las siguientes sentencias para representar los cinco perfiles de absorción en una única gráfica:

Comentar las diferencias observadas al representar el perfil de absorción correspondiente a los cinco tipos de insulina posibles. Código:

% Calcula la absorción de insulina nombres=['Lispro' 'Regular' 'NPH' 'Lente' 'Ultralente']; intervalo=1; % Periodo de muestreo: 1 minuto % Parámetros específicos del tipo de insulina (s,a,b) param=[2.01 0.0407 0.8908; 2.0 0.05 1.7; 2.0 0.18 4.9; 2.4 0.15 6.2; 2.5 0 13]; % Datos de la administración de insulina (tipo, dosis y hora) tipo=1; % Índice que indica el Tipo de insulina (1: Lispro; 2:Regular; 3:NPH; 4:Lente; 5:Ultralente) Dosis=1; %Dosis de insulina Hora=0; %Hora de administración %Eje de tiempos de simulación eje=[0:intervalo/60:(24)]; total=0.*eje; tini=0; eje1=eje-Hora; %Cálculo de la absorción insulinaAbsorb=0; for tipo = 1:5 if Dosis~=0, s= param(tipo,1); a= param(tipo,2); b= param(tipo,3); t50=a*Dosis+b; insulinaAbsorb= escal(Hora,eje).*((Dosis*s*eje1.^s*t50.^s))./... (eje1.*((t50.^s+eje1.^s).^2)); end

hold on

axis([tini (tini+24) 0 (1.1)*maximoGlobal]);

title('Tasa de absorción de insulina’);

xlabel('Horas');

ylabel('U/hora');

plot(eje,insulinaAbsorb(tipo,:),'Color', [tipo/10 tipo/5 tipo/5]);

legend('LISPRO','REGULAR','NPH', 'LENTE','ULTRALENTE');


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total=total+insulinaAbsorb; %Representación gráfica hold on maximoGlobal = 1; %axis([tini (tini+24) 0 (1.1)*maximoGlobal]); title('Tasa de absorción de insulina'); xlabel('Horas'); ylabel('U/hora'); plot(eje,insulinaAbsorb)%,'Color', [tipo/10 tipo/5 tipo/5]); grid; legend('LISPRO','REGULAR','NPH', 'LENTE','ULTRALENTE'); end

5 Tipos de Insulina Las Curvas muestran cómo la absorción de insulina varía según el tipo de administración, observándose que los métodos lispro y regular tienen un pico más alto de absorción, pero se metabolizan más rápido que los otros tres métodos en los cuales la absorción es más lenta, pero se metaboliza más lentamente.


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C) Simular el perfil de absorción de insulina diario correspondiente a los siguientes tratamientos de insulina:

Tratamiento 1. Admin. 1 Admin. 2 Admin. 3 Admin. 4

Hora 8:30 14:15 21:00 23:30

Cantidad (U)

6 9 8 15

Tipo de Insulina

REGULAR REGULAR REGULAR NPH

Tratamiento 2.

Indicaciones: - Simular el perfil de absorción de insulina correspondiente a cada una de las

dosis administradas, según la hora de administración. - Calcular el perfil de absorción total a partir de la suma de los perfiles de

absorción correspondientes a cada dosis de insulina. Representar dicho perfil.

Código: clear all hold all nombres=['Lispro' 'Regular' 'NPH' 'Lente' 'Ultralente']; intervalo=1; % Periodo de muestreo: 1 minuto % Parámetros específicos del tipo de insulina (s,a,b) param=[2.01 0.0407 0.8908; 2.0 0.05 1.7; 2.0 0.18 4.9; 2.4 0.15 6.2; 2.5 0 13]; % Datos de la administración de insulina (tipo, dosis y hora) tipo=1; % Índice que indica el Tipo de insulina (1: Lispro; 2:Regular; 3:NPH; 4:Lente; 5:Ultralente) Dosis=1; %Dosis de insulina Hora=0; %Hora de administración %Eje de tiempos de simulación eje=[0:intervalo/(24*60*60):23.9]; total=0.*eje; tini=0; %Tratamiento 1 Hora = [8.5 14.25 21 23.5]; Dosis= [6 9 8 15]; tipo= [2 2 2 3]; insulina=0; total=0; for j=1:4 eje1=eje-Hora(j); %Cálculo de la absorción

Administración 1 Administración 2 Administración 3 Administración 4 Hora 08:00 14:00 18:00 23:00

Cantidad (U)

6 8 3 6

Tipo de Insulina

LISPRO LISPRO LISPRO LISPRO


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if Dosis~=0, s= param(tipo(j),1); a= param(tipo(j),2); b= param(tipo(j),3); t50=a*Dosis(j)+b; insulina= escal(Hora(j),eje).*((Dosis(j)*s*eje1.^s*t50.^s))./... (eje1.*((t50.^s+eje1.^s).^2)); maximo=max(total); end total=total+insulina; end grid; plot(eje,total); title('tasa de absorsión con tratamiento 1'); xlabel('horas'); ylabel('U/hora'); maximo=max(total);


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Análisis: La absorción es más intensa en el segundo tratamiento que en el tratamiento uno pero se metaboliza más rápido.

D) Modificar el eje de tiempos para representar el perfil de absorción cuando se administra el mismo régimen de insulina (apartado C)) durante tres días consecutivos. Comentar las diferencias observadas entre el perfil de absorción obtenido el primer día y el tercer día. Indicaciones:

- Ampliar la longitud del eje de tiempos para realizar la simulación: eje=[tini:inter/60:(tini+72)];

- Realizar un bucle en el que, para cada día, se sume la contribución de la dosis de insulina administrada a la misma hora, modificando la referencia a la función escalón:

escal(Hora+((dia-1)*24),eje);

- Considerar el momento de la administración de insulina

eje1=eje-Hora-((dia-1)*24);

Código:

clear all; clc; % Calcula la absorcisn de insulina %nombres=['Lispro' 'Regular' 'NPH' 'Lente' 'Ultralente']; intervalo=1; % Periodo de muestreo: 1 minuto % Parametros especmficos del tipo de insulina (s,a,) param =[ 2.01 0.0407 0.8908; 2.0 0.05 1.7; % REGULAR 2.0 0.18 4.9; % NPH 2.4 0.15 6.2; 2.5 0 13]; %tratamiento % Datos de la administracisn de insulina (tipo, dosis y hora) %Eje de tiempos de simulacisn tini=0; inter = 1; %eje1=eje-Hora; %Calculo de la absorcisn insulinaAbsorb=0; insulina = 0; Hora = [8.5 14.25 21 23.5]; Dosis = [6 9 8 15]; eje=[tini:inter/60:(tini+72)]; total = 0.*eje; for dia = 1:3 for k = 1:4 % recorre horas y dosis eje1=eje-Hora(k)-((dia-1)*24); if Dosis~=0, if k <= 4 s= param(2,1); a= param(2,2);


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b= param(2,3); end if k == 4 s= param(3,1); a= param(3,2); b= param(3,3); end t50=a*Dosis(k)+b; insulina= escal(Hora(k)+((dia-1)*24),eje).*((Dosis(k).*s.*eje1.^s.*t50.^s))./... (eje1.*((t50.^s+ eje1.^s).^2)); end insulinaAbsorb= insulinaAbsorb+ insulina; end end hold on title('Tasa de absorcisn de insulina'); xlabel('Horas'); ylabel('U/hora'); plot(eje,insulinaAbsorb); %'Color', [tipo/10 tipo/5 tipo/5] grid minor;


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Análisis: En el primer tratamiento se observa que la absorción de insulina alcanza su pico más alto en el segundo y tercer día, y en el tratamiento dos se puede ver que la insulina tiene picos de absorción más constantes, aunque la metabolización es más rápida.


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2. Absorción de insulina subcutánea (Hovorka et al.)

El objetivo de este apartado es simular el perfil de absorción de la insulina Lispro, según el modelo propuesto por Hovorka et al. [2].

La absorción de insulina exógena se representa mediante la siguiente ecuación:

= ,

= , ,

Donde S1 y S2 representan en una estructura de dos compartimentos la

absorción por vía subcutánea de la cantidad de insulina lispro (u(t)) administrada. El parámetro tmax,I (=55 min.) representa el tiempo en el que la absorción es máxima para la insulina Lispro.

A) Utilizar el método de Euler para implementar las ecuaciones diferenciales del

modelo de absorción de insulina subcutánea de Hovorka y obtener el perfil de absorción de insulina cuando se administra 1 Unidad de insulina Lispro.

Indicaciones: - El método de Euler permite resolver una ecuación diferencial aplicando:

→ [ + 1] [ ]

Donde T es el intervalo de muestreo (normalmente 1 minuto).

Realizar un bucle for en el que se calcule en cada iteración el valor de las variables S1 y S2 en el instante t.

Solución:

Usando el método Euler se obtuvieron los valores de S1 y S2 conociendo su valor en el instante anterior a partir de las siguientes expresiones:

+ 1 = + á

(1)

+ 1 = + á

á

(2)


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Código

%% segundo punto HOVORKE. clf, clear all, close all; t=0:1/60:10; u=zeros(size(t)); u(1)=1;%% Apartado 2.A clf, clear all, close all; t=0:1/60:10; u=zeros(size(t)); u(1)=1; s1=zeros(size(t)); s2=zeros(size(t)); tmax=55; T=1; % Calculo de S1 y S2 for k=1:(length(t)-1) s1(k+1)=s1(k)+T*(u(k)-s1(k)/tmax); s2(k+1)=s2(k)+T*(s1(k)/tmax-s2(k)/tmax); end plot(t,s1); grid minor hold on; plot(t,s2); xlabel('Horas');ylabel('U/hora'); title('Tasa de absorción de insulina usando método Hovorka'); Para un tiempo t=10 h se obtiene:


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B) Utilizar el método de Euler para implementar las ecuaciones diferenciales del modelo de absorción de insulina subcutánea de Hovorka y obtener el perfil de absorción de insulina cuando se administra 1 Unidad de insulina Lispro.

Código

clf, clear all, close all; t=0:1/60:10; u=zeros(size(t)); u(1)=1; s1=zeros(size(t)); s2=zeros(size(t)); tmax=55; T=1; %S1 for k=1:(length(t)-1) s1(k+1)=s1(k)+T*(u(k)-s1(k)/tmax); s2(k+1)=s2(k)+T*(s1(k)/tmax-s2(k)/tmax); end %%Berger-Rodbard % Calcula la absorción de insulina nombres=['Lispro' 'Regular' 'NPH' 'Lente' 'Ultralente']; intervalo=1; % Periodo de muestreo: 1 minuto % Parametros específicos del tipo de insulina (s,a,b) param=[2.01 0.0407 0.8908; 2.0 0.05 1.7; 2.0 0.18 4.9; 2.4 0.15 6.2; 2.5 0 13]; % Datos de la administración de insulina (tipo, dosis y hora) tipo=1; % Índice que indica el Tipo de insulina (1: Lispro; 2:Regular; 3:NPH; 4:Lente; 5:Ultralente) Dosis=1; %Dosis de insulina Hora=0; %Hora de administración %Eje de tiempos de simulación eje=[0:intervalo/60:(24)]; total=0.*eje; tini=0; eje1=eje-Hora; %%TIPO LISPRO (1) tipo=1; %Cálculo de la absorción insulina=0; if Dosis~=0, s= param(tipo,1); a= param(tipo,2); b= param(tipo,3); t50=a*Dosis+b; insulina= escal(Hora,eje).*((Dosis*s*eje1.^s*t50.^s))./... (eje1.*((t50.^s+eje1.^s).^2)); end total=total+insulina; %Representación gráfica figure;


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plot(t,s1); hold on; plot(t,s2); hold on plot(eje,total); grid minor axis([0 8 0 1.2]); title('Comparación aborción de insulina Hovorka VS Berger-Rodbard'); xlabel('Horas');ylabel('U/hora'); legend('Hovorka - s1','Hovorka - s2','Berger-Rodbard');

Análisis

Se puede ver que usando el modelo de Berger-Rodbard la absorción de insulina es más rápida en los minutos próximos a la dosis con una caída brusca de la absorción al alcanzar el pico de absorción (0.7 U/hora, a los 40 min de la dosis). Sin embargo, el modelo de Hovorka propone un comportamiento mucho menos abrupto.


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C) Utilizar el método de Euler para simular el perfil de absorción de insulina diario del tratamiento 2 del apartado 1-C). Comparar con el resultado obtenido en el apartado 1-C).

Código: clf, clear all, close all; nombres=['Lispro' 'Regular' 'NPH' 'Lente' 'Ultralente']; intervalo=1/(60); % Periodo de muestreo % Parámetros específicos del tipo de insulina (s,a,b) param=[2.01 0.0407 0.8908; 2.0 0.05 1.7; 2.0 0.18 4.9; 2.4 0.15 6.2; 2.5 0 13]; % Datos de la administración de insulina (tipo, dosis y hora) tipo=1; % Índice que indica el Tipo de insulina (1: Lispro; 2:Regular; 3:NPH; 4:Lente; 5:Ultralente) Dosis=1; %Dosis de insulina Hora=0; %Hora de administración %Eje de tiempos de simulación t=[0:intervalo:24]; total=0.*t; tini=0; maximoAbs=0; %%Tratamiento 2 Hora=[8 14 18 23]; Dosis=[6 8 3 6]; tipo= [1 1 1 1]; insulina=0; total=0; %Cuatro dosis for i=1:4 eje1=t-Hora(i); %Cálculo de la absorción if Dosis(i)~=0, s= param(tipo(i),1); a= param(tipo(i),2); b= param(tipo(i),3); t50=a*Dosis(i)+b; insulina = escal(Hora(i),t).*((Dosis(i)*s*eje1.^s*t50.^s))./... (eje1.*((t50.^s+eje1.^s).^2)); end total=total+insulina; maximo=max(total); if maximo>maximoAbs maximoAbs=maximo; end end %% Hovorka u=zeros(size(t)); Hora=[8 14 18 23]; dosis=[6 8 3 6]; s1=zeros(size(t)); s2=zeros(size(t)); tmax=55; T=1;


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% Dosis u(8*60)=6; u(14*60)=8; u(18*60)=3; u(23*60)=6; maximo=max(u); if maximo>maximoAbs maximoAbs=maximo; end for k=1:length(t)-1 s1(k+1)=s1(k)+T*(u(k)-s1(k)/tmax); s2(k+1)=s2(k)+T*(s1(k)/tmax-s2(k)/tmax); maximo=max(s2); if maximo>maximoAbs maximoAbs=maximo; end end % Representación Gráfica figure; plot(t,u) hold on plot(t,total); hold on plot(t,s1); hold on; plot(t,s2); xlabel('Horas');ylabel('U/hora'); axis([0 24 0 (1.1)*maximoAbs]); grid minor title('Perfil de aborciónn diario, Hovorka VS Berger-Rodbard'); legend('Dosis','Berger-Rodbarg','Hovorka - s1','Hovorka - s2')


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D) Utilizar el método de Euler para simular el perfil de absorción de insulina diario del tratamiento 2 del apartado 1-C). Comparar con el resultado obtenido en el apartado 1-C).

Procedimiento para implementar el modelo de Absorción: - Utilizar los bloques Ganancia (Gain), Suma (Sum), Integrador (Integrator),

Osciloscopio (Scope), Generador de Pulsos (Pulse Generator) y Función de Salida (Out) para implementar las dos ecuaciones del modelo (ver Figura).

- Utilizar un generador de pulsos para simular la administración de una unidad

de insulina Lispro. Configurar el Generador de Pulsos para que el tipo de pulsos generados esté basado en muestras (Pulse Type- Sample based).

- Colocar el tiempo de simulación en el periodo de tiempo correspondiente a 1 día en minutos.

o Menú: Simulation- Configuration parameters. o Submenú Solver:

Type: Variable state. Solver: ode45 (Dormand-Prince).

D.1) Ejecutar la simulación y comentar las señales obtenidas en los osciloscopios S1 y S2. Representar la señal de salida del modelo (yout) en el espacio de trabajo de Matlab. Comparar el resultado de la simulación con el perfil de absorción obtenido en el apartado 2-A). Comentar las diferencias observadas.


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0 200 400 600 800 1000 1200 1400

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

Análisis

El resultado de la simulación es igual al mostrado por el método numérico. D.2) Cambiar las características del bloque Generador de Pulsos para comprobar el efecto que tiene en el perfil de absorción de insulina administrar varios bolos de insulina Lispro de 1U. a lo largo del día. Explicar la configuración del Generador de Pulsos y los resultados obtenidos.


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Se han cambiado los siguientes cambios en el bloque ‘pulse generator’:

Se asignó al campo ‘Period’ el valor deseado (en minutos) del periodo de repetición del pulso. Específicamente, se le asignó un valor de 3 (horas) x 60 (minutos) = 180 (minutos).

En la primera dosis, se alcanza un pico de absorción de aproximadamente 0.38 U/hora. Sin embargo, al aplicar la segunda dosis sin haber sido absorbida la totalidad de la insulina, el pico sube hasta aproximadamente 0.42 U/hora. En las siguientes dosis, se alcanza un equilibrio de este valor.

D.3) Simular el tratamiento 2 del apartado 1-C) variando las características del bloque Generador de Pulsos. Utilizar bloques adicionales del Generador de pulsos si es necesario. Explicar las similitudes o diferencias con el resultado obtenido con el perfil de absorción del apartado 2-C).

Se han añadido 3 generadores de pulso, de manera que cada uno de ellos representa una de las 4 dosis. Para su configuración, ha cada una se le ha configurado el campo ‘delay’ con el valor de la hora de administración de la dosis y un valor de 24 (horas) x 60 (min) = 1440 (min) en el campo ‘period’ para poder representar más de un día de tratamiento.


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3. Referencias [1] M. Berger, D. Rodbard, "Computer simulation of plasma insulin and glucose

dynamics after subcutaneous insulin injection", Diabetes Care, no. 12, pp. 725-736, 1989.

[2] R. Hovorka, F. Shojaee-Moradie, P. V. Carroll, L. J. Chassin, I. J. Gowrie, N. C. Jackson, R. S. Tudor, A. M. Umpleby, R. H. Jones, "Partitioning glucose distribution/transport, disposal, and endogenous production during IVGTT", Am J Physiol Endocrinol Metab, vol. 282, no. 5, pp. E992-1007, 2002.

Practica de absorcion de insulina

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