Beatriz Mejuto Pérez del MolinoHospital da Mariña (Burela)

EOXI Lugo, Cervo e Monforte17 Octubre 2019

POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO DE

ANTIBIÓTICOS DE RECIENTE COMERCIALIZACIÓN

IDSA | Faces of Antimicrobial Resistancewww.idsociety.org

Un problema de salud a nivel mundial

Tacconelli E, Carrara E, Savoldi A, Harbarth S, Mendelson M, Monnet DL, et al.Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list ofantibiotic-resistant bacteria and tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2018; 18 (3): 318 - 327.

Clasificaciones de β-lactamasas

Bush K, 2018.AAC 62:e01076-18

Priority 1: Critical• Acinetobacter baumannii, carbapenem-resistant• Pseudomonas aeruginosa, carbapenem-resistant• Enterobacteriaceae*, carbapenem-resistant, 3rd

generation cephalosporin-resistant

Priority 2: High• Enterococcus faecium, vancomycin-resistant• Staphylococcus aureus, methicillin-resistant,

vancomycin intermediate and resistant• Helicobacter pylori, clarithromycin-resistant• Campylobacter, fluoroquinolone-resistant• Salmonella spp., fluoroquinolone-resistant• Neisseria gonorrhoeae, 3rd generation cephalosporin-

resistant, fluoroquinolone-resistant

Priority 3: Medium• Streptococcus pneumoniae, penicillin-non-susceptible • Haemophilus influenzae, ampicillin-resistant• Shigella spp., fluoroquinolone-resistant

Ceftobiprol

Ceftarolina (2012)

Ceftolozano-Tazobactam (2016)

Ceftazidima-Avibactam (2016)

Meropenem- Vaborbactam (2018)

No Β-lactámico

Β-lactámico ±inhibidor de β-lactamasa

Espectro frente a cocos grampositivos

Tedizolid (2015)

Dalbavancina (2015)

Oritavancina

Eravaciclina

Antimicobacterias

Bedaquilina

Delamanid

Nuevos antimicrobianos en la era de las multirresistencias

Cefiderocol

Ceftarolina-Avibactam

Aztreonam-Avibactam

Imipenem/cilastatina-Relebactam

Meropenem-Nacubactam

Cefepime-Zidebactam

Β-lactámico ±inhibidor de β-lactamasa

No Β-lactámico

Nuevos antimicrobianos en la era de las multirresistencias

Omadaclina

Delafloxacino

Murepavadina

Finafloxacina

Plazomicina

Indicaciones terapéuticas Posología Tiempo de perfusión

Duración del

tratamiento

Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos

600 mg/12h

1 hora 5-14 días

Neumonía adquirida en la comunidad 600 mg/12h

1 hora 5-7 días

IR

Aclaramiento de creatinina (mL/min) Posología

30-50 400 mg c/12h

15-30 300 mg c/12h

< 15 incluyendo HD 200 mg c/12h

Ceftarolina

Mecanismo de acción

Bactericida: inhibe la síntesis de la paredcelular bacteriana mediante su unión a lasproteínas de unión a penicilinas (PBP),provocando la muerte celular.

✓ 1ª cefalosporina con actividad frente a microorganismos grampositivosmultirresistentes (SAMR)

Ceftarolina

Farmacocinética

Parámetro farmacocinético

UPP(%) Vd(L/Kg) T1/2(h) Eliminación

orina(%) MetabolismoCitocromo

P450

IPE

Ceftarolina 20 0,3 2,590

64 Metabolito

activo

20% Hidrólisis del anillo

betalactámicoMetabolito no

activo ceftarolinaM1

No ƒT > CMI

UPP: Unión a proteínas plasmáticas; t1/2 : Vida media de eliminación; ƒT > CMI : % de Tiempo que la C de ATB está por encima de la CMI; CMI: Concentración mínima inhibitoria; IPE: Índice predictivo de eficacia.

Efectos adversos

Frecuentes (≥1/100 a < 1/10):• Rash, prurito• Cefalea, mareo• Flebitis• Diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal• Transaminasas aumentadas• Pirexia, reacciones en el lugar de la perfusión (eritema,

flebitis, dolor)

Interacciones

No interacciones clínicas relevantes

Ceftarolina

Eficacia

Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo Resultados

CANVAS 1 Y 2 IPPBc Ceftarolinafrente

Vancomicina + aztreonam

Determinar la no inferioridad deceftarolina comparando la tasa decuración clínica en la visita decuración (día 8-15) en las poblacionesMITT y CE.

Variable principaldemostró no inferioridad

en la población MITT (85,9% vs 85,5%) y

clínicamente evaluable(91,6% vs 92,6%)

Ceftarolina

Limitaciones CANVAS• ¿Comparador adecuado?• Pocos > 65 años • Pocos pacientes infecciones graves

Limitaciones FOCUS: • ¿Comparador adecuado?• Pocos pacientes infecciones graves

FOCUS 1 y 2 NAC Ceftarolinafrente

ceftriaxona

Determinar la no inferioridad deceftarolina comparando la tasa decuración clínica en la visita decuración en las poblaciones MITT yCE.

Variable principal demostró no inferioridad

en la población MITTE (82,6% vs 76,6%) y en la

CE (84,3% vs 77,7%)

Ceftarolina

Segunda línea de tratamiento para pacientes con IPPBc con confirmación osospecha de SARM, cuando el uso de vancomicina haya fracasado o nohaya sido tolerado o sea inadecuado.

Informe GÉNESIS-SEFH Enero 2014

Indicaciones terapéuticas Posología Tiempo de perfusión

Duración deltratamiento

Infecciones intraabdominales complicadas* 1/0,5 g c/8h 1 hora 4-14 días

Infecciones del tracto urinario complicadas Pielonefritis aguda

1/0,5 g c/8h 1 hora 7 días

*Se debe utilizar junto con metronidazol si se sospecha presencia de patógenos anaerobios

Ceftolozano-tazobactam

IR

Aclaramiento de creatinina (mL/min) Posología

30-50 0,5/0,25 g c/8 h

15-30 0,25/0,125 g c/8 h

Enfermedad renal terminal en HD D carga única 0,5/0,25 g D mantenimiento 0,1/0,05 g c/8h (los días de HD se debe administrar la dosis lo antes

posible después de finalizar la HD)

Neumonía adquirida en el hospital, incluyendo NAVM

2/1 g c/8h 1 hora 8-14 días

11/10/2019

Mecanismo de acción

Bactericida: inhibe la síntesis de la paredcelular bacteriana mediante su unión a lasproteínas de unión a penicilinas (PBP),provocando la muerte celular.

Ceftolozano

Tazobactam

EB-BLEE EB-AmpC EB- Carbapenemasas PA-MR

KPC OXA-48like

MβL

Ceftolozano-Tazobactam

Ceftolozano-tazobactam

Farmacocinética

Parámetro farmacocinético

UPP(%) Vd(L/Kg) T1/2(h) Eliminación

orina(%) MetabolismoCitocromo

P450

IPE

Ceftozolano-tazobactam

<30 15-18(L)* 2,5>80 Fco activo

20%M1Hidrólisis No ƒT > CMI

UPP: Unión a proteínas plasmáticas; t1/2 : Vida media de eliminación; ƒT > CMI : % de Tiempo que el ATB está por encima de la CMI; CMI: Concentración mínima inhibitoria; IPE: Índice predictivo de eficacia.

Efectos adversos Interacciones

Frecuentes (≥1/100 a < 1/10): • Trombocitosis• Hipocalemia• Insomnio, ansieda• Cefalea, mareo, • Hipotensión• Náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, dolor

abdominal• Erupción• Pirexia, reacciones infusionales, • PFH elevadas

No interacciones clínicas relevantes

Tazobactam es sustrato de OAT1 y OAT3

Ceftolozano-tazobactam

Eficacia

Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo Resultados

Estudio CXA-CUTI-10 (04-05)

ITU complicada Ceftolozano/tazobactamfrente

levofloxacino

Demostrar no inferioridad deceftolozano/tazobactam frente alevofloxacino basándose en ladiferencia de la erradicaciónmicrobiológica en la visita decuración (7±2 días tras fin detratamiento) en la poblaciónmicrobiológicamente evaluable (ME)

Variable principaldemostró no

inferioridad en la población ME global

(84,7% vs 75,4%; DA 9,4 - 1,54; 17,12-)y en los subgrupos de

pacientes con pielonefritis y con ITUc

Limitaciones: • Comparador no adecuado• > 80% pielonefritis• Baja prevalencia BLEEs• Bajo % >65 años

Ceftolozano-tazobactam

Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo Resultados

Estudio CXA-CIAI-10 (08/09)

IIA complicada Ceftolozano/tazobactamfrente

meropenem

Demostrar no inferioridad deceftolozano/tazobactam frente a

meropenem basándose en la curación clínica en la visita realizada

a los 26-30 días desde la primera dosis para la población clínicamente

evaluable (visita de curación)

Variable principaldemostró no

inferioridad en la población CE

(94,1% vs 94%; 0,0 –4,16; 4,30-)

así como en la población por ITT (83,8% vs 85,8%;

-2,2 (-7,95; 3,44)).

Limitaciones: • Tipo de pacientes incluidos: mayoritariamente IIAc adquirida comunidad• > 50% foco primario apéndice• Resultados algo inferiores en subgrupos de pacientes

Ceftolozano-tazobactam

✓ Elevado riesgo de infección por bacterias gram negativasmultirresistentes, especialmente con mayor probabilidad deaislamiento de Pseudomonas aeruginosa, en los casos más complicadospor la comorbilidad del paciente: ingresados en UCI, inmunodeprimidos,neutropénicos, o por la gravedad de la infección (sepsis urinaria,infección de orina relacionada con la sonda, peritonitis secundarias oterciarias).

2016

Ceftolozano-tazobactam

✓ Infección documentada por microorganismos multirresistentes,especialmente casos de P. aeruginosa multirresistente.

Ceftolozano-tazobactam

SNC

TDERC

QUEMADOS

Ceftolozano-tazobactam

NEUMONÍA

Ceftazidima-avibactamPosología

Indicaciones terapéuticas Duración del tratamiento

Infecciones intraabdominales complicadas1,2 5-14 días

Infecciones del tracto urinario complicadas Pielonefritis aguda2 5-10 días3

Neumonía nosocomial/ NAVM 7-14 días

Infecciones causadas por bacterias Gram negativas aerobias en pacientes conopciones de tratamiento limitadas1,2

Guiado por la gravedad de la infección, patógeno, y la evolución clínica y

bacteriológica del paciente4

2/0,5 g c/8h en perfusión de 2 horas

1 Usar con metronidazol cuando se sospecha o se conoce la presencia de microorganismos anaerobios. 2 Usar con antibacterianos activos frente a microorganismos Gram-positivos cuando se sabe o sospecha que están contribuyendo a la infección. 3 La duración total del tratamiento puede incluir CAZ/AVI iv seguido de terapia oral. 4 Experiencia muy limitada en el uso de CAZ/AVI durante más de 14 días.

IR

Aclaramiento de creatinina (mL/min) Posología

31 – 50 1/0,25 g c/8 h

16 – 30 0,75/0,1875 g c/12 h

6 – 15 0,75/0,1875 g c/24 h

<6 (incluyendo HD) 0,75/0,1875 g c/48 h

Mecanismo de acción

Bactericida: inhibe la síntesis de la paredcelular bacteriana mediante su unión a lasproteínas de unión a penicilinas (PBP),provocando la muerte celular.

EB-BLEE EB-AmpC

EB- Carbapenemasas PA-MR

KPC OXA-48like

MβL(VIM/NDM)

Ceftazidima-Avibactam

Ceftazidima-avibactam

FarmacocinéticaParámetro

farmacocinéticoUPP(%) Vd(L/Kg) T1/2

(h) Eliminaciónorina(%) Metabolismo

CitocromoP450

IPE

Ceftazidima-avibactam

10 16,8(L)* 2 91Fco activo --- No ƒT > CMI

UPP: Unión a proteínas plasmáticas; t1/2 : Vida media de eliminación; ƒT > CMI : % de Tiempo que el ATB está por encima de la CMI; CMI: Concentración mínima inhibitoria; IPE: Índice predictivo de eficacia.

Efectos adversos

Muy frecuentes: Prueba directa de Coombs positiva

Frecuentes (≥1/100 a < 1/10): • Candidiasis • Eosinofilia, trombocitosis, trombocitopenia• Cefalea, mareo• Náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal• Erupción maculopapular, urticaria, prurito• PFH elevadas• Trombosis en el lugar de perfusión, flebitis en el lugar de

perfusión, fiebre

Interacciones

No interacciones clínicas relevantes

Ceftazidima-avibactam

Eficacia

Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo ResultadosVariable principal

RECLAIM (incluye RECLAIM 1 y 2)

IIA complicada CAZ/AVI + metronidazolfrente

meropenem

Demostrar no inferioridad basándose en la curación clínica en la población MITT y en la población CE en la visita de curación (TOC, 28-35

días después de la aleatorización)

Demostró no inferioridad en la población MITT

(82,5% vs 84,9%; D -2,4( -6,9; 2,1)

y en la población CE (91,7% vs 92,5%;

D -0,8( -4,61; 2,89)

RECLAIM 3 IIA complicada CAZ/AVI + metronidazolfrente

meropenem

Demostrar no inferioridad con

respecto a la curación clínica en la visita de

evaluación de la curación en pacientes CE

Demostró no inferioridad en la

respuesta clínica de CE (93,8% vs 94%;

D -0,2( -5,5; 4,91)

Limitaciones: • Infección por perforación de apéndice excede 30%• Poca representación IR, APACHE>10 y bacteriemia• Inconsistencias en respuesta de pacientes con IR

Ceftazidima-avibactam

Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo ResultadosVariable principal

RECAPTURE 1 y 2 ITU complicada CAZ/AVI frente

doripenem

Proporción pacientescon respuesta

microbiológica favorable por paciente TOC en la

población mMITT

Demostró no inferioridad en la

respuesta microbiológica (76,1% vs 69,8%; D 6,3(0,17-12,38)

Limitaciones RECAPTURE: • > 70% pielonefritis• Poca prevalencia BLEEs• Comparador se consideró adecuado pero NO es el fármaco de referencia

Limitaciones:• Escasa población IIAc• No se realizó comparación estadística entre los grupos de tratamiento

REPRISE ITU e IIA complicadas CAZ/AVI frente

Mejor terapia disponible (Best Available Therapy=

BAT)

Estimar la respuesta clínica a CAZ/AVI y BAT

por paciente en la visita de curación (7-10 días

después de última dosis) en la población mMITT

Tasa de curación en IIAc90,9% vs 91,2%.

Tasa de curación en ITUc91,7% vs 94,2%; y

la tasa de fallo 1,4% vs 1,5%

Ceftazidima-avibactam

Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo ResultadosVariable principal

REPROVE Neumonía nosocomial CAZ/AVI frente

meropenem

Demostrar no inferioridad basándose en la curación clínica en

la visita de curación (21-25 días tras

randomización) en las poblaciones MITT y CE

*CAZ/AVI demostró no inferioridad en la

curación clínica en la población MITT

(68,8% vs 73,0%; y en la población CE

(77,4% vs 78,1%)

Ceftazidima-avibactam

*Torres, Antoni et al. The Lancet Infectious Diseases 18.3 (2018): 285-295.

Limitaciones:• Comparador adecuado,

¿dosis?• Paciente poco complicados• Poco paciente bacteriemia

✓ Tratamiento dirigido: infecciones muy graves producidas por cepas resistentes a carbapenemes (p.e. KPCs y OXA-48) cuando no exista una alternativa terapéutica.

✓ Tratamiento empírico: indicación limitada a situaciones excepcionales de cuadro infeccioso grave en pacientes colonizados por enterobacteriasproductora de KPC o OXA-48.

2018

Ceftazidima-avibactam

Ceftazidima-avibactam

Dialysis

TDERC

Neutropenia

febril

Dalbavancina

Indicación terapéutica Posología Tiempo de perfusión

Infecciones bacterianas agudas de la piel y de los tejidos blandos en adultos

1500 mg dosis únicao

D1: 1000 mgD7: 500 mg

30 min

IR ClCr < 30 ml/min no HD:1000 mg DU o D1 750 mg – D7 375 mg

Mecanismo de acción

Interfiere en la síntesis de lapared celular, por unión alextremo terminal D-alanina-D-alanina del peptidoglicano,evitando su elongación

DALBAVANCINA

MSSA +MRSA +VISA/hVISA/VRA +Enterococcus faecalis +Enterococcus faecium +/-Streptococcus pneumoniae +Anaerobios Gram (+) +Anaerobios Gram (-) -BGN -

MSSA: Staphyulococcus meticilin sensible; MRSA: Staphyulococcus meticilin resistentes;VISA: Staphylococcus aureus vancomicina intermedia; hVISA: Heterointermediaresistentes a vancomicina; VRSA: Staphylococcus aureus vancomicina resistente.Anaerobios Gram positivos: Peptostreptococcus spp; Proprionibacterium spp.Anaerobios Gram negativos: Bacteroides fragilis, Prevotella spp.

Dalbavancina

Farmacocinética VANCOMICINA TEICOPLANINA DALBAVANCINA

Dosis 1g o 15mg/kg 6mg/kg 1g

Cmáx(mg/l) 20 - 50 43 300

Cmín(Cmin mg/l) 5 - 12(24horas) <5(24horas) 40(168horas)

UP(%) 10 -55 90 98

Vd(l/kg) 0,39 - 0,92 0,9 - 1,6 0,16

AUC(mg●h/l) 260 550 23250

t1/2ß (h) 2,9 - 9,1 70 - 180 149 – 257 (8,5días)

Aclaramiento(l/h/kg) 0,058 0,011 0,0006

Excreción renal(%) 80 - 90 80 4230% sin modificar

12% hidroxidalbavancina

Excreción heces(%) 10 - 20 40 6,8-73,4(mg/kg) – 5º día7,4-26,4(mg/kg) – 14º día

Cmax= Concentración máxima; Cmin= Concentración mínima; UP= Unión a proteínas plasmáticas; Vd= Volumen de distribución; t1/2ß=Vida media de eliminación;

AUC= Área bajo la curva concentración tiempo; CL= Aclaramiento; Exc. = Excreción.

Mark A. T. Blaskovich et al. ACS Infect. Dis. 2018, 4, 715−735

Dalbavancina

Efectos adversos

Frecuentes (≥1/100 a < 1/10):• Cefalea• Náuseas, diarrea

Interacciones

No es un sustrato, ni es un inductor, ni inhibidor de las diferentes isoenzimasdel citocromo P450

Dalbavancina

Ensayos pivotales Infección Comparador Objetivo ResultadosVariable principal

DUR001-301 -Discover 1DUR001-302 -Discover 2

Infección bacteriana aguda de la piel y estructuras

relacionadas de la piel en adultos

Dalbavacinafrente

Vancomicina con posible cambio a terapia oral con

linezolid

Demostrar no inferioridad basándose en la curación clínica al

final del tratamiento (día 14-15) de la

población clínicamente evaluable (CE).

Discover 1: Demostró no inferioridad en la cura clínica de la población CE (87% vs 91,4%;DA -4,4( -9,6; 1,6)

Discover 2: Demostró no inferioridad en la cura clínica de la población CE (93,5% vs 92,7%;DA 0,8( -3,3; 4,9)

DalbavancinaEficacia

Limitaciones:• ¿Comparador adecuado? En zonas de alta prevalencia SAMR sí

DalbavancinaEficacia

Estudio de soporte Infección Comparador Objetivo Resultados

VER001-9 Infección bacteriana aguda de la piel y estructuras

relacionadas de la piel en adultos

Dalbavacinafrente

linezolid iv con posible cambio a linezolid oral

Demostrar no inferioridad en la

respuesta clínica en la población CE en la

visita de curación (14 ±2 días tras finalizar el

tto).

Demostró no inferioridad en respuesta

clínica de la población CE en la visita de

curación(88,9% vs 91,2%)

Alternativa terapéutica válida al tratamiento actual con glicopéptidos y otrosantibióticos comercializados para esta finalidad (daptomicina, tigeciclina, linezolid yceftarolina), en aquellos casos de infección bacteriana aguda de la piel y susestructuras en los que haya una alta sospecha clínica o una alta prevalencia local deinfección por SARM en adultos.

En aquellas situaciones clínicas en las que se plantee un tratamiento parenteralprolongado, ofrecería como ventaja, su régimen de administración, quepotencialmente reduciría el riesgo de complicaciones asociadas a la terapiaparenteral en múltiples dosis.

En situaciones donde se contemple el manejo extrahospitalario de lainfección, constituye una alternativa terapéutica al tratamiento secuencialcon linezolid oral.

2016

Dalbavancina

Potenciales indicaciones en la práctica clínica

Infecciones que precisan tratamiento prolongado:OsteomielitisArtritis sépticaInfecciones del pie diabéticoInfección del material protésicoEndocarditis infecciosa

Dalbavancina

OSTEOMIELITIS

PK DIALISIS PERITONEAL

Dalbavancina

NIÑOS

Dalbavancina

Indicaciones terapéuticas de antibióticos de reciente comercialización

FármacoITU

complicada

Pielo-

nefritis

aguda

IIA

complicadaNAH NAVM NAC IPPB

Ceftarolina

Ceftobiprol

Ceftazidima-

Avibactam

Ceftolozano-

TazobactamN N

Tedizolid

Dalbavancina

➢ Conocimiento de la epidemiología local

➢ Trabajo en equipos multidisciplinares PROA

Muchas gracias por vuestra atención