Pr Patrice Darmon Service de Nutrition, Maladies Métaboliques et Endocrinologie, CHU Sainte...
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Pr Patrice DarmonService de Nutrition, Maladies Métaboliques et Endocrinologie,
CHU Sainte Marguerite, Marseille
Hypoglycémies sévères et mortalité cardiovasculaire :
quels liens ?
Conflits d’intérêt potentiels
J’ai reçu des soutiens financiers pour la recherche, des contreparties financières pour des conférences ou des activités de consultant,
ainsi que des invitations en congrès de la part des laboratoires
Novo NordiskSanofiEli Lilly
NovartisMSDBMS
TakedaBoehringerPierre Fabre
Nutricia
A sea serpent from Olaus Magnus‘ book Historia de Gentibus Septentrionalibus (History of the Northern Peoples, Rome, 1555)
Causalité ? Marqueur de vulnérabilité ?
Hypoglycémies sévères et mortalité cardiovasculaire ?
Hypoglycémies : classification ADA
• Hypoglycémie sévère– Symptômes neuroglucopéniques, assistance d’un tiers indispensable
• Hypoglycémie symptomatique documentée– Symptômes typiques avec une glycémie ≤ 0,70 g/L
• Hypoglycémie asymptomatique– Pas de symptômes avec une glycémie ≤ 0,70 g/L
• Hypoglycémie symptomatique probable– Symptômes sans mesure de glycémie
• Hypoglycémie relative– Symptômes assimilés à une hypoglycémie mais avec une glycémie > 0,70 g/L
Defining and reporting hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care 2005;28(5):1245-9.
UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007
Hypoglycémies sévères : une incidence élevée
20 000 hospitalisations en France en 2008 (Pornet C et al. Diabetes Metab 2011;37:152-61)
DCCT Research Group 1993, UKPDS 1998, Abraira 1995, Abraira 2003, ACCORD Study Group 2008, ADVANCE Collaborative Group 2008
Hypoglycémies sévères : le prix à payer… jusqu'où ?
La survenue d’hypoglycémies sévères prédit le risque ultérieur de mortalité chez les diabétiques
Mc Coy et al. Diabetes Care 2012;35:1897-1901
CCI : index de comorbidité de Charlson
Etude rétrospective - 1013 patients (78,7% DT2) - Hypoglycémies sévères 7,5%
Facteurs prédictifs de mortalité à 5 ans (analyse multivariée)
Evénements CV majeurs
Zhao et al. Diabetes Care 2012;35:1126-1132
Etude rétrospective cas-témoins (au moins une hypo sévère vs aucune) Vétérans US - ‘Suivi’ moyen 4 ans, âge moyen 63 ans, HbA1c moyenne 10,7%
Appariement incluant une index de comorbidité
La survenue d’hypoglycémies sévères prédit le risque ultérieur d’événement CV chez les patients DT2
Johnston et al. Diabetes Care 2011;34:1164-70
La survenue d’hypoglycémies sévères prédit le risque ultérieur d’événement CV chez les patients DT2
Registre Medicare 2006-2008 - 860 845 DT2 - Hypoglycémies sévères 3,1% Odds ratio événements CV en cas d’hypoglycémie sévère 1,79 (IC95% 1,69-1,89)
Régression logistique incluant un index de comorbidité
La survenue d’hypoglycémies sévères ne prédit pas le risque ultérieur de mortalité chez les patients DT1
Etude prospective EURODIAB : 2181 patients DT1 - Suivi 7 ans
Gruden et al. Diabetes Care 2012;35:1598-1604
Aucune augmentation du risque de mortalité, de mortalité CV, de morbidité CV dans le groupe ‘traitement intensif’ du DCCT malgré une incidence très
élevée des hypoglycémies sévères (62 vs 19 événements pour 100 patients-année)
ACCORD : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité
Bonds DE et al. BMJ 2010;340:b4909; Yakubovich N & Gerstein HC. Circulation 2011;123:342-348
Mortalité globale : atcdts hypo sévère vs absence d’hypo sévère 6,9% vs 4,1%
451 décès recensés1 cas : décès par hypoglycémie; 3 cas : rôle probable de l’hypoglycémie; 38 cas : rôle possible de l’hypoglycémie
VADT : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité CV
Predictor HR p-value
Hypoglycaemia 4.0 0.01
HbA1c 1.2 0.02
HDL 0.7 0.02
Age 2.1 <0.01
Previous event 3.1 <0.01
Abraira C. Oral Presentation. American Diabetes Association; 6–10 June 2008
Severe hypo(n=231)
No severe hypo(n=10,909)
No. patients with events (%)
Major macrovascular events 33 (15.9) 1114 (10.2) 3.53 (2.41–5.17)
Major microvascular events 24 (11.5) 1107 (10.1) 2.19 (1.40–3.45)
Death from any cause 986 (9.0)45 (19.5) 3.27 (2.29–4.65)
Cardiovascular disease 520 (4.8)22 (9.5) 3.79 (2.36–6.08)
Non-cardiovascular disease
466 (4.3)
23 (10.0)
2.80 (1.64–4.79)
656 (6.0) 2.46 (1.43–4.23)
Hazard ratio (95% CI)Events
0.1 1.0 10.0
ADVANCE : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité et à une augmentation des événements CV
Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8 ; Bloomgarden ZT, Einhorn D. Frontiers in Endocrinology May 2012
0.1 1.0 10.0
Eur Heart J 2013;34:3137-44
ORIGIN : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité et à une augmentation des événements CV
Hypothèse 1
Traitement intensif
Hypoglycémie sévère
Trouble du rythmeIDM
Mort subite
?
« Dead-in-bed syndrome »… jeune DT1 en parfaite santé, indemne de complications notamment de neuropathie autonome,
retrouvé au matin, seul, ‘mort dans son lit’, sans signe de lutte, d’agitation ou de sudation…
Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013
7 à 45% des décès inexpliqués chez les jeunes patients DT14 à 6% de la mortalité des patients DT1 avant 40 ans ?
« Dead-in-bed syndrome »
Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013
La cause la plus probable du décès semble être un trouble du rythme et/ou de la conduction par des altérations de la repolarisation
« Dead-in-bed syndrome » : rôle de l’hypoglycémie ?
Allongement de l’espace QT
Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013
Gruden G et al. Diabetes Care 2012;35:125-127
3248 DT1 - Analyse transversale
(adjustement for diabetes complications, including autonomic neuropathy)
« Dead-in-bed syndrome » : rôle de l’hypoglycémie ?
Prédisposition génétique ? mutations / polymorphismes des gènes des canaux Na et K ?
Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013
23 ans, DT1 sous pompe à insuline, hypoglycémies sévères répétées, mort subite
Tannenberg et al. Endocr Pract 2010
« Dead-in-bed syndrome » : rôle de l’hypoglycémie ?
Holter glycémique + Holter ECG
13 hypoglycémies nocturnes Glycémie < 2,2 mmol/l n=8
Glycémie > 2,2 mmol/l et < 3,5 mmol/l n=5
Durée de l’hypoglycémie 30 à 150 minutes
Gill GV et al. Diabetologia 2009
25 patients DT1, âgés de 20 à 50 ans, 5 à 20 ans d’ancienneté de diabète,sans macroangiopathie ni microangiopathie évolutive
Hypoglycémies nocturnes et arythmie cardiaque chez le patient DT1 : le « dead-in-bed syndrome » revisité
Bradycardie sinusale : 31/mn à 6h10 AM
CGM 3,1 mM et < 2,2 mM de 4h40 à 5h15
Bigéminisme ventriculaire à 1h20 AM précédé par un allongement de QT
CGM 3,4 mM, a varié de 2,9 à 3,2 mM auparavant
Onde P anormale à 4h30 AM
CGM 2,3 mM au moment de cet épisode puis pdt 90 minutes
Gill GV et al. Diabetologia 2009
Hypoglycémies nocturnes et arythmie cardiaque chez le patient DT1 : le « dead-in-bed syndrome » revisité
Durée du QT : 445 ms en hypoglycémie vs 415 ms, p= 0,037
Troubles du rythme8/13 hypoG (62%)
Ectopies ventriculaires n=3Ectopies auriculaires n= 3Bradycardie sinusale n=1Anomalies ondes P n=1
Stahn A et al. Diabetes Care 2014;27:516-520
Hypoglycémies sévères et arythmie ventriculairechez le patient DT2 avec antécédents CV
42 patients (30 sous INS ou SU), holter glycémique + holter ECG12 patients avec hypos ‘sévères’ ≤ 3,1 mmol/l (1 seule intervention d’un tiers)
Pas de notion de concomitance entre hypos sévères et épisodes d’arythmie
• Relation ‘intuitive’
• Données de la littérature peu nombreuses5 cas d’IDM rapportés comme directement liés à une
hypoglycémie– 4 cas chez non diabétiques
• 2 intoxications à l’insuline Meier et al. Z Kardiol 2002
• 1 sous propanolol Wray et al. Br Med J 1972
• 1 prise fortuite de sulfamide hypoglycémiant Corley et al. Diabet Med 2011
– 1 cas chez un diabétique de type 2 âgé• sous sulfamide hypoglycémiant Chang
et al. Int J Cardiol 2007
Hypoglycémies sévères et ischémie myocardique
Hypoglycémies sévères et ischémie myocardique
De Souza et al. Diabetes Care 2003
Chez le patient DT2 coronarien (Holter ECG + holter glycémique)
Tsujimoto T et al, Diabetes Care 2014;37:217-225
Vital signs, QT prolongation and newly diagnosed CV disease during severe hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetic patients
DT1 (n= 88) DT2 (n= 326) p
Age 44,6 ±14,3 71,4 ±12,8 <0,001
Atcdts CV (%) 6,8 22,1 0,001
HbA1c (%) 8,3 (7,3-9,0) 6,6 (6,0-7,2) <0,001
Glycémie (mg/dl) 32 (24-42) 31 (24-39) ns
HTA ≥ 180/120 mmHg 19,8 % 38,8 % 0,001
QTc ≥ 0,44 s 50 % 59,9 % ns
QTc ≥ 0,50 s 0 % 14,4 % 0,02
SCA / AVC 0 % 1,5 % (1 IDM, 4 AVC) ns
FA 0 % 4,3 % 0,04
Décès 0 % 1,8 % (sepsis, cancer)
ns
Etude rétrospective japonaise (2006-2012)
Hypothèse 2
Traitement intensif
Hypoglycémies répétées
Mécanismes intermédiaires
Evénement cardiovasculaire ?Décès d’origine cardiovasculaire
Wright RJ, Frier BM.
Hypoglycémies sévères et risque cardiovasculaire ?
D’après De Souza et al Diabetes Care 2010
endotheline
Fact VIII
vwF
viscosité plasmatique
Hypoglycémies et complications vasculaires : mécanismes potentiels
Délai entre hypoglycémie sévère et survenue d’un événement dans l’étude ADVANCE
Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8
• Mortalité toute cause 1,05 an (0,34-2,41)• Mortalité CV
1,31 an (0,80-2,41)• Mortalité non CV 0,74 an (0,13-2,60)
• Complication macrovasculaire 1,56 an (0,84-2,41)• Complication microvasculaire 0,99 an (0,40-2,17)
Hypothèse 3
Hypoglycémiesrépétées
Pathologie sous-jacente, ‘fragilité’
Evénement CV ?Décès
Kosiborod et al, JAMA 2009
La survenue d’hypoglycémies en soins intensifs est généralement associée à un risque accru de mortalité,
MAIS…
NICE-SUGAR : la survenue d’une hypoglycémie modérée ou sévère prédit le risque de mortalité, mais le délai médian avant le décès est de 7 à 8 jours
NICE SUGAR Investigators NEJM 2009; NEJM 2012
ACCORD : le lien entre hypoglycémies sévères et mortalité est plus fort dans le groupe contrôle
Bonds DE et al. BMJ 2010;340:b4909; Yakubovich N & Gerstein HC. Circulation 2011;123:342-348
Digestive system events 867 (7.9)20 (9.6) 2.20 (1.31–3.72)
Diseases of the skin 146 (1.3)6 (2.7) 4.73 (1.96–11.40)
Cancer 149 (1.4)5 (2.2) 2.11 (0.65–6.82)
Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8 ; Bloomgarden ZT, Einhorn D. Frontiers in Endocrinology May 2012
ADVANCE : le lien entre hypoglycémies sévères et mortalité est plus fort dans le groupe contrôle
ORIGIN : le lien entre hypos sévères et mortalité / événements CV est plus fort dans le groupe contrôle
Eur Heart J 2013;34:3137-44
ADVANCE : hypoglycémies sévères et morbi-mortalité
Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8, for the ADVANCE Collaborative Group
Severe hypoglycaemia
(n=231)
No severe hypoglycaemia
(n=10,909)
No. patients with events (%)
Major macrovascular events 33 (15.9) 1114 (10.2) 3.53 (2.41–5.17)
Major microvascular events 24 (11.5) 1107 (10.1) 2.19 (1.40–3.45)
Death from any cause 986 (9.0)45 (19.5) 3.27 (2.29–4.65)
Cardiovascular disease 520 (4.8)22 (9.5) 3.79 (2.36–6.08)
Non-cardiovascular disease 466 (4.3)23 (10.0) 2.80 (1.64–4.79)
Respiratory system events 656 (6.0)18 (8.5) 2.46 (1.43–4.23)
Digestive system events 867 (7.9)20 (9.6) 2.20 (1.31–3.72)
Diseases of the skin 146 (1.3)6 (2.7) 4.73 (1.96–11.40)
Cancer 149 (1.4)5 (2.2) 2.11 (0.65–6.82)
0.1 1.0 10.0
Hazard ratio (95% CI)Events
Hsu PF et al. Diabetes Care 2013;36:894-900.
77611 nouveaux DT2 1998-2009 (Taiwan)
500 patients hospitalisés pour une hypoglycémie sévère vs 2000 patients sans antécédents d’hypoglycémie appariés pour l’âge, le sexe et l’ancienneté du DT2
1344 patients ayant présenté une hypoglycémie modérée appariés vs 5376 patients sans antécédents d’hypoglycémie appariés pour l’âge, le sexe et l’ancienneté du DT2
Hsu PF et al. Diabetes Care 2013;36:894-900.
Goto A et al. BMJ 2013;347:f4533 doi: 10.1136/bmj.f4533 (Published 30 July 2013)
6 études, 903510 patients DT2
‘The bias analysis indicated that comorbid severe illness alone may not explain the association between hypoglycaemia and cardiovascular disease’
Hypoglycémies et mortalité CV : pour conclure…
• Les hypoglycémies (sévères) sont la rançon d’un équilibre glycémique optimal
• Les hypoglycémies induisent des troubles du rythme cardiaque et pourraient être impliquées dans la physiopathologie du ‘dead-in-bed’ syndrome
• Les hypoglycémies pourraient précipiter la survenue d’un IDM ou d’un AVC
• La survenue d’une hypoglycémie sévère chez un patient DT2 prédit un excès de risque de mortalité
• Pour autant, il n’existe pas de preuve formelle d’un lien de causalité entre hypoglycémies sévères et surmortalité (notamment CV) chez le diabétique
• Le lien entre hypoglycémies sévères et mortalité dans les études d’observation et d’intervention pourrait être le fait d’une plus grande ‘vulnérabilité’
‘Intensive diabetes management is a remedy primarily for the wise and not for the foolish, whether they be patients or doctors’
Elliott P. Joslin, 1928
La stratégie thérapeutique du contrôle glycémique doit être individualisée avec un objectif considérant à la fois le risque d’hypoglycémies et de leurs conséquences et le bénéfice de l’équilibre glycémique
renforcé