targeted therapy am Beispiel Von Iressa

Gliederung1. bersicht Lungen-CA 2. EGFR 3. Warum EGFR als Target? 4. Therapieanstze am EGFR 5. Tyrosinkinase-Inhibitoren 6. Quellen

Einteilung Brochial-CAKleinzelliges Bronchialkarzinom = SCLC 15-20%, abnehmende Hufigkeit Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom = NSCLC 80-85%, zunehmende Hufigkeit Adenokarzinom (40-45%) Plattenepithelkarzinom (30%) Grozelliges Karzinom (10%)

NSCLC` ` ` ` ` `

Stadium I-IIIB = Limited disease = LD = nicht metastasiertes Tumorstadium 20-30% bei Erstdiagnose mittl. berleben: 3 Monate ohne Therapie, 12-18 Monate mit Therapie, 5-JL 10-20% Stadium IV = extensive disease = ED = metastasiertes Tumorstadium 70-80% bei Erstdiagnose mittl. berleben: 1,5 Monate ohne Therapie, 6-10 Monate mit Therapie, 5-JL 1%

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Was ist EGFR?-Epidermal Growth Factor Rezeptor (EGFR) -auf Chromosom 7p12 lokalisiert und kodiert fr ein 170 kD Glykoprotein ( transmembranse Rezeptor-Tyrosinkinase) - Liganden sind Wachstumsfaktoren (u.a. EGF,TGF-alpha) - aus der Familie der humanen epidermalen Wachstumsfaktoren (HER) - mitbeteiligt an der Vermittlung der Signalbertragung fr Wachstum und Proliferation von Zellen -wird in den meisten humanen Geweben exprimiert - verstrkte Expression in vielen soliden Tumoren!!!!!!!!

EGFR-berexpression in TumorenKopf und Hals Tumore

EGFR Nachweis Kopf/Hals Tumore Lungentumore Prostatakarzinom Brustkrebs Darmkrebs Magenkarzinom Ovarialkarzinom Pankreaskarzinom 90-100 % 40-80 % 40-80 % 14-91 % 70-80 % 33-74 % 35-70 % 30-50 %

Kolorektales Karzinom

Lungentumor

Frher Metastasen! Schlechtere Prognose!

EGFR Aktivierung/MutationNormal 1.Wachstumsfaktor bindet an extrazellulre Domne 2.Rezeptordimerisierung 3.Autophosphorylierung von Tyrosinresten der intrazellulren Tyrosinkinase. 4. Induziert Signalkaskade 5.Stimulierung der Mitose im = Zellwachstum Zellkern

EGFR Mutationen-Mutationen in dem fr EGFR codierenden Gen steigern die Aktivitt der EGFR-Tyrosinkinase und verstrken die EGFR vermittelte Signaltransduktion -alle Mutationen (missense Mutation,Deletion,In-frame insertion) in den Exons 18-21 lokalisiert -Ursache entweder eine berexpression von Wachstumsfaktoren oder berexpression des EGFR-Rezeptors -Liegen in 5-10% der Bronchuskarzinome in Westeuropa vor Gehuft bei Adenokarzinomen (bronchoalveolres Karzinom),Frauen und Nichtrauchern

3. Warum EGFR als Target?

Der EGF (Epidermale Wachstumsfaktor) Rezeptor .... spielt eine zentrale Rolle im Tumorstoffwechsel .... ist bei vielen Tumorentitten (ber)exprimiert .... korreliert mit schlechterem Krankheitsverlauf Idealer Angriffspunkt fr zielgerichtete Therapie (targeted therapy)

Spezifische EGFR Diagnostik bei NSCLCZiel: Mutation JA oder NEIN ? -Mutationsanalyse im Gen des EGFR im Bereich Exon 19 und 21

1.SSCP (single-strand-conformation polymorphism; Einzelstrangkonformationsanalyse)-Polyacrylamid-Gelelektrophorese -Unterscheidung der DNA-Fragmente aufgrund der unterschiedlichen Beweglichkeit der durch Hitze getrennten DNA-Einzelstrnge in den Polyacrylamidgelen -durch schnelles Abkhlen und Auftragen auf ein nicht denaturiertes Gel, bilden sich intramolekulare Basenpaare aus, welche eine stabile Einzelstrangkonfiguartion annehmen -Mutation=Konformationsnderung=vernderte Laufgeschwindigkeit des Einzelstranges -Mutationen durch Bandenverschiebung mit Vergleichs-Wildtyp-DNA erkennbar ( Laufgeschwindigkeit abhngig von Gre und Sekundrstruktur der DNA-Molekle)

Spezifische EGFR Diagnostik bei NSCLC

2. EGFR-Sequenzanalyse-Bestimmung der Aminosure-Sequenz in Eiweien oder der Basensequenz in DNA/RNA -automatisiert und computergesttzt CAVE: Untersuchung von reinem Tumorgewebe ist wichtig! ( ohne Stroma- oder Entzndungszellen) - deshalb vorher Mikrodissektion des Tumorgewebes - Zahl der falsch-negativen Resultate wird minimiert EGFR-Sequenzierung wird bei allen Bronchuskarzinomen empfohlen um eine mgliche Therapieoption nicht zu verpassen!!!!!!

4.Therapieanstze am EGFR

Hemmung durch EGFR-AK (Cetuximab) Hemmung der Tyrosinkinase (Erlotinib und Gefitinib)

AK-basierende Immunkonjugate (Immuntoxine)

Antisense Oligonukleotide (synthetische Nukleinsuren= Inhibieren bereits Proteinbiosynthese)

Tyrosinkinaseinhibitoren zur Therapie des NSCLC targeted therapyWas bedeutet targeted therapy? Darunter versteht man die zielgerichtete Behandlung von molekularen Eigenschaften eines Tumors mit Medikamenten. Warum? -umgehen Resistenzen -selektive Wirkung = weniger toxisch = wenig NW -einfach oral anwendbar .

Gefitinib (Iressa)-ist ein Molekl

1

- Durchdringt die Zellmembran und streitet sich mit dem ATP um die Bindungsstelle an der intrazellulren Tyrosinkinase-Domne. = keine Phosphorilierung = Stopp der Signalkaskade -Gefitinib hat daher das Potential Tumorwachstum zu verlangsamen und zu reduzieren. -wesentlich effektiver bei NSCLC-Patienten mit EGFR-Mutation -Findet Anwendung in der Monotherapie beim fortgeschrittenen, metastasierten NSCLC nach Mutationsanalyse - Besonders gutes Ansprechen bei Mutation im Exon 19

Gefitinib (Iressa)

2

IDEAL-Studie 1 und 2( Phase II Studie) -Patienten mit stark vorbehandelten NSCLC wurden Wirksamkeit und Vertrglichkeit von 2 Dosierungen (250mg/d vs. 500mg/d) berprft -signifikante Antitumoraktivitt,Symptomverbesserung und Verlngerung der berlebenszeit= Zulassung in USA 2003 ISEL-Studie an 1692 Patienten /Herbst 2004 -keine Verlngerung der berlebenszeit -mediane Z 5.6 fr Iressa vs. 5.1 Monate fr Placebo -das Medikament wird wieder vom Markt genommen INTACT 1 und 2 -Randomisierte,placebokontrollierte, doppelblind Phase III Studie zur first-line Therapie -Wirkung und Vertrglichkeit in Kombination mit Chemo. -1000 Patienten( auch nicht Vorbehandelte/70% metastasiert) -INTACT1 kombiniert Gefitinib mit Gemcitabin/Cisplatin -INTACT2 kombiniert Gefitinib mit Paclitaxel/Carboplatin = kein Unterschied zu Placebo!!!!!!!! PhaseIII Studie zur Monotherapie an 731 vorbehandelten Patienten ( national cancer institut of canada) =signifikante Z Verlngerung + Symptomkontrolle!!!!!!!!!!

Erlotinib (Tarceva),ROCHE-Selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor -Seid 2005 in Deutschland als Medikament beim fortgeschrittenen NSCLC zur Monotherapie zugelassen -seid 2007 Zulassung zur Monotherapie Therapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms Phase III Studie TRIBUTE zur first-line Kombinationchemotherapie mit Paclitaxel/Carboplatin an 6 Zyklen + danach Monotherapie an unbehandelten NSCLC-Patienten mit Stadium 3B/4 = kein Unterschied zur Palacebo-Gruppe Phase III Studie (731 Patienten mit Chemo. Vorbehandlung und Tumorstadium 3B/4) = mediane Z (Monate) 6,7 vs. 4,7 Placebo-Gruppe = 31% der Patienten nach 1 Jahr noch am Leben =Frauen sprechen besser auf Therapie an = Nichtraucher signifikant besser als Raucher!!!!!!!!!!

Schwchen der TyrosinkinaseInhibitorenErworbene Resistenz gegen Tyrosinkinase-Inhibitoren. -Zweite Punktmutation in Exon 20 infolge der Therapie beschrieben = AS-Substitution von Methionin zu Threonin an Position 790 =Resistenz gegen Erlotinib und Gefitinib (Quelle: unbenannte retrospektive Studien) Nebenwirkungen der Tyrosinkinaseinhibitoren Akne/ Diarrh/ Gastrointestinale Beschwerden

Quellen -pub-med -Deutsches rzteblatt -Wikipedia -Der kleine Alberts (2.korregierte Auflage) -Google