Drug – Drug Interactions : Toxicological Perspectives

Disusun oleh : Zila Khuzaimah (260110110018) Dini Farhatunnabilah (260110100025)

Pendahuluan

Interaksi obat Interaksi obat

situasi di mana suatu zat memengaruhi aktivitas obat,

yaitu meningkatkan atau menurunkan efeknya, atau

menghasilkan efek baru yang tidak diinginkan atau

direncanakan.

Mekanisme interaksi obat

1. Interaksi farmakokinetika. Absorpsib. Distribusi c. Metabolismed. Ekskresi

2. Interaksi Farmakodinamika. Interaksi pada reseptorb. Interaski fisiologis

Metabolisme (biotransformasi)

Suatu proses kimia di mana suatu obat diubah di dalam tubuh menjadi suatu metabolitnya.

Organ metabolisme utama : liver/hepar

Hasil metabolisme bisa : Lebih atau kurang aktif, inaktif atau tidak berubah (berkaitan dengan aktivitasnya) dan umumnya menjadi bentuk yang kurang aktif.

First-Pass Metabolism

Tipe Metabolisme

Reaksi Fase I

1) Oxidasi, reduksi, hydrolysis, alkilasi, dealkilasi.

2) Metabolitnya bisa lebih aktif/tidak dari pada senyawa asalnya.

3) Umumnya tidak dieliminasi dari tubuh kecuali dengan adanya metabolisme lebih lanjut

Reaksi Fase II

1) Konjugasi (glukoronidasi,

sulfatasi).2) penggabungan

suatu obat dengan suatu molekul lain

3) Metabolit pada umunya lebih larut didalam air dan mudah diekskresikan.

Lanjutan…Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat :1. Induksi enzim

Dapat meningkatkan kecepatan biotransmormasi dirinya sendiri, atau obat lain yang dimetabolisme oleh enzim yang sama sehingga dapat menyebabkan toleransi.

2. Inhibisi enzimKebalikan dari induksi enzim, dalam inhibisi enzim,

biotransformasi obat diperlambat bioavailabilitas meningkat efek menjadi lebih besar dan lebih lama.

3. Kompetisi (interaksi obat) Terjadi pada obat yang dimetabolisir oleh sistem enzim

yang sama (contoh : alcohol dan barbiturates).4. Perbedaan individu

Karena adanya genetic polymorphisms, seseorang mungkin memiliki kecepatan metabolisme berbeda untuk obat yang sama.

PENGARUH METABOLIT OBAT TERHADAP FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK

Banyak contoh obat yang setelah mengalami proses metabolisme di tubuh menghasilkan metabolit aktif.

Senyawa induk obat tersebut disebut pro-drug, yang pada in vitro tidak menimbulkan aktivitas biologis.

Pro-drug  bersifat labil, di dalam tubuh (in vivo) mengalami perubahan, melalui proses kimia atau

enzimatik, menjadi senyawa aktif, kemudian berinteraksi dengan reseptor menghasilkan respon

farmakologis.

Lanjutan …

OBAT Metabolisme di hati

Enzim berperan dlm metabolisme

obat yaitu sitokrom (Enzim

CYP P450 ) Enzim CYP1A2Enzim CYP2C9Enzim CYP2D6Enzim CYP3A4Enzim CYP3A5

Lanjutan……

•Didalam tubuh obat dapat menyebabkan toksik.

•Namun reaksinya hanya terjadi pada sebagian kecil pasien.

•Reaksi tersebut disebabkan oleh metabolit reaktif yang terbentuk dari obat .

Toksikology & Toksisitas

ToksikologiIlmu yang mempelajari sifat sifat

racun zat kimia terhadap makhluk hidup dan lingkungan.

ToksisitasTerjadinya keracunan dalam tubuh

manusia yang diakibatkan oleh bahan berbahaya yang mengandung beracun.

“INTERAKSI OBAT-OBAT METABOLIK YANG

MENGAKIBATKAN TOKSIKOLOGI SERIUS PADA MANUSIA “

1. Obat sebagai objek dari enzim sitokrom P450

• Efek inducer oleh sitokrom P450 Terjadi peningkatan laju metabolisme dan

berkurangnya efek tepeutik sehingga terjadi peningkatan dyspnea.

• Efek inhibisi oleh sitokrom P450 Terjadi penurunan laju metabolism,

sehingga menyebabkan toksisitas yang serius, termasuk kejang-kejang dan aritmia jantung yang cukup serius sehingga menyebabkan kematian.

Teofilin – antibiotik makrolida

• Dimetabolisme secara luas oleh CYP3A4• Enzim ini mempertahankan konsentrasi yang

cukup tinggi dari obat sehingga menyebabkan masalah jantung ( aritmia ventrikular )

 

Cisapride-terfenadin

2. Obat sebagai objek dari non-cytochrome P450

• Interaksi ini merupakan interaksi yang paling beracun, namun interaksi ini tidak sering diamati karena inhibitor MAO sekarang jarang digunakan.

• Mekanisme kerja :MAO inhibitor seperti isocarboxazide,

phenelzine, selegiline, dan tranylcypromine akan menghambat metabolisme serotonin dan simpatomimetik amina.

Obat antidepresan serotonergik dan

simpatomimetik - MAOI

Interaksi dengan allopurinol dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi plasma 6- mercaptopurine yang dapat menyebabkan depresi sumsum tulang secara signifikan oleh inhibitor xanthine oxidase.

6-mercaptopurine dan Azathioprine – Allopurinol

3.Interaksi obat-obat pada enzim metabolik tahap II

• Sedikit hasil yang dipublikasikan tentang toksisitas serius yang disebabkan oleh interaksi obat-obatan melalui enzim metabolisme fase II.

• Hal ini disebabkan karena enzim kurang menginduksi dan penghambatan enzim oleh obat-obatan .

• Asam valproik secara luas glucuronidated, dan penggunaan bersama valproate dengan obat lain dihilangkan secara luas oleh glucuronidation, seperti lamotrigin dan AZT, secara signifikan dapat mengurangi clearance dari kedua obat terakhir dengan toksisitas yang dihasilkan.

4. Interaksi obat-obat yang menyebabkan hepatotoksisitas oleh acetaminophen

• Metabolit toksik utama acetaminophen adalah N-asetil-p-benzoquinonimina (NAPQI) yang merupakan produk oksidasi yang dibentuk oleh sitokrom P450 .

• Oleh karena itu, induser dari sitokrom P450 akan meningkatkan laju pembentukan NAPQI dan dengan demikian meningkatkan risiko hepatotoksisitas.

Interaksi obat - Acetaminophen

Lanjutan …

• Enzim CYP2E1 adalah salah enzim sitokrom P450 yang paling efisien untuk mengkatalisis oksidasiacetaminophen untuk menjadi NAPQI .

• Etanol dan isoniazid menyebabkan waktu penghambatan dan induksi oksidasi asetaminofen untuk NAPQI sehingga dapat menurunkan risiko hepatotoksisitas.

• Tahap kedua induksi CYP2E1 bertanggung jawab untuk kasus hepatotoksisitas yang terkait dengan acetaminophen.

Ringkasan

• Toksisitas disebabkan oleh obat-obatan yang sering membatasi kegunaan obat tsb.

• Interaksi obat-obat dapat menyebabkan perubahan dalam konsentrasi jaringan terutama pada obat yang mempunyai indeks terapeutik yang sempit, sehingga dapat menimbulkan efek toksik yang serius.

• Sebagian besar interaksi obat terjadi pada saat metabolisme dan ada yang menyebabkan toksisitas .

Lanjutan…• selain itu informasi yang dipublikasikan sangat sedikit

tentang apakah itu obat sendiri atau metabolitnya yangbertanggung jawab atas toksisitas yang diamati.

• Namun, metode baru mulai memberikan informasi yang berguna untuk mengetahui struktur / hubungan toksisitas yang dapat diterapkan untuk merancang obat yang lebih aman .

• Dengan demikian, penting untuk melanjutkan investigasi dan klinis tentang interaksi obat-obat serta studi mekanisme toksisitas untuk efek terapi obat yang lebih aman.

Daftar Pustaka • von Richter O, Burk O, Fromm MF, et al. Cytochrome P450 3A4 and P-

glycoprotein expression in human small intestinal enterocytes and hepatocytes: a comparative analysis in paired tissue specimens. Clin Pharmacol Ther 2004; 75(3): 172–183.

• McConn DJ, Lin YS, Allen KE, et al. Differences in the inhibition of cytochromes P450 3A4 and 3A5 by metabolite-inhibitor complex-forming drugs. Drug Metab Dispos 2004; 32(10):1083–1091.

• Kolars JC, Schmiedlin-Ren P, Schuetz JD, et al. Identification of rifampin-inducible P450IIIA4 (CYP3A4) in human small bowel enterocytes. J Clin Invest 1992; 90:1871–1878.

• Lown KS, Bailey DG, Fontana RJ, et al. Grapefruit juice increases felodipine oral availability in humans by decreasing intestinal CYP3A protein expression. J Clin Invest 1997; 99:2545–2553.

• Blumberg B, Kang H, Bolado J Jr., et al. BXR, an embryonic orphan nuclear receptor activated by a novel class of endogenous benzoate metabolites. Genes Dev 1998; 12(9):1269–1277.

• Lin YS, Dowling AL, Quigley SD, et al. Co-regulation of CYP3A4 and CYP3A5

• and contribution to hepatic and intestinal midazolam metabolism. Mol Pharmacol 2002; 62(1):162–172.

• Lilja JJ, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Grapefruit juice-simvastatin interaction: effect on serum concentrations of simvastatin, simvastatin acid, and HMG-CoA reductase inhibitors. Clin Pharmacol Ther 1998; 64(5):477–483.

• Bailey DG, Kreeft JH, Munoz C, et al. Grapefruit juice-felodipine interaction: effect of naringin and 60,70-dihydroxybergamottin in humans. Clin Pharmacol Ther 1998; 64(3):248–256.

• Guo LQ, Taniguchi M, Xiao YQ, et al. Inhibitory effect of natural furanocoumarins on human microsomal cytochrome P450 3A activity. Jpn J Pharmacol 2000; 82(2): 122–129.

• Kakar SM, Paine MF, Stewart PW, et al. 6070-Dihydroxybergamottin contributes to the grapefruit juice effect. Clin Pharmacol Ther 2004; 75(6):569–579.

• Wacher VJ, Wu CY, Benet LZ. Overlapping substrate specificities and tissue distribution of cytochrome P450 3A and P-glycoprotein: implications for drug delivery and activity in cancer chemotherapy. Mol Carcinog 1995; 13(3):129–134.