Polycopié de Cours - univ-chlef.dz
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الجمهورية الجزائرية الديمقراطية الشعبيةRépublique Algérienne Démocratique et Populaire
وزارة التعلـيم العالي و البحث العلميMinistère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique
جامعـة حسيـبة بن بوعلي الشـلفUniversité Hassiba Benbouali de Chlef
كلية علوم الطبيعة و الحياةFaculté des Sciences de la Nature et de la Vie
Département de Biologie
Polycopié de Cours
INTERFACE SYSTEME IMMUNITAIRE /
MICROORGANISMES /ENVIRONNEMENT
destiné aux étudiants de 1ère
année Master, Spécialité : Microbiologie
Présenté par : Dr. SAIAH Halima
Année Universitaire 2017/2018
Avant-Propos
Comme toutes les disciplines scientifiques et médicales, l’immunologie est en perpétuelle
évolution.
Ce polycopié est le support écrit du cours `` Interface système immunitaire / microorganismes
/environnement`` de première année Master en microbiologie. Il porte sur les notions de
l’immunité anti-infectieuse, les mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des
microorganismes et échappement au système immunitaire, les mécanismes moléculaires du
pouvoir pathogène des microorganismes végétaux-défenses de la plante, la vaccination et la
synapse immunologique et son utilisation par les virus. Ce cours suppose connues des notions
élémentaires comme les connaissances de biologie cellulaire et les notions de base
d’immunologie et de microbiologie. En particulier, les notions de récepteurs cellulaires,
transductions des signaux et de communications cellulaires doivent être comprises et
acquises.
Le principe théorique des techniques immunologiques suivantes est considéré comme étant
acquis : production d’anticorps monoclonaux et polyclonaux, précipitation en milieux liquide
et solide, ELISA/RIA et immuno-précipitation.
SAIAH Halima
Table des matières
Avant propos
Table des matières
Liste des figures
Liste des tableaux
Abréviations
Introduction
CHAPITRE 1 : IMMUNITE ANTI-INFECTIEUSE _____________________________ 1
1. Reconnaissance des microorganismes par les molécules et les cellules du système
immunitaire _______________________________________________________________ 1
1.1. Reconnaissance innée ________________________________________________ 1
1.1.1. Barrières épithéliales _____________________________________________ 1
1.1.2. Cellules de l’immunité innée ______________________________________ 2
1.1.3. Récepteurs de l’immunité innée ____________________________________ 4
1.1.3.1. Récepteurs Toll-like (TLR) ______________________________________ 5
1.1.3.2. Autres récepteurs de l’immunité innée ____________________________ 6
1.2. Reconnaissance acquise ______________________________________________ 7
1.2.1. Les lymphocytes _________________________________________________ 7
1.2.2. Le récepteur d’antigène des lymphocytes T (TCR) ____________________ 9
1.2.2.1. Identification du TCR __________________________________________ 9
1.2.2.2. Récepteur αβ ________________________________________________ 10
1.2.2.3. Récepteur γδ _________________________________________________ 10
1.2.2.4. Réarrangement des gènes du récepteur T _________________________ 10
1.2.3. Le récepteur d’antigène des lymphocytes B (BCR) ___________________ 13
1.2.3.1. Organisation, réarrangement et expression des gènes des Ig _________ 14
2. Mécanismes effecteurs de défense contre les agents infectieux _________________ 19
2.1. Les interférons ____________________________________________________ 19
2.1.1. Histoire et principales propriétés __________________________________ 19
2.1.2. Deux grandes familles ___________________________________________ 20
2.1.2.1. Les IFN de type I _____________________________________________ 20
2.1.2.2. Les IFN de type II ____________________________________________ 21
2.1.3. Mécanismes de l’activité antivirale des interférons ___________________ 21
2.2. Les protéines de la phase aigüe _______________________________________ 23
2.2.1. Définition _____________________________________________________ 23
2.2.2. Les différentes protéines de la phase aigue __________________________ 24
2.2.2.1. La protéine C-réactive (CRP) ___________________________________ 24
2.2.2.2. L'orosomucoïde (ORM) ou α1 glycoprotéine acide _________________ 24
2.2.2.3. L’haptoglobine _______________________________________________ 24
2.2.2.4. L’α1-antitrypsine _____________________________________________ 25
2.2.2.5. La procalcitonine (PCT) _______________________________________ 25
2.2.2.6. La transferrine _______________________________________________ 25
2.2.2.7. La ferritine __________________________________________________ 26
2.2.3. Critères de choix des PPA _______________________________________ 26
2.2.3.1. Cinétique rapide d’évolution ___________________________________ 26
2.2.3.2. Augmentation du taux plasmatique de la protéine __________________ 28
2.2.3.3. Variation indépendante de l’étiologie du syndrome inflammatoire ____ 28
2.2.3.4. Une dépendance exclusive de la réaction inflammatoire _____________ 28
2.2.3.5. Dosage précis et rapide ________________________________________ 28
2.3. L’immunité à médiation humorale ____________________________________ 29
2.3.1. Généralités ____________________________________________________ 29
2.3.2. Anticorps préexistants et anticorps induits__________________________ 29
2.3.3. Activation des cellules B et production d’anticorps ___________________ 30
2.3.3.1. Les réponses anticorps TD et TI ________________________________ 30
2.3.3.2. Des complexes peptides-CMH II sur les cellules B stimulent la production
par les cellules T auxiliaires de molécules membranaires et secrétées qui peuvent
activer une cellule B __________________________________________________ 32
2.3.3.3. La première phase de la réponse immunitaire primaire des cellules B _ 33
2.3.3.4. La seconde phase de la réponse immunitaire primaire des cellules B :
centres germinatifs ___________________________________________________ 33
2.3.3.5. Hypermutation et commutation isotypique________________________ 34
2.4. L’immunité à médiation cellulaire ____________________________________ 41
2.4.1. Les lymphocytes T et la réponse immunitaire cellulaire _______________ 42
2.4.1.1. La réponse cellulaire engendrée par les lymphocytes T auxiliaires ____ 44
2.4.1.2. La réponse cellulaire engendrée par les lymphocytes T cytotoxiques __ 44
2.4.1.3. L’élimination des envahisseurs __________________________________ 46
CHAPITRE 2 : MECANISMES MOLECULAIRES DU POUVOIR PATHOGENE DES
MICROORGANISMES ET ECHAPPEMENT AU SYSTEME IMMUNITAIRE ____ 49
1. Les bactéries __________________________________________________________ 50
1.1. Facteurs de pathogénicité offensifs ____________________________________ 50
1.1.1. Adhésines _____________________________________________________ 50
1.1.2. Invasion des cellules non phagocytaires ____________________________ 51
1.1.3. Toxines protéiques ______________________________________________ 53
1.2. Facteurs de pathogénicité défensifs ____________________________________ 54
1.2.1. Résistance à la phagocytose ______________________________________ 54
1.2.2. Lipopolysaccharide ou endotoxine ________________________________ 55
3. Les virus _____________________________________________________________ 58
3.1. Facteurs intervenant dans la pathogenèse ______________________________ 58
3.1.1. Virulence _____________________________________________________ 58
3.1.2. Quantité de virus _______________________________________________ 59
3.1.3. Voie d’inoculation ______________________________________________ 59
3.1.4. Cytopathogénicité ______________________________________________ 59
3.1.5. Echappement du virus à la réponse immunitaire_____________________ 60
3.1.5.1. Latence _____________________________________________________ 60
3.1.5.2. Variabilité génétique __________________________________________ 60
3.1.5.3. Inhibition de l'expression des molécules du complexe majeur
d'histocompatibilité (CMH) ___________________________________________ 61
3.1.5.4. Modulation des réseaux de cytokines _____________________________ 62
3.1.5.5. Modulation des réseaux de chimiokines __________________________ 63
3.1.5.6. Les super-antigènes ___________________________________________ 63
3.2. Bases moléculaires de la pathogénicité _________________________________ 64
4. Echappement du CMV au système immunitaire (subversion) _________________ 65
5. Virus de l’hépatite C et échappement aux interférons ________________________ 65
6. Mécanismes d'échappement et d'adaptation des parasites ____________________ 66
6.1. Résistance au complément ___________________________________________ 66
6.2. Echappement à la reconnaissance _____________________________________ 67
6.3. Séquestration anatomique et résistance à la lyse intracellulaire ____________ 68
6.4. Action sur In réponses immunitaires de l’hôte __________________________ 68
CHAPITRE 3 : MECANISMES MOLECULAIRES DU POUVOIR PATHOGENE DES
MICROORGANISMES VEGETAUX-DEFENSES DE LA PLANTE ______________ 70
1. Introduction : présentation des différentes interactions ______________________ 70
2. Les principaux modes d’infection des plantes par les phytopathogènes__________ 70
3. Mécanismes de défense des plantes _______________________________________ 71
4. Exemple d’une interaction plante-champignon avec Botrytis cinerea ___________ 72
5. Exemple d’une interaction plante-bactérie avec Agrobacterium ________________ 73
CHAPITRE 4 : VACCINATION ____________________________________________ 74
1. Définition ____________________________________________________________ 74
2. Principe ______________________________________________________________ 74
3. Classification _________________________________________________________ 75
4. Vaccin et système immunitaire ___________________________________________ 79
5. Vaccin contre le paludisme ______________________________________________ 79
CHAPITRE 5 : SYNAPSE IMMUNOLOGIQUE ET VIRUS _____________________ 81
1. La synapse immunologique ______________________________________________ 81
2. Utilisation de la synapse par les virus _____________________________________ 82
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ______________________________________ 84
Liste des figures
Figure Page
Figure 1 Organisation des locus codant les différences chaines des
récepteurs αβ et γδ
10
Figure 2 Organistation et rearrangement du locus de la chaine β 11
Figure 3 Structure du récepteur d’antigène d’une cellule B 13
Figure 4 Structure des gènes d’immunoglobuline dans la lignée
germinale
14
Figure 5 Réarrangement ordonné de segments géniques créant un gène
codant une chaine lourde d’Ig fonctionnelle
15
Figure 6 Modification des bords de région codante qui génère la
diversité jonctionnelle
16
Figure 7 Organisation des signaux de recombinaison 16
Figure 8 Mécanisme de la recombinaison V(D)J 18
Figure 9 Signalisation des complexes interféron-récepteur 20
Figure 10 Représentation schématique des signaux de transduction pour
les interférons α/β et γ
22
Figure 11 Cinétique d’évolutions du taux de certaines PPA au cours
d’un syndrome inflammatoire aigu d’évolutions favorable
27
Figure 12 Un second signal est requis pour l’activation des cellules B
par des antigènes thymo-dépendants ou thymo-indépendants
31
Figure 13 Organisation des gènes codant les régions constantes de
chaines lourdes chez l’homme
35
Figure 14 Organisation intron-exon des gènes des régions constantes de
chaines lourdes d’immunoglobulines humaines
36
Figure 15 Commutation isotypique 36
Figure 16 Les complexes immuns se lient à la surface des cellules
folliculaires dendritiques
39
Figure 17 Contrôle de la différenciation en plasmocytes 41
Figure 18 La réponse immunitaire cellulaire 42
Figure 19 L’activation et la sélection clonale d’un lymphocyte T
auxiliaire
43
Figure 20 L’activation et la sélection clonale d’un lymphocyte T
cytotoxique
46
Figure 21 L’action d’un lymphocyte T cytotoxique 48
Figure 22 Les mécanismes «Zipper» et «Trigger» de l’entrée bactérienne 52
Figure 23 Mode d’action des toxines se comportant comme des
superantigène
54
Figure 24 Principaux effets biologiques du lipopolysaccharide (LPS) 55
Figure 25 Manipulation des réponses innées et adaptative de l’hôte par
Shigella
58
Figure 26 Super-antigène 63
Figure 27 Interaction entre un macrophage et une cellule T au cours de
la présentation d'un antigène
81
Liste des tableaux
Tableau Page
Tableau 1 Exemples de mécanismes d’échappement à la phagocytose
et à la bactériolyse
49
Tableau 2 Classification des vaccins
75
Abréviations
ADCC : Antibody-dependant cell- mediated cytotoxicity, Cytotoxicité cellulaire dépendante
des anticorps
Ag : Antigène
CPA : Cellule présentatrice d’antigène
BCR ; B cell receptor, Récepteur d’antigène des cellules B
CpG : Motif dinucleotidique cytosine-phosphate-guanidine
CMV : Cytomégalovirus
CMH : Complexe majeur d’histocompatibilité
Cellule B : Lymphocyte B qui vient à maturité dans la moelle osseuse
Cellule T : Lymphocyte dérivé du thymus
CD : Cluster of différenciation, sigle générique des antigènes de surface des leucocytes
CDR : Conementarity-determining regions, régions déterminant la complémentarité dans la
partie variable des Ig ou des TCR
EBV : Virus d’Epstein-Barr
Fab : Fragment monovalent d'Ig liant l'antigène après digestion à la papaïne
FcγR : Récepteur de Fc des IgG
FDC : Follicular dendritic cell, cellule dendritique folliculaire
Gène V : Gène de la région variable des 1g ou du récepteur des cellules T
ITAM : Immunoreceptor tyrosine-based activation motif, motif activateur dépendant de la
tyrosine des immuno-récepteurs
ITIM : Immunoreceplor tyrosine-based inhibitory motif, motif inhibiteur dépendant de la
tyrosine des inununo-récepteurs
kDa : Unités de masse moléculaire en kilo Dalton
KIR : Killer immunoglobulin-like receptors, récepteurs KIR
LFA-1 : Lymphocyte fonction antigen, antigène de fonction lymphocytaire
LPS : Lipopolysaccharide (endotoxine)
CAM : Complexe d’attaque membranaire
MALT : Mucosal associated lymphoid tissue, tissu lymphoïde associé aux muqueuses
PAMP : Paihogen-associaled molecular pollens, motif moléculaire associé aux pathogènes
TNF : Tumor necrosis factor, facteur de nécrose tumorale
TLR : Toll-like receptor, récepteur de type Toll
TGFβ : Tumor growth factor β, cytokine TGFβ
Introduction
Nous vivons dans un monde potentiellement hostile, rempli d'une foule impressionnante
d'agents infectieux, dont la forme, la taille, la composition et le caractère subversif diffèrent
fortement. Ils nous utiliseraient volontiers comme sites favorables à la propagation de leurs
gènes «égoïstes» si nous n'avions acquis de notre coté une série de mécanismes de défense au
moins aussi efficaces et aussi astucieux. Néanmoins, ces mécanismes de défense peuvent
établir un état d'immunité (du latin immunitas, libre de) anti-infectieuse (Delves et al., 2008).
Le terme immunité s'adressait initialement à la résistance des individus vis-à-vis des
infections microbiennes. Cette définition s'est élargie aujourd'hui à l'ensemble des réactions
tendant à éliminer des substances étrangères. Par extension, on désigne aussi sous ce nom
l'ensemble des facteurs humoraux et cellulaires, spécifiques ou non de la substance introduite,
qui protègent l'organisme contre les agressions infectieuses et parasitaires et les proliférations
malignes (Chatenoud et Bach, 2012).
Le système immunitaire des vertébrés est un arsenal extrêmement diversifié de
molécules et de cellules qui patrouillent continuellement k sang et les tissus pour y repérer les
envahisseurs et qui protègent les surfaces épithéliales des agressions constantes des agents
infectieux présents dans l'environnement (De Franco et al., 2009).
Le système immunitaire a pour fonction de protéger l'organisme des lésions causées par
l'invasion de micro-organismes (bactéries, virus, champignons et parasites). Cette fonction
défensive est réalisée par les leucocytes (globules blancs) et par un certain nombre de cellules
accessoires. Ces cellules sont dispersées dans tout l'organisme, mais sont localisées
préférentiellement dans les organes lymphoïdes, la moelle osseuse, le thymus, la rate, les
ganglions lymphatiques et les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT) (Male,
2005).
Au cours de l'évolution, le système immunitaire a acquis un puissant arsenal d'armes
défensives afin de protéger l'organisme contre des envahisseurs potentiels, qui cherchent à
tirer profit de la source nutritive fournie par l'animal vertébré. En même temps il (Male et al.,
2006):
doit être assez sophistiqué pour distinguer les cellules appartenant à l'individu lui-
même et celles des organismes envahisseurs et dangereux, et pour ne pas attaquer la
flore commensale dont la présence dans l'intestin, sur la peau et dans plusieurs autres
sites est favorable ;
doit éviter de s'attaquer à certains tissus manifestement étrangers, par exemple ceux du
fœtus, qui diffèrent en partie de ceux de la mère.
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
1
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
1. Reconnaissance des microorganismes par les molécules et les cellules du système
immunitaire
1.1.Reconnaissance innée
1.1.1. Barrières épithéliales
Les principales interfaces entre l’organisme et le milieu extérieur sont la peau, le tractus
gastro-intestinal, le tractus uro-génital et le tractus respiratoire. Elles sont protégées par des
épithéliums continus qui constituent des barrières physiques et chimiques contre les infections
(Abbas et al., 2009).
La présence des microorganismes est tolérée en plusieurs soties de la surface, mais à
d’autres endroits, comme les voies respiratoires internes et l’intestin grêle. La présence de
microbes compromettrait les échanges avec l’environnement (échange de gaz, prélèvement de
nutriments). Pour cette raison, les cellules épithéliales de ces sites produisent des antibiotiques
peptidiques appelées peptides antimicrobiens, qui inhibent la croissance des cellules
bactériennes et fongiques (De Franco et al., 2009).
Le pH acide de l’estomac est une barrière chimique contre la colonisation microbienne,
ainsi que des agents hydrophobes tels que les acides gras et les sels biliaires qui couvrent
certaines surfaces muqueuses (De Franco et al., 2009).
Plus en aval, la couche muqueuse du tractus gastro-intestinal est riche en lymphocytes T
intra-épithéliaux, qui appartiennent a la lignée des lymphocytes T, mais exprime des
récepteurs d’antigènes composé de deux chaines appelées γ et δ qui sont similaires, mais non
identiques, aux récepteurs des lymphocytes T, extrêmement diversifiées, αβ, exprimés sur la
majorité des lymphocytes T. Les lymphocytes Tγδ reconnaissent fréquemment des lipides
microbiens ou d’autres structures microbiennes qui sont partagées par des microbes de même
type (Abbas et al., 2016).
Chez les mammifères les peptides antimicrobiens sont produits par les cellules
épithéliales de sites particuliers pour empêcher la colonisation bactérienne, et par les
neutrophiles pour aider à tuer les microbes phagocytés (De Franco et al., 2009).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
2
On distingue actuellement trois grands groupes de peptides antimicrobiens : les
défensines dont il existe deux classes, les défensines α et β, et les cathélicidines.
Les défensines ont de 29 à 35 acides aminés et présentent une structure en feuillet beta à
trois brins comportant trois ponts disulfures. Les structures des defensines α et β sont
semblables, mais les positions des ponts disulfures sont différentes (De Franco et al., 2009).
Il y’a 6 α-défensines humaines (HAD) et 4 β-defensines humaines (HBD). HAD 1 à 4
sont produites par les macrophages, les neutrophiles et les cellules NK. Ces molécules sont
stockées dans des granules et secrétées au site inflammatoire lors de la stimulation cellulaire.
Les HAD-5 et -6 sont produites par les cellules de Paneth. En plus de leurs actions
antimicrobiennes, les α-défensines induisent la production d’Il-8 par les cellules épithéliales et
les kératinocytes, la dégradation des mastocytes, et elles améliorent la phagocytose par les
cellules mononuclées. L’HBD-1 est exprimée de façon constitutive et est présente dans le
plasma. L’HBD-2 et -3 sont produites par les cellules épithéliales lors de la stimulation par
l’interleukine-1 (IL-1) et le transformig growth factor α (TGF α), respectivement
(Charbonneau et Wolff, 2013).
En outre, certaines α-défensines peuvent agir comme agent chimiotactiques pour les
cellules mononuclées, et les β-défensines sont chimiotactiques pour les cellules dendritiques
immatures, les lymphocytes T et les monocytes (Charbonneau et Wolff, 2013).
Les cathélicidines ont sensiblement la même taille, mais une structure différente qui
comporte des régions en hélice α (De Franco et al., 2009).
Elles sont retrouvées dans les granules des neutrophiles et dans certaines cellules
épithéliales. Une cathélicidine, nommée LL-37 ou CAP 18 (peptide antimicrobien cationique)
est exprimée chez l’homme et joue un rôle lors infections cutanées par le streptocoque de
groupe A. LL-37/CAP 18 est également connues pour neutraliser l’endotoxine en bloquant sa
fixation aux cellules CD 14-positives, bloquant ainsi la libération de cytokines (Charbonneau
et Wolff, 2013).
1.1.2. Cellules de l’immunité innée
Les cellules clés de l’immunité innée sont les neutrophiles, les macrophages, les cellules
dendritiques, les cellules Natural killer et les lymphocytes intra-épithéliaux (Pooler, 2013).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
3
Les neutrophiles
Les neutrophiles (également appelées leucocytes polymorphonucléaires (PMNs) sont les
leucocytes les plus nombreux du sang, leur numérotation étant comprise entre 4000 et 10 000
par µL (Abbas et al., 2016).
Les neutrophiles possèdent deux types de granulations pour la destruction des bactéries :
des granulations azurophiles apparentées aux lysosomes et des granulations spécifiques. Les
deux types sont bourrés de substances et d’enzymes bactéricides. La destruction des bactéries
se déroule selon la séquence suivante : phagocytose du micro-organisme (le plus souvent par
l’intermédiaire de récepteurs après opsonisation), fusion de l’hétérophagosome avec des
granulations, destruction du microbe par les composants de la granulation et par l’apparition
instantanée de radicaux d’oxygène actif ; dégradation enzymatique. Après avoir détruit
plusieurs bactéries, le neutrophile meurt par apoptose et il est enlevé par les macrophages
(Lüllmann-Rauch, 2006).
Les monocytes
Les monocytes sont moins nombreux que les neutrophiles, leur nombre étant compris
entre 500 et 1000 par µl de sang. Ils ingèrent également les microbes dans le sang et dans les
tissus. Contrairement aux neutrophiles, les monocytes qui pénètrent dans les tissus
extravasculaires survivent dans ces sites pendant des périodes prolongées ; dans les tissus, ces
monocytes se différencient en cellules appelées macrophages (Abbas et al., 2009).
Les monocytes sanguins et les macrophages tissulaires constituent deux de la même
lignée cellulaire, qui est souvent désignée par le terme de système des phagocytes
mononucléaires. Les macrophages qui se trouvent dans différents tissus tels que le cerveau, le
foie et les poumons, ne proviennent pas des monocytes circulants mais des progénitures dans
le sac vitellin ou du foie fœtal tôt au cours du développement de l'organisme. Les
macrophages existent également dans les tissus conjonctifs et dans tout les organes du corps,
où ils exercent la même fonction que les phagocytes mononucléaires nouvellement recrutées a
partir de la circulation (Abbas et al., 2016).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
4
Les cellules dendritiques
Les cellules dendritiques répondent aux microbes par la production de plusieurs
cytokines qui assurent deux fonctions : elles initient la réaction inflammatoire et stimulent la
réponse immune adaptative. Par la détection des microbes et l’interaction avec les
lymphocytes, notamment les lymphocytes, les cellules dendritiques constituent un pont entre
l’immunité inné et l’immunité adaptative (Abbas et al., 2016).
Les cellules NK
Les NK constituent approximativement 10 % des lymphocytes du sang et des organes
lymphoïdes périphériques. Les NK sont riches en granules cytoplasmiques et expriment des
protéines de surface particulières mais n’expriment pas d’immunoglobulines ou de TCR
(Abbas et al., 2016)..
Les cellules NK son capables de tuer des cellules cibles même en absence de tout
anticorps ou de toutes stimulation antigénique. Les cellules NK sont activées de façon non
spécifique par des substances comme les mitogènes, les interférons et l’IL-2. Les cellules NK
participent aux réponses précoces vis-à-vis des infections virales (Chapel et al., 2004).
Les NK contrôlent leur réponse par le biais de deux récepteurs ; activateurs et
inhibiteurs. Leurs récepteurs activateurs (killer activator receptors) reconnaissent les
molécules du soi altérées et exprimées sur les cellules en situation de stress qui peuvent être
infectées par des microbes intracellulaires. Les récepteurs inhibiteurs des NK (KIR pour killer
inhibitory receptor) reconnaissent les molécules de CMH I (complex majeur
d’histocompatibilité) et les léctines sur les cellules de l’hôte et fonctionnent comme
inhibiteurs des cellules NK (Pooler, 2013).
Les cellules NK ne sont pas a proprement parler des cellules immunes parce que, à
l’instar des macrophages, ne sont pas soumises a la restriction clonale, leur spécificité est
minimale et elles sont dépourvues de mémoire. Le spectre de leurs cibles potentielles est large
(Chapel et al., 2004).
1.1.3. Récepteurs de l’immunité innée
Toutes ces cellules de l’immunité innée possèdent des récepteurs communs pour le
PAMP. Comme une grande partie des PAMP se trouve également associées aux bactéries non
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
5
pathogènes et commensales, Les PAMP (micro oragnism associated molecular patterns)
bactériens peuvent être des constituants de surface comme les lipoprotéines, le
peptidoglycane, les endotoxines (lipopolysaccharide, LPS) des bactéries a Gram-négatif ou
l’acide lipotéichoïque (LTA) des bactéries a Gram-positif. EN outre la lyse des bactéries
induit la libération de PAMP intracellulaire tels que les protéines de choc thermique (HSP) ou
des fragments d’ADN contenant des séquences CpG non methylées. Les PAMP viraux
comprennent les éléments protéiniques des enveloppes, et l’ARN ou l’ADN viral. Les PAMP
fongiques sont surtout des constituants de surface à base de mannane. Enfin, les PAMP
parasitaires sont soit des constituants de surface soit de l’ADN (Charbonneau et Wolff, 2013).
1.1.3.1.Récepteurs Toll-like (TLR)
Les récepteurs de type Toll (Toll-like receptors) sont homologues à une protéine,
appelée Toll, qui a été découverte chez la mouche drosophile par son rôle dans la
différenciation dorsoventrale. Plus tard, elle s’est révélée essentielle a la protection de la
mouche contre les infections. Les TLR sont spécifiques des différents composants microbiens
(Abbas et al., 2009).
Les TLR sont caractérisées par la présence de domaines intra-cytoplasmiques
homologues de ceux des récepteurs de l’IL1, mais leurs domaines extracellulaires sont très
différents : ils présentent des domaines riches en leucine et pas de domaines immunoglobulin-
like (Robert, 2010).
On connait actuellement 10 récepteurs de type Toll (TLR1 à TLR10). Ils reconnaissent
spécifiquement différents composants des micro-organismes et leur stimulation conduit eu
développement de la réaction inflammatoire en activant, par exemple, le facteur
transcriptionnel NF-κB qui est un élément central de la synthèse des principales cytokines
pro-inflammatoires (Martin et Vincent, 2005).
L’expression de TLR1 est plutôt ubiquitaire, celle de TLR2, TLR4, TLR5 et TLR9
restreinte a un nombre plus limité de cellules alors que celle de TLR3 est plus hautement
spécifique de cellules dendritiques. L’expression des TLR peut être constitutive ou inductible
suivant les types cellulaires et peut être régulée par différents facteurs comme les cytokines ou
par les PAMP eux-mêmes (Nicolas et al., 2002).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
6
Les TLR sont spécifiques des différents composants microbiens. Par exemple, le TLR2
est essentiel pour la réponse a plusieurs lipoglycanes bactriens, les TLR3, 5 et 8 pour les
acides nucléiques viraux (comme l’ARN double brins), le TLR4 pour les LPS bactériens
(endotoxines), le TLR5 pour la flagelline et le TLR9 pour des oligonucléotides non méthylés
riches en CG (CpG), qui sont plus abondants dans les bactéries que dans les cellules
mammifères (Abbas et al., 2009).
Alors que les TLR qui reconnaissent les composants des parois cellulaires bactériennes
et fongiques sont localisées a la surface cellulaire, les TLR qui reconnaissent les acides
nucleiques microbiens ou viraux sont localisées dans des membranes intracellulaires et
recontrent leurs ligands dans les phagosomes ou les endosomes. Cette localisation serait le
resultat d’une adaptation qui assure que ces récepteurs ne détectent les acides nucléiques des
cellules apoptotiques de l’hôte, des cellules microbiennes ou des virions qu’après qu’ils aient
été relarguées par la phagocytose et la digestion partielle de ces particules. Les TLR de la
surface cellulaire peuvent ainsi être dirigés vers les phagosomes e formation et, s’ils lient un
ligand, emmètre un signal depuis cette localisation (De Franco et al., 2009).
1.1.3.2.Autres récepteurs de l’immunité innée
D’autres récepteurs, mais dépourvus de séquences riches en unités répétitives de leucine
(LRR), sont également impliquées dans la reconnaissance des pathogènes. C’est le cas des
scavenger receptors, des glycoprotéines de surface cellulaire dont il existe de nombreuses
familles. Les scavenger receptors de classe A dont SR-A1 et MARCO sont constituées de
l’association de trois chaines identiques transmembranaires. De tels récepteurs son impliqués
dans la reconnaissance de bactéries, de virus, de champignons que de parasites. Les récepteurs
de classe B sont constitués d’une chaine peptidique unique avec deus domaines
transmembranaires ; CD36 en est la principale molécule. CD 36 se trouve principalement sur
les monocytes et les macrophages, et en est un capteur pour les diacylglycérides
(Charbonneau et Wolff, 2013).
Une autre famille de récepteurs est dite des lectines de type C. telles que le mannose
receptor (CD206), DC-Sign (CD209), la Langerin (CD207) ou Dectin-1. Ce dernier est
particulièrement impliqué dans la détection des β-glucanes fongiques (Charbonneau et Wolff,
2013).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
7
Enfin CD1d se retrouve principalement a la surface des cellules dendritiques, il se lie
aux diacylglycérols et glycosphingolipides bactériens et joue un rôle dans leur présentation
aux cellules NKT (Charbonneau et Wolff, 2013).
1.2.Reconnaissance acquise
1.2.1. Les lymphocytes
Les cellules clés de l’immunité humorale et à médiation cellulaire sont respectivement
les lymphocytes B et les lymphocytes T (Bodaghi et LeHoang, 2009). Les lymphocytes
proviennent des cellules souches de la moelle osseuse. Les lymphocytes qui vont se
différencier en lymphocytes responsables de l’immunité humorale le font dans la moelle
osseuse d’où la lettre B pour les désigner (B comme bone marrow). Ceux qui vont être
responsables de l’immunité cellulaire quittent la moelle osseuse pour gagner le thymus, d’où
la lettre T pour les désigner (Audouin et al., 2007).
Il y’a deux sous populations bien définies de lymphocytes T, les cellules T auxiliaires
(Th) et les cellules T cytotoxiques (Tc) ; récemment une troisième sous population de cellules
T, les cellules régulatrices (Treg), a été caractérisée. Les cellules T auxiliaires et cytotoxiques
peuvent être différenciée l’une de l’autre par la présence a leur surface des glycoprotéines
membranaires CD4 ou CD8 (Bodaghi et LeHoang, 2009).
Lorsqu’une cellule B naïve (qui n’a jamais rencontré d’antigène) entre en contact pour
la première fois avec un antigène pour lequel ses anticorps membranaires sont spécifiques, la
fixation de l’antigène aux anticorps déclenche une division rapide de la cellule ; ces cellules
filles se différencient ensuite en cellules effectrice appelées plasmocytes ou en cellules B
mémoires (Bodaghi et LeHoang, 2009).
Les lymphocytes expriment diverses molécules de surface qui appartiennent à
différentes familles. Elles comprennent (Male et al., 2006) :
la superfamille des immunoglobulines ;
la famille des intégrines ;
les sélectines ;
les protéoglycanes.
Dans la superfamille des immunoglobulines, on trouve des molécules avec des
caractéristiques structurales semblables a celles des immunoglobulines antre autres CD2,
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
8
CD3, CD4, CD8, CD28, les molécules de CMH des classes I et II et bien d’autres (Male et
al., 2006).
Les intégrines constituent une large famille de molécules d’adhésion permettant des
adhésions intercellulaires (lymphocytes/cellules endothéliales, lymphocytes/cellules
présentatrices d’antigènes). Elles sont faites d’une longue chaine α liée de façon non
covalente à une plus petite chaine β. On distingue différentes familles selon la nature de la
chaine β (Nicolas et al., 2001 ; Male et al., 2006) :
les intégrines β2 utilisent CD18 comme chaine β, qui peut être associée a CD 11a, CD
11b, CD 11c ou αd, ces combinaisons forment respectivement LFA-1 (lmphocyte
function antigen), Mac-1 (CR3), p 150,95 et les molécules de surface αdβ2 et sont
trouvées fréquemment sur les leucocytes ;
les intégrines β1 à CD29 comme chaine β est associée à divers autres polypeptides ;
elle comprend entre autres les marqueurs VLA (very late activation antigen).
Les sélectines sont exprimées sur les leucocytes (L), les cellules endothéliales (E), et les
cellules endothéliales et les plaquettes activées (Nicolas et al., 2001).
Les protéoglycanes, typiquement CD 44, ont plusieurs sites de liaison aux
glycosaminiglycanes (GAG) et se lient à des composants de la matrice extracellulaire (Male et
al., 2006).
Au cours de leur maturation au sein de la moelle osseuse, les lymphocytes B expriment
sur leurs membranes des immunoglobulines susceptibles de reconnaitre un antigène
spécifique sous sa forme native. Ces immunoglobulines membranaires ont toutes la même
spécificité antigénique au sein d’un même lymphocyte B et sont associées à un complexe
multimoléculaire appelé récepteur des cellules B (BCR pour B-cell receptor). De façon
similaire, au cours de leur maturation au sein du thymus, les lymphocytes T expriment sur
leur membrane un complexe multimoléculaire appelé récepteur des cellules T (TCR pour T-
cell receptor), toujours associé aux molécules de CD3 et susceptible de se fixer à un antigène
spécifique (Bodaghi et LeHoang, 2009).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
9
1.2.2. Le récepteur d’antigène des lymphocytes T (TCR)
1.2.2.1.Identification du TCR
Chaque lymphocyte T est destiné à reconnaitre un antigène donné au moyen d’un
récepteur T (TCR) (Chapel et al. 2004). Les récepteurs T sont des hétérodimères, constitués
de deux chaines glycoprotéiques liées par un pont disulfure et présentant chacune un poids
moléculaire de 40 à 50 KDa (Chapel et al., 2004).
Le TCR existe sous deux formes en fonction du lignage de la cellule. On distingue le
récepteur composé de chaines alpha (α) et bêta (β) ou αβ TcR et le récepteur composé de
chaines gamma (γ) et delta (δ) ou γδ TCR (Chapel et al., 2004). Chacune des chaines présente
une structure en régions variables et constantes. Les régions variables NH2-terminales des
deux chaines s’associent entre elles pour former un site de reconnaissance antigénique alors
que les chaines constantes COOH-terminales ancrent le récepteur à la surface cellulaire. Le
récepteur T est donc la structure minimale qui permet la reconnaissance d’un épitrope
antigénique. Néanmoins d’autres molécules de surface du lymphocyte T sont indispensables à
la transduction de signaux d’activation lors de la présentation de l’antigène (Thivolet et
Schmitt, 1993).
Le récepteur à l’antigène est associé à d’autres protéines transmembranaires pour
former le complexe CD3 (cluster differentiation 3) (Chapel et al., 2004) , composé d’au
moins 5 chaines γ, δ, ε, δ et ε, qui transmet le signal de reconnaissance antigénique à
l’intérieur de la cellule (transduction). La transduction de signal par le complexe CD 3 passe
par un groupe de tyrosine kinases intracellulaires appelees (p56 lck, p59 fyn, ZAP 70) qui se
lient à l’extrémité cytosolique du complexe CD 3-TcR et effectuent les phosphorylations
(Thivolet et Schmitt, 1993),
Les molécules CD 4 et CD 8 sont exprimées de manière mutuellement exclusive a la
surface des deux sous classes de lymphocytes T matures et sont capables de lier
respectivement des produits du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II ou
de classe I (Thivolet et Schmitt, 1993).
Les récepteurs des cellules T sont construits par recombinaisons somatiques des gènes
transportés séparément dans le génome. Par exemple, les gènes des chaines α contiennent une
seule région constante, et environ 50 segments J et 75 segments V. En amont des gènes de la
région constante β, il y’a environ 12 segments J, 2 segments D, et 25 segment V. Avec les
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
10
deux chaines, la variabilité recombinatoire augmente le répertoire. Les associations
combinées de différentes chaines créent un large répertoire de récepteurs T (Chatenoud et
Bach, 2012).
Le répertoire des lymphocytes est l’ensemble des combinaisons distinctes possibles
entre une chaine α et une chaine β permettant la reconnaissance de l’ensemble des antigènes
(Thivolet et Schmitt, 1993).
1.2.2.2.Récepteur αβ
Les régions variables, Vα et Vβ, d’une part, et constantes, Cα et Cβ, d’autre part,
s’apparient, c’est-à-dire les domaines variables des chaines lourdes et légères, d’une part, et le
premier domaine constant de la chaine lourde d’autre part. La région constante Cα se replie
d’une façon particulière : le pont disulfure habituel y relie un brin β d’un feuillet β plissé et
une hélice α (Chatenoud et Bach, 2012).
Quant au site de liaison de l’antigène, il est formé par trois paires de boucles de
séquences hypervariables appelées «régions déterminant la complémentarité»
(complementarity-detremining regions, CDR). Les boucles CDR3 de chacun des deux
domaines Vα et Vβ sont disposées au centre, flanquées par les boucles CDR1 et CDR2.
Chacune de ces trois boucles intervient dans la reconnaissance d’un ligand composite
(Chatenoud et Bach, 2012).
1.2.2.3.Récepteur γδ
Il s’agit également d’un hétérodimère formé de deux chaines γ et δ ; il est présent à la
surface des lymphocytes T exprimant CD3 mais aucun des deux marqueurs CD4 ni CD8,
définissant ainsi une lignée T CD3/γδ distincte de celle des lymphocytes T CD3/αβ
(Chatenoud et Bach, 2012).
1.2.2.4.Réarrangement des gènes du récepteur T
Les gènes qui codent chacune des chaines des récepteurs T subissent un réarrangement
somatique avant de devenir fonctionnel, ce réarrangement se produit dans le thymus
(Schaechter et al., 1999). Les gènes codant les chaines de TCR sont situés sur des
chromosomes différents : β et γ sur le chromosome 7, α et δ sur le chromosome 14 (Chapet et
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
11
al., 2004). Chaque gène fonctionnel (réarrangée) comporte une partie variable en amont et
une partie constante en aval (Figure 1).
Figure 1 : Organisation des locus codant les différences chaines des récepteurs αβ et γδ
(Schaechter et Medoff, 1999).
La partie variable résulte de l’assemblage de deux ou trois segments géniques : V, D
(pour diversité) uniquement pour les chaines β et δ, et J (pour Jonction). Le réarrangement des
segments V, D et J se fait au cours de la différenciation des lymphocytes T. Il s’accompagne
de l’excision et de la disparition du matériel génétique intermédiaire. Il crée une combinaison
unique de ces segments, caractéristique de chaque clone lymphocytaire (Schaechter et
Medoff, 1999).
Ces réarrangements sont assurés par une machinerie enzymatique complexe. Cette
machinerie utilise des séquences signal situées immédiatement en aval du segment V et en
amont du segment J ainsi que de part et d’autre de l’élément D, et qui consistent en un
heptamètre et un nonamère séparés soit par 12 paires de bases (Figure 2) (Schaechter et
Medoff, 1999).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
12
Figure 2 : Organistation et rearrangement du locus de la chaine β (Schaechter et Medoff,
1999).
Les réarrangements sont initiés dans une cellule progénitrice commune aux
lymphocytes αβ et γδ. Les locus des chaines γ, δ et β se réarrangent d’abord. Si les
réarrangements des gènes γ et δ peuvent engendrer un récepteur γδ fonctionnel, le précurseur
peut alors s’engager dans la lignée γδ. De même, si le gène de la chaine β se réarrange de
façon efficace, la chaine β est synthétisée et peut s’apparier à une chaine α. Cette association
signale à la cellule de proliférer et de poursuivre son engagement dans la lignée αβ. Il en
résulte ainsi l’excision du gène δ est donc l’impossibilité définitive pour la cellule d’exprimer
un récepteur γδ. Cette phase rend possible l’expression d’une même chaine β en association
avec des chaines α différentes. De plus, du fait du grand nombre de Jα, plusieurs
réarrangements Vα Jα successifs sont possibles. Enfin, le locus α n’est pas soumis à
l’exclusion allélique. L’ensemble de ces particularités du locus α garantit pratiquement que
toute cellule ayant réussi à réarranger le gène β pourra exprimer à sa surface un hétérodimère
αβ, en association avec le complexe CD3 et en conjonction avec les deux corécepteurs CD4 et
CD8 (Chatenoud et Bach, 2012).
Dans les deux cas, le récepteur à l’antigène est associé à d’autres protéines
transmembranaires pour former le complexe CD3 (cluster differentiation 3), qui transmet le
signal de reconnaissance antigénique à l’intérieur de la cellule (transduction du signal)
(Chapel et al., 2004). Le complexe CD3 est un groupe de cinq protéines majeures liées de
façon covalente eu récepteur des cellules T (Schaechter et Medoff, 1999).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
13
1.2.3. Le récepteur d’antigène des lymphocytes B (BCR)
Le développement des lymphocytes génère de grands nombres de cellules B dont
chacune produit une immunoglobuline dotée d’un site de liaison d’antigène unique (Robert,
2010).
Les infections activent sélectivement les cellules B qui produisent des anticorps dirigés
contre des composants de l’agent infectieux. Cette sélectivité est possible parce que les
immunoglobulines sont produites a la fois sous forme d’anticorps secrétés et sous forme de
récepteurs d’antigène présents a la surface des cellules B. L’antigène peut donc interagir avec
la forme membranaire de l’immunoglobuline (mIg) et déclencher sélectivement l’activation
des cellules B qui vont ensuite secréter des anticorps possédant le même site de liaison a
l’antigène (Robert, 2010).
L’Ig membranaire forme un complexe à la surface de la cellule avec un hétérodimère
avec deux autres chaines polypeptidiques liées par des ponts disulfures Igα et Igβ qui ne sont
produites que par les cellules de la lignée B (Figure 3) (Robert, 2010).
Figure 3 : Structure du récepteur d’antigène d’une cellule B (Robert, 2010).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
14
L’élément de fixation de l’antigène est une Ig complète, associant une chaine lourde H
et une chaine légère L, insérée dans la membrane plasmique au niveau de son fragment Fc et
présentant vers l’extérieur ses fragments Fab terminaux (Robert, 2010).
L’Igα et l’Igβ contiennent chacune une région amino-terminale extracellulaire contenant
un domaine Ig, une région transmembranaire et une région cytoplasmique, longue de 50
résidus d’acides aminés, contenant la séquence ITAM impliquée dans le signal (De Franco et
al., 2009).
1.2.3.1.Organisation, réarrangement et expression des gènes des Ig
A. Locus IGH, IGK et IGL
Les locus codant les chaines H et les chaines légères κ et λ sont localisées sur des
chromosomes différents. Le locus IGH est situé en 14q32.33, le locus IGK (κ) en 2p11-12 et
le locus IGL (λ) en 22q11. Chaque locus d’Ig comporte quelques dizaines de gènes V,
appartenant à différents sous-groupes ou familles des gènes de séquences homologues
(similarité égale ou supérieure à 75%) et un nombre limité de séquences de jonction (6 JH, 5
Jκ, 4 à 5 Jλ) et de gènes constants (9CH, 1 Cκ, 4 Cλ). De plus le locus IGH comprend environ
23 segments de diversité D (Figure 4) (Revillard, 2001).
Figure 4 : Structure des gènes d’immunoglobuline dans la lignée germinale (De Franco et al.,
2009).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
15
B. Réarrangement des segments VD et J
Les gènes des immunoglobulines subissent un certain nombre d’évènements de
recombinaison durant le développement et la maturation des cellules B. Les premiers
évènements sont les réarrangements des gènes des chaines H et L pour former les segments
codant pour leur domaine V (Revillard, 2001).
La recombinaison et la règle 12/23
La recombinaison est le mécanisme par lequel les différents segments génétiques codant
pour les récepteurs pour l’antigène sont rapprochés et associés. Ce processus dépend de
séquences spécifiques de recombinaison encadrant chaque gène V, D et J (Male et al., 2006).
Dans le cas du locus IgH, un des multiples segments D se recombine d’abord avec un
des multiples segments J. Ensuite un des gènes V est recombiné avec le site DJ réarrangé
(Figure 5). Le processus de recombinaison V(D)J est plus simple aux autres loci, il suffit
qu’une région V soit jointe à une région J, mais la diversité qui résulte du choix des segments,
c’est-à-dire la diversité combinatoire des séquences assemblées, est naturellement moindre
(De Franco et al., 2009).
Figure 5 : Réarrangement ordonné de segments géniques créant un gène codant une chaine
lourde d’Ig fonctionnelle (De Franco et al., 2009).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
16
Deux sources de diversité supplémentaire sont la combinaison de deux chaines
différentes (les chaines lourde et légère) et la variabilité des nucléotides aux sites de jonction
entre les segments géniques, responsable de la diversité fonctionnelle (De Franco et al.,
2009).
Après l’action initiale des RAG, les séquences codantes sont terminées par des
structures en épingle à cheveux qui doivent être ouvertes par une nucléase. Artemis semble
être l’enzyme responsable de ce clivage nucléotidique. Deux modes de clivage d’une épingle
à cheveux sont possibles : exactement au milieu ou latéralement, à quelques nucléotides au
centre, dans ce dernier cas, une coupure décalée est produite. La copie des nucléotides
saillants produit une courte répétition inversée ou palindrome, appelé région P (Figure 6).
Avant la jonction des deux régions codantes, avec ou sans région P, une autre modification
des extrémités peut se produire : l’élimination de nucléotides et/ou l’addition de nucléotides
quelconque par une réaction sans matrice de référence, catalysée par l’enzyme TdT et qui va
produire des régions N. Les extrémités doivent ensuite être rendues droites par synthèse
d’ADN ou rabotage par une nucléase, puis jointes (De Franco et al., 2009).
Figure 6 : Modification des bords de région codante qui génère la diversité jonctionnelle (De
Franco et al., 2009).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
17
Les séquences nucléotidiques situées en 3 de chaque gène V, en 5 de J et de part et
d’autres des gènes D, contiennent des séquences signal de recombinaison, motifs
palindromiques de 7 à 9 nucléotides, séparées par des séquences intercalaire de 12 à 23
nucléotides (Figure 7) (Revillard, 2001).
Figure 7 : Organisation des signaux de recombinaison (Revillard, 2001).
L’appariement des héptamères et nonamères permet le processus de recombinaison qui
va mettre en continuité successivement un segment D et un segment JH puis ce segment
réarrangé DJH avec un segment VH. Dans le cas de la chaine légère κ, la recombinaison
concerne un segment Vκ et un segment Jκ (Male et al., 2006).
La règle 12/23 impose qu’une séquence flanquante de 12 bases peut seulement se
recombiner avec une de 23 bases. Ceci contrôle le fait que seule les chaines lourdes peuvent
subir des recombinaisons de type VDJ, alors que les chaines légères font des recombinaison
de type VJ (Male et al., 2006).
Le complexe des protéines RAG-1 et RAG-2 codées par les gènes RAG-1 et RAG-2
(recombinase activating gene), démarre la réaction de recombinaison en clivant un brin de
l’ADN, entre l’extrémité 5 de l’heptamére de la RSS et la région codant le récepteurs
d’antigène (Figure 8). Le groupe 3 OH libre attaque ensuite une liaison phosphodiester dans
l’autre brin d’ADN, clivant également ce brin et générant une extrémité en épingle à cheveux
formée de façon covalente du cote codant de la coupure. Les deux bords de chaque coupure
sont maintenus ensemble dans le complexe (De Franco et al., 2009).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
18
Figure 8 : Mécanisme de la recombinaison V(D)J (De Franco et al., 2009).
Une fois que les RSS sont clivées, plusieurs composants du système de jonction
d’extrémités d’ADN non homologues sont recrutées : les molécules Ku70 et Ku80, qui lient
les extrémités d’ADN, la sous unité catalytique de l’ADN protéine kinase (ADN PKs),
XRCC4, l’ADN ligase IV et une nucléase appelée Artemis. La désoxynucleotidyl transférase
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
19
terminale (TdT pour ‘terminal desoxynuleotidyl transferase’), une enzyme importante pour la
création de diversité jonctionnelle est également recrutée dans le complexe. Les cassures
double brin bordant les heptamères des RSS sont jointes directement et forment la jonction
signal, appelée ainsi parce qu’elle contient les RSS. Les deux extrémités en épingle à cheveux
sont jointes également pour former la jonction codante (De Franco et al., 2009).
2. Mécanismes effecteurs de défense contre les agents infectieux
2.1.Les interférons
2.1.1. Histoire et principales propriétés
Première cytokines découvertes en 1957 par Isaac et Lindenmann, les cytokines sont
des substances protidiques, glycosylées pour certaines, qui sont secrétées en réponse à une
infection virale pour servir de lien communicatif entre les cellules du système immunitaire et
‘interférer’ avec l’infection (Weber, 2012 ; Bergerat et al., 1996).
Les interférons n’ont pas d’activité antivirale directe, ce sont des glycoprotéines
d’information cellulaire de faible poids moléculaire (de l’ordre de 20 000) qui ont une
spécificité d’espèce (Denis, 1999).
Ils suscitent une attention particulière en raison de leurs effets variés, essentiellement au
cours de l’immunité innée (seul l’IFN-γ appartient également à l’immunité adaptative). En
plus d’une forte activité antivirale, ils ont des effets pro- ou anti-apoptotiques, antiprolifératifs
et immuno-modulateurs et sont donc impliqués dans la croissance tumorale, la tolérance
immunitaire et le développement de certaines pathologies auto-immunes telle que la
sarcoïdose (Weber, 2012).
Les IFN agissent sur les cellules en interagissant avec les récepteurs membranaires. La
formation des complexe IFN-récepteur provoque l’activation de voies de transmission du
signal aboutissant à l’induction de la transcription de plusieurs centaines de gènes (Figure 9)
(Cartron et Viens, 2013).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
20
Figure 9 : Signalisation des complexes interféron-récepteur (Cartron et Viens, 2013).
2.1.2. Deux grandes familles
2.1.2.1.Les IFN de type I
Les IFN de type I regroupe plusieurs protéines appelées IFN-α et une protéine unique,
l’IFN-β. Théoriquement toutes les cellules peuvent produire des IFN de type I mais la source
principale d’IFN-α est constituée par des cellules présentatrices des antigènes et surtout les
cellules dendritiques plasmacytoïdes, dés les premières étapes de la réponse immunitaire,
tandis que l’IFN-β est produit par de nombreux types cellulaires, notamment les fibroblastes.
Les IFN-α et l’IFN-β se lient aux mêmes récepteurs de surface cellulaire et induisent des
réponses biologiques similaires. Les IFN de type inhibent la réplication virale, augmentent la
capacité lytique des cellules NK (natural killer), augmentent l’expression des molécules de
classe I du complexe majeur d’histocompatibilité sur les cellules infectées par des virus et
stimulent le développement des lymphocytes TH1 (Weber, 2012).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
21
2.1.2.2.Les IFN de type II
L’IFN-γ ou l’IFN de type II est produit par les lymphocytes T et les cellules NK. Sa
principale fonction est d’activer les macrophages dans les réponses immunitaires innée et
adaptative. Il a une action faiblement antivirale par rapport aux IFN de type I (Weber, 2012).
2.1.3. Mécanismes de l’activité antivirale des interférons
Le spectre d’activité antivirale des interférons s’étend a tous les virus indépendamment
de leur acide nucléique RNA ou DNA ; cependant, le cycle de réplication de certains virus,
tels que le virus de l’hépatite C et le virus de la varicelle, sont plus facilement bloqués que
d’autres virus dans les cellules ou chez les malades traités par les interférons (Mammette,
2002).
Les interférons ne peuvent pas inactiver directement les virus ou même bloquer l’entrée
des particules virales dans la cellule. Ils agissent sur le cycle de réplication virale par
l’intermédiaire de la cellule (Mammette, 2002).
Les IFN-α et –β reconnaissent les mêmes récepteurs spécifiques composés de deux
sous-unités α et β ; l’IFN-β phosphoryle les deux sous-unités de ce récepteurs, l’IFN-α
phosphoryle seulement la sous-unité β ; les récepteurs de l’IFN-γ sont formés aussi de deux
sous-unités. Cette interaction IFN-récepteurs conduit a la phosphorylation en cascade de
tyrosines kinases (tyk2 et jak1 pour l’IFN-α et jak1 et jak2 pour l’IFN-γ). Ces
phosphorylations activent les facteurs de transcription cytoplasmiques (STAT1, 2 et p48 pour
IFNα et STAT1 pour l’IFN-γ) (Mammette, 2002).
Ces facteurs vont se lier dans le noyau à des séquences nucléotidiques spécifiques
(ISRE) dans les promoteurs de différents gènes (Figure 10) ; ainsi sous l’effet des IFN, de
nombreuses protéines sont synthétisées. Certaines ont une action antivirale, il s’agit d’une
protéine kinase de poids moléculaire 67000, d’une 2-5 oligo-adénylate synthétase et de la
protéine Mx. D’autres protéines sont induites et interagissent avec le système immunitaire,
tels que les antigènes HLA classe I inductibles par deux groupes d’IFNs et les HLA classe II,
par l’IFN-γ (Mammette, 2002).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
22
Figure 10 : Représentation schématique des signaux de transduction pour les interférons α/β
et γ (Mammette, 2002).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
23
Protéines antivirales
La protéine kinase 67000 et la 2-5-O-A synthétase restent inactives à des concentrations
intra-cytoplasmiques élevées jusqu’à ce qu’elles soient activées en présence d’ATP par la
forme bicaténaire du ARN viral (apporté par le virus infectant la cellule). La protéine kinase
phosphoryle alors la sous-unité α du facteur d’initiation eIf 2 de la synthèse des protéines qui
devient ainsi inactive, ayant pour résultat l’arrêt de la synthèse des protéines virales
(Mammette, 2002).
La 2-5 A synthétase produit un 2-5 poly-A qui active une RNAse cellulaire devenant
capable de dégrader les RNA messagers viraux dans certaines régions du cytoplasme. Les
activités de ces deux protéines aboutissent donc à une inhibition de la formation des virus ;
d’autres protéines comme les protéines Mx inductibles par les IFN du groupe I et non par
ceux du groupe II exercent ainsi un effet antiviral (Mammette, 2002).
L’IFN-γ ne stimule pas tout à fait les mêmes protéines que les IFN de classe I. Il induit
la synthèse d’une NO synthétase (NOsi) qui augmente le niveau intracellulaire du mono-
oxyde d’azote NO. Celui-ci exerce aussi un effet antiviral et a une action microbicide
intracellulaire (Mammette, 2002).
L’IFN-γ induit la synthèse de la GTP cyclohydrolase I qui a pour conséquence une
augmentation sérique de la 7,8-dihydronéoptérine observée dans les maladies inflammatoires
chez les patients traités par interférons (Mammette, 2002).
2.2.Les protéines de la phase aigüe
2.2.1. Définition
Les protéines de la phase aigue (PPA), appelées aussi acute phase proteins ou protéines
inflammatoires, se définissent comme des protéines dont la concentration plasmatique varie
d’au moins 25% dans les 5 à 7 premiers jours suivant le début d’un processus inflammatoire
aigue (Weill et Batteux, 2003).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
24
2.2.2. Les différentes protéines de la phase aigue
2.2.2.1.La protéine C-réactive (CRP)
La CRP doit son nom au fait qu’elle précipite avec les polysaccharides du pneumocoque
en présence de calcium. Cette homoprotéine est formée de cinq monomères, identiques l’un à
l’autre, et dont la masse moléculaire est de 21.5 KDa. Sa structure est proche de celle du C1q
et du composant amyloïde P. La synthèse de la CRP s’effectue exclusivement au niveau des
hépatocytes. La production hépatocytaire de CRP est sous la dépendance de l’IL-6 qui stimule
sa transcription. Après stimulation on la décelé dés la sixième heure dans les hépatocytes. Sa
demi-vie sérique est de six heures. Le taux sérique normal de CRP est inferieur à 5 mg/mL. Il
peut augmenter fortement (jusqu’à 50 fois la normale) au cours de nombreux états
inflammatoires, mais pas au cours des infections virale ((Durand et Beaudeux, 2010).
2.2.2.2.L'orosomucoïde (ORM) ou α1 glycoprotéine acide
L'orosomucoïde est une glycoprotéine fortement glycosylée (45%) qui a une masse
moléculaire compris entre 41 et 43 KDa (Durand et Beaudeux, 2010). Elle est synthétisée
dans le foie mais également par les polynucléaires neutrophiles, les lymphocytes et les
monocytes. Sa demi-vie sérique est de 48 heures (Weill et Batteux, 2003).
L’orosomucoïde aurait un effet inhibiteur sur l’agrégation plaquettaire, l’activation des
polynucléaires neutrophiles et sur la stimulation de la production de cytokines pro- ou anti-
inflammatoires. La concentration sérique de l’orosomucoïde est de 0.3 à 0.9 mg/mL, elle
augmente dans un délai de 2 à jours après le début de la réaction inflammatoire (Durand et
Beaudeux, 2010).
2.2.2.3.L’haptoglobine
L’haptoglobine est une α2 glycoprotéine synthétisée par les hépatocytes. Elle est
constituée d’un monomère formé de quatre chaines polypeptidiques : deux chaines β
identiques et des chaines α différentes, α1 et α2 (Durand et Beaudeux, 2010). Elle se
complexe avec l’hémoglobine et est rapidement éliminée par le système des phagocytes
mononuclées ((Weill et Batteux, 2003).
La cinétique de variation de sa concentration sérique est lente et suit de très prés celle de
l'orosomucoïde en cas de réaction inflammatoire. Sa concentration sérique normale est de 1 à
2 g/L. Sa demi-vie est de 3 à 6 jours (Durand et Beaudeux, 2010).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
25
Son taux sérique s’élève douze heures après le début du processus inflammatoire pour
atteindre un maximum 24 à 36 heures plus tard (Weill et Batteux, 2003). L’haptoglobine est
une protéine majeure de l’inflammation : sa concentration sérique peut être multipliée par un
facteur 2 à 4. Elle permet avec la CRP, soit de confirmer soit d’infirmer un syndrome
inflammatoire lorsque la VS a déjà été pratiquée (Durand et Beaudeux, 2010).
2.2.2.4.L’α1-antitrypsine
L’α1-antitrypsine est une glycoprotéine de 54 KDa. Elle est synthétisée par le foie, mais
les lymphocytes en produisent également de faibles quantités. Sa demi-vie sérique est de
quatre jours. Le taux sérique normal est de 2 à 4 g/L. sa production est soumise à un cycle
circadien dont l’acrophase se produit à 13 heures. Le taux sérique d’ α1-antitrypsine s’abaisse
en cas de perte digestive. En revanche, son taux s’élève au cours de maladies inflammatoires
(Weill et Batteux, 2003).
2.2.2.5.La procalcitonine (PCT)
La procalcitonine est reconnue comme un paramètre majeur dans le diagnostic de
l’infection bactérienne. La PCT est la pro-hormone de la calcitonine, hormone
hypocalcémiante. C’est une protéine de 116 acides aminés (13 KDa). Sa concentration sérique
augmente dès la 3ème
heure suivant le début de l’infection avec un pic entre 6 heures et 8
heures, et est d’autant plus élevée que l’infection est plus sévère. Sa demi-vie est d’environ 20
à 24 heures (Claessens et Ray, 2012).
Le dosage de PCT est particulièrement indiqué, lorsque le sepsis est suspecté chez les
patients avec des critères de réponses inflammatoires systémiques. Face à une infection, la
PCT pourrait jouer un rôle dans la réponse inflammatoire de l’organisme en favorisant la
synthèse par les monocytes de cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, TNF-α et IL-8) (Durand
et Beaudeux, 2010).
2.2.2.6.La transferrine
Il s’agit d’une protéine de transport du fer qui est synthétisée par le foie. Sa
concentration sérique baisse 3 ou 4 jours après le début de la réaction inflammatoire et sa
demi-vie est de 8 jours. Sa concentration sérique est régulée par les concentrations en fer des
tissus de l’organisme. La concentration sérique normale est de 2 à 3 g/L ; elle augmente
pendant la grossesse sous l’influence des œstrogènes. Dans le syndrome inflammatoire, la
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
26
concentration sérique de transferrine baisse comme celle de l’albumine, les deux protéines
variant de façon très parallèle (Durand et Beaudeux, 2010).
2.2.2.7.La ferritine
La ferritine est une macromolécule de masse moléculaire élevée (440 KDa) constituée
d’une coque sphérique et d’un noyau renfermant du fer (en moyenne 2 000 à 2 500 ions
ferreux) (Durand et Beaudeux, 2010).
Les modifications de la concentration de la ferritine sérique sont lentes. La
concentration normale se situe entre 30 et 300 µg/L chez l’homme et 20 à 200 µg/L chez la
femme. De façon physiologique, le fer, libérée par l’hémolyse, est phagocytée par les
macrophages pour être transférée sur la sidérophiline et du là aux érythroblastes. En cas de
syndrome inflammatoire, le fer est piégé dans les macrophages. Cette captation anormale
empêche son passage dans le plasma et explique la baisse du fer sérique (Durand et
Beaudeux, 2010).
2.2.3. Critères de choix des PPA
La commission ‘’protéines’’ de la Société française de biologie clinique a défini cinq
critères de choix pour les PPA (Russo-Marie, 1998) :
- Une cinétique rapide d’évolution,
- Une augmentation significative du taux plasmatique de la protéine par rapport au taux
de base
- Une variation indépendante de l’étiologie du syndrome inflammatoire,
- Une dépendance stricte de la réaction inflammatoire,
- La possibilité d’un dosage précis et rapide.
2.2.3.1.Cinétique rapide d’évolution
La figure 11 illustre l’évolution des principales protéines de la réaction inflammatoire
au cours d’une réaction inflammatoire aigue d’évolution favorable. La protéine C réactive
(CRP) et la protéine sérique A (SAA) reviennent à la normale en moins d’une semaine, le
fibrinogène de cinétique lente s’élève dans les 24 premières heures et se normalise comme
l’haptoglobine, l’α1-glycoprotéine acide (orosomucoïde) et l’α1-protéase inhibiteur (l’α1-
antitrypsine) au 20ème
jour post-opératoire (Russo-Marie, 1998).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
27
Figure 11 : Cinétique d’évolutions du taux de certaines PPA au cours d’un syndrome
inflammatoire aigu d’évolutions favorable (Russo-Marie, 1998).
Les PPA peuvent être classées selon l’amplitude et le type de la variation de leur
concentration plasmatique au cours de la réaction inflammatoire (Russo-Marie, 1998) :
- Groupe I : protéines dont la concentration augmente d’environ 50% ; céruléoplasmine,
composants C3 et C4 du complément,
- Groupe II : protéines dont la concentration augmente de 2 à 4 fois : α1-glycoprotéine
acide (orosomucoïde), α1-protéase inhibiteur (α1-antitrypsine), α1-antichymotrypsine,
fibrinogène, haptoglobine,
- Groupe III : protéines dont la concentration augmente de 300 à 1000 fois : CRP et
SAA.
D’autres protéines voient leur concentration diminuer au cours de la réaction
inflammatoire (protéines négatives de la réaction inflammatoire) : albumine, préalbumine,
transferrine, fibronectine, apolipoprotéine A1 (Russo-Marie, 1998). Les protéines de la
réaction inflammatoire peuvent aussi être classées selon la rapidité d’évolutions de leur taux
plasmatique lors de la réaction inflammatoire (Russo-Marie, 1998). :
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
28
- PPA de cinétique rapide : CRP et SAA et α1-antichymotrypsine, dont les
concentrations plasmatiques augmentent nettement dés la 5ème
heure d’un processus
inflammatoire. La demi-vie biologique est de 8 à 12 heures pour la SAA et la CRP, de
l’ordre de 24 heures pour l’ α1-antichymotrypsine ;
- PPA de cinétique plus lente, atteignant leur concentration maximale après le 3ème
-4ème
jour ; leur demi-vie biologique varie de 3 à 6 jours.
2.2.3.2.Augmentation du taux plasmatique de la protéine
Elle est considérée comme significative lorsqu’il est d’au moins 25% à 50% par rapport
au taux de base (Russo-Marie, 1998).
2.2.3.3.Variation indépendante de l’étiologie du syndrome inflammatoire
L’augmentation des taux plasmatiques des PPA est en général non spécifique et ne
permet pas d’orientation étiologique. Cependant dans certains cas, cette augmentation peut
être dissociée ce qui peut permettre une orientation étiologique (Russo-Marie, 1998).
2.2.3.4.Une dépendance exclusive de la réaction inflammatoire
D’autres facteurs sont capables d’augmenter les taux plasmatiques de PPA, cela en
l’absence de toute réaction inflammatoire. Les œstrogènes augmentent la synthèse hépatique
du fibrinogène, de la céruléoplasmine, de l’inhibiteur de l’α1-protéase (α1-antitrypsine)
pendant la grossesse. Un défaut de la synthèse des protéines inflammatoires peut s’observer
dans les insuffisances hépatocellulaires graves. Le rein joue un rôle mineur dans le
catabolisme des protéines ayant un poids moléculaire de plus de 40 kDa, ce qui est le cas de la
plupart des protéines inflammatoires. La CRP garde toute sa valeur comme marqueur
inflammatoire ; en revanche l’α1-glycoprotéine acide (45 kDa) est corrélée avec la
créatininémie. Au cours des syndromes néphrotiques, il existe une fuite urinaire des protéines
de petite taille moléculaire (α1-glycoprotéine acide, α1-protéase inhibiteur) ; la fuite massive
de l’albumine serique stimule la synthèse hépatique de toutes les protéines (Russo-Marie,
1998).
2.2.3.5. Dosage précis et rapide
L’apparition sur le marché d’antisérums spécifiques pour de nombreuses PPA permet le
dosage fiable de la plupart d’entre elles (Russo-Marie, 1998).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
29
2.3.L’immunité à médiation humorale
2.3.1. Généralités
L’immunité humorale est assurée par les anticorps ou immunoglobulines. Ce sont des
glycoprotéines du groupe des gammaglobulines sanguines fabriquées par les plasmocytes
(cellules immunitaires issues de la différenciation de lymphocytes B). Les anticorps sont
présents dans le plasma, le liquide interstitiel, le lait maternel et, à l’état de trace, dans les
urines (Pebret, 2003).
De nombreuses bactéries responsables de maladies infectieuses chez l’homme se
multiplient dans les espaces extracellulaires de l’organisme et la majorité des pathogènes
intracellulaires se répandent d’une cellule à l’autre en passant par les liquides extracellulaires.
Les espaces extracellulaires sont protégés par la réponse immunitaire humorale, au cours de
laquelle les anticorps produits par les cellules B entrainent la destruction des micro-
organismes extracellulaires et préviennent ainsi l’extension des infections intracellulaires.
L’activation des cellules B naïves et leur différenciation en plasmocytes, qui secrètent des
anticorps, et en cellules B mémoires sont induites par l’antigène et nécessitent généralement
la présence de cellules T auxiliaires (Janeway et al., 2009).
Les anticorps contribuent à l’immunité de trois manières principales. La première est
appelée neutralisation. Pour pénétrer dans les cellules, les virus et les bactéries intracellulaires
se lient à des molécules spécifiques de la surface de la cellule cible. Les anticorps qui
s’attachent aux pathogènes peuvent empêcher cette liaison ; on dit alors qu’ils neutralisent le
pathogène. Deuxièmement les anticorps protègent aussi contre les bactéries qui se multiplient
à l’extérieur des cellules en favorisant la capture du pathogène par les phagocytes. Recouvrir
la surface d’un pathogène pour en faciliter la phagocytose est appelée opsonisation. Les
anticorps attachés au pathogène sont reconnus par des cellules phagocytaires au moyens de
récepteurs dits de Fc qui se lient à la région constante des anticorps (région C).
Troisièmement, les anticorps liés à la surface du pathogène peuvent également le système du
complément. L’activation du complément est déclenchée par la fixation de certains de ses
composants à la surface du pathogène, qui est ainsi opsonisé (Janeway et al., 2009).
2.3.2. Anticorps préexistants et anticorps induits
On distingue trois types de réponses anticorps selon le temps nécessaire à leur mise en
œuvre, mais avant que ces différentes réponses soient initiées, des anticorps naturels
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
30
fournissent un premier niveau de protection. Les anticorps naturels sont produits par les
cellules B1 en l’absence d’infection par des pathogènes. Tout les autres anticorps sont
produits en réponse à l’antigène, et les quantités d’anticorps produites, ainsi que leurs
spécificités et leur affinité pour l’antigène sont plus élevées que pour les anticorps naturels
(Janeway et al., 2009).
La plus rapide des réponses anticorps induites par l’antigène est celle des cellules B1 et
de cellules B de la zone marginale, en réponse à des agents infectieux et sans qu’interviennent
les cellules T. C’est la réponse anticorps indépendante des cellules T ou réponse TI ; les
anticorps commencent à apparaitre dans les 48 heures qui suivent l’infection et peuvent
comprendre de l’IgA secrétée, en plus d’IgM (Janeway et al., 2009).
La réponse suivante est une réponse précoce donnée par les cellules B de la zone
marginale et les cellules B folliculaires ; elle nécessite l’aide de cellules T et fait partie de la
réponse anticorps dépendante des cellules T ou réponse TD. Cette réponse se nécessite
l’expansion clonale de cellules T et B spécifiques d’antigène, mais elle est néanmoins rapide,
avec une production importante d’anticorps trois ou quatre jours après l’infection. Les
anticorps produits dans ces deux réponses, ainsi que les anticorps naturels préexistants, sont
essentiellement des IgM et leur affinité est relativement faible. Cependant, comme les
constituants microbiens qui stimulent ces réponses précoces sont pour la plupart des antigènes
multivalents, la multivalence du complexe pentamérique d’IgM et l’avidité accrue qui en
résulte comprennent en partie la faible affinité de ces anticorps, une petite quantité d’IgG est
aussi produite (Janeway et al., 2009).
Le troisième type de réponse anticorps est la réaction du centre germinatif appelée ainsi
parce qu’elle donne naissance au centre germinatif folliculaire, un site de prolifération
vigoureuse des cellules B. Cette composante de la réponse humorale met de deux à trois
semaines à se développer, mais elle produit des anticorps IgG, IgA et/ou IgE dotés d’une
affinité beaucoup plus forte pour l’antigène. Les cellules qui synthétisent ces anticorps sont
des plasmocytes à longue durée de vie (Janeway et al., 2009).
2.3.3. Activation des cellules B et production d’anticorps
2.3.3.1.Les réponses anticorps TD et TI
Les réponses à anticorps aux antigènes protéiques requièrent l’aide d’une cellule T
spécifique de l’antigène. Ces antigènes sont incapables d’induire des réponses à anticorps
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
31
chez des animaux ou chez l’homme dépourvus de cellules T (antigènes thymo-dépendants ou
antigènes TD). Pour recevoir l’aide de la cellule T, la cellule B doit présenter l’antigène à sa
surface sous une forme qu’une cellule T peut reconnaitre. Ceci survient lorsque l’antigène
capté par l’immunoglobuline de surface sur la cellule B est internalisé et ramené à a surface
cellulaire sous forme de peptides liés aux molécules du CMH de classe II. Les cellules T
auxiliaires qui reconnaissent le complexe peptide-CMH transmettent alors les signaux
activateurs à la cellule B (Figure 12) (Janeway et al., 2009).
Figure 12 : Un second signal est requis pour l’activation des cellules B par des antigènes
thymo-dépendants ou thymo-indépendants (Janeway et al., 2009).
Ainsi la liaison des antigènes protéiques aux cellules B fournit un signal spécifique à la
cellule B par interconnexion des récepteurs d’antigènes et permet à la cellule B d’obtenir
l’aide d’une cellule T spécifique de l’antigène. Lorsqu’une cellule T auxiliaire reconnait et lie
un complexe peptide-CMH de classe II à la surface d’une cellule B, il induit sa prolifération et
différenciation en plasmocytes producteurs d’anticorps. Cependant, pour qu’une cellule B soit
amenée à produire des anticorps contre les protéines d’un pathogène, elle doit recevoir l’aide
de la cellule T ; les cellules T CD4 spécifiques des peptides de ce pathogène doivent donc être
activés afin de jouer leur rôle de cellules T auxiliaires. Pour cela, il faut que les cellules T
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
32
naïves interagissent avec des cellules dendritiques présentant les peptides appropriées
(Janeway et al., 2009).
Bien que les cellules T auxiliaires armées spécifiques d’un peptide soient indispensables
pour les réponses des cellules B aux antigènes protéiques, de nombreux composants
microbiens, comme les polysaccharides bactériens, peuvent induire la production d’anticorps
en absence de cellules T auxiliaires. Ces antigènes microbiens sont dits thymo-indépendants
ou antigènes TI car ils induisent des réponses anticorps chez des individus qui n’ont pas de
lymphocytes T. Le second signal indispensable pour activer la production d’anticorps dirigés
contre les antigènes TI est fourni soit directement par reconnaissance d’un constituant
bactérien commun soit par une interconnexion étendue des recteurs de cellules B, ce qui
arrive lorsqu’une cellule B se fixe à des épitropes répétitifs de la bactérie. Les réponses à
anticorps thymo-indépendantes fournissent une certaine protection contre les bactéries
extracellulaires (Janeway et al., 2009).
2.3.3.2.Des complexes peptides-CMH II sur les cellules B stimulent la production par
les cellules T auxiliaires de molécules membranaires et secrétées qui peuvent
activer une cellule B
La reconnaissance des complexes peptides-CMH de classe II sur les cellules B
déclenche la synthèse par les cellules T auxiliaires de molécules effectrices secrétées et
d’autres restants liés à la membrane qui activent de manière synergique la cellule B. Une
molécule effectrice de la cellule T est un membre de la famille du TNF ; le ligand de CD 40,
qui lie CD 40 sur les cellules B. La liaison de CD 40 par le ligand de CD 40 est essentielle
pour que les cellules B puissent répondre aux antigènes thymo-dépendants. Il induit aussi une
expression accrue des molécules Co stimulatrice par la cellule B, particulièrement celles de la
famille B7. Cela augmente l’interaction mutuelle entre cellule T et cellule B (Janeway et al.,
2009).
L’IL-4 est produite par les cellules Th2 lorsqu’elles reconnaissent leur ligand spécifique
à la surface de la cellule B. L’IL-4 et le ligand de CD 40 semble agir ne synergie dans
l’induction de l’expansion clonale qui précède la production d’anticorps. L’IL-4 est secrétée
de manière polarisée par la cellule Th2 et est concentrée au site de contact avec la cellule B de
manière à ce que la cytokine agisse sélectivement sur la cellule B spécifique de l’antigène
(Janeway et al., 2009).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
33
La prolifération des cellules B est dés lors le résultat d’une combinaison des signaux
venant du récepteur de cellule B, de la liaison de CD 40 et de l’IL-4 et d’autres signaux
provenant du contact direct avec la cellule T. Certaines molécules impliquées dans ces
signaux ont été découvertes. Ce sont d’autres membres des familles du TNF et des récepteurs
du TNF ; ils comprennent la paire CD 30 et son ligand (aussi appelé CD 153), ainsi que 4-
1BB (CD 137) sur les cellules T et son ligand sur la cellule B, ainsi que des homologues de
B7 et CD 28, comprenant respectivement B7-RP et ICOS. La cytokine soluble BAFF de la
famille du TNF est secrétée par les cellules dendritiques et les macrophages ; elle agit comme
facteur de survie pour les cellules B en voie de différenciation. Apres plusieurs cycles de
prolifération, les cellules B peuvent se différencier en plasmocytes sécréteurs d’anticorps.
Deux autres cytokines, l’IL-5 et l’IL-6, secrétées toutes par les cellules T auxiliaires,
contribuent à l’activation de la cellule B aux stades tardifs (Janeway et al., 2009).
2.3.3.3.La première phase de la réponse immunitaire primaire des cellules B
Les cellules T et les cellules B prolifèrent dans le foyer primaire durant plusieurs jours,
et ceci constitue la première phase de réponse immunitaire humorale primaire. Certaines de
ces cellules B en prolifération se différencient en plasmocytes synthétisant des anticorps dans
le foyer primaire. D’autres peuvent migrer dans le follicule lymphoïde et poursuivre là leur
différenciation avant de devenir des plasmocytes. Les plasmocytes sont des cellules qui ont
commencé à secréter des anticorps, mais qui sont encore en train de se diviser et expriment
encore e nombreuses caractéristiques des cellules B activées qui permettent leur interaction
avec les cellules T. Apres quelques jours les plasmoblastes arrêtent de se diviser et soit
meurent ou se différencient en plasmocytes. La différenciation d’une cellule B en un
plasmocyte est accompagnée de nombreux changements morphologiques qui reflètent son
engagement dans la production de grandes quantités d’anticorps secrétés. Certains
plasmocytes restent dans les organes lymphoïdes tandis que la majorité migre dans la moelle
osseuse où la production des anticorps se poursuit (Janeway et al., 2009).
2.3.3.4.La seconde phase de la réponse immunitaire primaire des cellules B : centres
germinatifs
Certaines cellules B et T qui ont prolifère tôt au cours de la réponse immunitaire
prennent une voie détournée avant de devenir des plasmocytes. Accompagnées de leurs
cellules T partenaires, elles migrent dans les follicules lymphoïdes primaires, où elles
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
34
continuent à proliférer jusqu’à former un centre germinatif. Les follicules primaires sont
présents dans les ganglions lymphatiques non stimulés en absence d’infection et contiennent
des cellules B au repos, emprisonnées dans un réseau dense d’expansions provenant d’un type
cellulaire particulier, les cellules dendritiques folliculaires (FDC, Follicular Dendritic Cell).
Celles-ci attirent à la fois les cellules B naïves et les cellules B activées dans les follicules en
secrétant la chimiokine CXCL13, qui est reconnue par le récepteur CXCR5 sur les cellules B
(Janeway et al., 2009).
Les centres germinatifs sont composés surtout de cellules B en prolifération, mais les
cellules T spécifiques de l’antigène représentent environ 10 % des lymphocytes du centre
germinatif et fournissent l’aide indispensable aux cellules B. Les cellules B qui prolifèrent
dans le centre germinatif déplacent les cellules B au repos vers la périphérie du follicule,
formant la zone du manteau de cellules au repos autour du centre. Un follicule contenant un
centre germinatif est appelé follicule secondaire (Janeway et al., 2009).
Les évènements précoces dans le foyer primaire aboutissent à une sécrétion rapide
d’anticorps spécifiques qui assurent une protection immédiate à l’individu infectée. Par
ailleurs, la réponse du centre germinatif est plus tardive mais plus efficace, ce qui lui permet
d’intervenir lorsque l’infection par le pathogène est devenue chronique ou lorsque l’hôte est
réinfectée. A cette fin, la cellule B subit dans le centre germinatif d’importants remaniements.
Ces modifications comprennent l’hypermutation somatique et la commutation de classe
(Janeway et al., 2009).
2.3.3.5.Hypermutation et commutation isotypique
A. Hypermutation somatique
A la suite d’une activation antigénique, le processus d’hypermutation somatique
diversifie encore davantage les régions variables des chaines lourdes et légères des Ig. Des
mutations ponctuelles, sans guidage matriciel, sont introduites dans les régions V des cellules
B qui prolifèrent rapidement dans les centres germinatifs des follicules lymphoïdes.
L’hypermutation somatique des gènes des régions variables des Ig est déclenchée par
l’antigène et peut entrainer une augmentation de l’affinité du récepteur de ces cellules B pour
l’antigène concernée. Comme ce sont les cellules B porteuses d’Ig de plus grande affinité qui
réussissent à capter les quantités limitées d’antigènes disponibles, on constate que, durant une
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
35
réponse immunitaire, l’affinité moyenne des anticorps augmente. Cet accroissement de
l’affinité moyenne des Ig est appelée maturation d’affinité (Delves et al., 2008).
L’hypermutation somatique atteint un taux élevée, de l’ordre de 1x103
mutation par
paire de base et par génération, ce qui est 106 fois plus que le taux des mutations des gènes
domestiques. Les ‘’points chauds’’ des régions variables se situent dans les motifs RGWY
(R=purine, Y=pyrimidine, W=A ou T) (Delves et al., 2008).
Une première étape met en jeu une désamination des cytidines en uracile par une
enzyme spécifiquement exprimée dans les lymphocytes B activés (notamment par la ligation
de CD40) au sein des centres germinatifs, l’activation-induced deaminase (AID).
Interviennent ensuite des enzymes de la réparation de l’ADN, qui vont perpétuer la mutation
ponctuelle au lieu de la corriger (Chatenoud et Bach, 2012).
B. Commutation de classe
Le gène de la région variable, une fois les réarrangements des segments V, D, J
effectuées, est caractéristique d’un clone lymphocytaire et de toutes les cellules qui en
descendront. L ne subira plus de modifications à l’exception des mutations ponctuelles dues à
l’hypermutation somatique. En revanche, des régions constantes différentes correspondant
aux différents isotypes peuvent être associées successivement à une même région variable
dans un clone lymphocytaire : c’est le phénomène de la commutation isotypique.
L’ADN codant les régions constantes est situé en aval de celui codant les régions
variables de chaine lourde. Les gènes codant Cµ et Cδ sont situés immédiatement en 3′ des
gènes V, D et J. Chez l’homme, en aval des gènes codant Cµ et Cδ, la disposition des locus
codant les différents isotypes suggère la duplication d’un bloc de base comprenant Cγ1, Cγ3,
un pseudogène Cε et Cα en un deuxième bloc codant Cγ2, Cγ4, Cε et Cα2 et situee en aval du
premier (Figure 13) (Chatenoud et Bach, 2012).
Figure 13 : Organisation des gènes codant les régions constantes de chaines lourdes chez
l’homme (Chatenoud et Bach, 2012).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
36
Pour chacun des isotypes, l’ADN est organisé en exons codant chacun des domaines
constants (Figure 14) (Chatenoud et Bach, 2012).
Figure 14 : Organisation intron-exon des gènes des régions constantes de chaines lourdes
d’immunoglobulines humaines (Chatenoud et Bach, 2012).
La commutation isotypique met en jeu un processus de recombinaison somatique
irréversible semblable à celui des segments V, D et J (Figure 15) (Chatenoud et Bach, 2012).
Figure 15 : Commutation isotypique (Chatenoud et Bach, 2012).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
37
Les signaux de reconnaissance permettant la recombinaison, ou région ‘’switch’’, sont
des séquences homologues répétitives de motifs simples situées en amont des chacun des
gènes Cµ, Cγ, Cε et Cα et désignées Sµ, Sγ, Sε et Sα. Seul Cδ en est dépourvu puisque son
expression ne résulte pas d’une commutation isotypique. La recombinaison prend place entre
la séquence ‘’switch’’ Sµ et celle de l’isotype vers lequel la commutation s’opère. Elle
s’accompagne de la perte irréversible de tout l’ADN intermédiaire, et notamment des
segments Cµ et Cδ. Dans le gène nouvellement réarrangé, le segment VDJ est désormais placé
à proximité de Cγ3 et forme avec lui une nouvelle unité de transcription. Ce mécanisme laisse
disponibles pour une nouvelle commutation isotypique des régions constantes situées en aval,
par exemple Cα2 dans le cas de la figure 15 (Chatenoud et Bach, 2012).
La commutation isotypique n’est observée que pour la chaine lourde et ne concerne pas
les chaines légères κ et λ dont les gènes sont d’ailleurs situés sur des chromosomes différents.
Au niveau moléculaire, la première étape de ce processus est identique à celle mise en jeu
dans l’hypermutation somatique et implique une désamination des résidus cytidines des
séquences S par l’AID. Interviennent ensuite les enzymes de la recombinaison non
homologue qui vont abouter les séquences S (Chatenoud et Bach, 2012).
C. La cytidine désaminase induite par l’activation
L’hypermutation somatique et la recombinaison responsable de la commutation
isotypique sont des processus génétiques qui modifient les gènes d’immunoglobuline, formées
par l’assemblage de segments géniques pendant le développement de cellules B. Mais alors
que l’hypermutation somatique génère des mutations ponctuelles dans les segments géniques
codant les régions variables de l’anticorps, la recombinaison de commutation de classe est une
réaction de cassure suivie de réunion, qui remplace un segment génique de région constante
par un autre. Ces deux processus très différents dépendent d’une même enzyme, la cytidine
désaminase induite par l’activation (AID). L’expression du gène codant l’AID contrôle donc
ces deux processus moléculaires, dans lesquels l’AID est impliqué directement en désaminant
des résidus cytidine dans la région V (dans le cas de l’hypermutation) ou dans des séquences
répétées se trouvant en amont de chaque région constante de chaine lourde, les régions S (S
de «switch region» : «région de commutation»). La désamination de la cytosine donne de
l’uracile, qui, quand l’ADN se réplique, s’apparie avec l’adénine au lieu de la guanine, ce qui
donne lieu à une mutation ponctuelle, ou qui peut déclencher une réparation incorrecte de
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
38
l’ADN («error-prone repair»), ou encore provoquer la cassure d’un brin d’ADN (De Franco et
al., 2009).
L’expression de l’AID dans les cellules B du centre germinatif donne lieu à un taux de
mutations très élevée des séquences situées dans et autour de la partie des gènes IgG, codant
les domaines V des chaines lourde et légère, qui détermine les propriétés de liaison d’antigène
de l’anticorps. Les mutations sont concentrées dans cette région à cause d’éléments
activateurs de transcription qui se trouvent dans les introns entre les exons codant les
domaines V et les domaines C. Ces éléments activateurs semblent suffire pour assurer
l’hypermutation ; en effet, des gènes hétérologues dotés de promoteurs actifs subissent
l’hypermutation dans les cellules B si l’élément activateur de la chaine lourde ou celui de la
chaine légère y est insérée (De Franco et al., 2009).
L’expression de l’AID rend le centre germinatif également compètent en matière de
commutation isotypique par recombinaison. L’activité cytosine désaminase est importante
aussi pour la génération de cassure dans l’ADN à la hauteur des régions S, par un mécanisme
qui n’est pas encore compris au niveau moléculaire (De Franco et al., 2009).
Bien que l’AID soit nécessaire pour toutes les commutations de classe, la sélection de
l’isotype est déterminée par les signaux environnementaux reçus par la cellule B. Les signaux
les mieux compris sont ceux des cytokines IL-4, IFN-γ et TGF-β. Les deux premières sont les
cytokines typiques, respectivement, des cellules TH2 et TH1. L’IL-4 ou l’IL-13 stimulent la
commutation isotypique qui produit l’IgG1 ou l’IgE, tandis que l’IFN-γ induit la commutation
vers l’IgG2a. Le type de cellule T auxiliaire détermine donc la nature le l’anticorps qui est
produit. Le TGF-β induit la commutation vers l’IgA. Les cellules TH1 stimulent bien la
commutation vers les isotypes d’IgG activateurs du complément (IgG1 et IgG3). Le
mécanisme de commutation isotypique dépend de l’activation transcriptionnelle du locus IgH
situé en aval, dirigeant le système de recombinaison vers la région S présente à cet endroit
(De Franco et al., 2009).
D. La sélection des lymphocytes B
Les cellules B du centre germinatif sont prédisposées à une mort précoce, et pour
survivre, elles doivent recevoir des signaux spécifiques. Ces signaux sont transmis
respectivement par l’antigène, et par la cellule T. Des signaux supplémentaires sont aussi
requis pour la survie ; ils sont fournis par un contact direct avec les cellules T. L’antigène peut
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
39
être capté et conservé sous forme de complexes immuns sur les cellules folliculaires
dendritiques pour de longues périodes de temps (Figure 16) (Janeway et al., 2009).
Figure 16 : Les complexes immuns se lient à la surface des cellules folliculaires dendritiques
(Janeway et al., 2009).
Les cellules B appelées à présent centrocytes, sont soumises à une compétition très
serrée basée sur l’affinité pour l’antigène. Le résultat de cette compétition est la sélection de
cellules ayant l’affinité plus forte pour l’antigène, dont certaines retournent dans la zone
sombre pour un autre cycle d’amplification, de mutation et de sélection (Janeway et al.,
2009).
Les centres germinatifs sont créés par un petit nombre de cellules B fondatrices ; ils sont
donc naturellement oligoclonaux. Cela signifie que la compétition s’établit entre quelques
clones de cellules dont la mutation rapide génère de nombreux variants. La plupart de ces
cellules lieront l’antigène moins efficacement et seront incapables d’entrer en compétition
pour la liaison de l’antigène disponible, nécessaire à leur survie ; elles mourront par apoptose.
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
40
Avec le temps, la concentration d’antigène diminue et la compétition devient plus forte :
seules les cellules B exprimant des Ig mutantes à l’affinité toujours plus forte pour l’antigène
vont survivre (Janeway et al., 2009).
Cette sélection est effectuée par l’antigène, retenue pendant des périodes suffisamment
longues à la surface des CDF par leurs récepteurs du complément (CR2) et Fc (FcγRIIb). Les
centrocytes sont programmés pour mourir par apoptose s’ils ne reçoivent pas un signal de
survie. Ce signal intègre le signal donné via le BCR par les cellules B qui reconnaissent un
antigène lié à une CDF, et des signaux donnés par les cellules T auxiliaires spécifiques
d’antigène. Dans ce dernier cas, il faut que la cellule B capte l’antigène présenté par la CDF,
l’internalise, l’apprête et le présente. Ce processus est facilité par la propension qu’ont les
CDF de relarguer de petits fragments cellulaires sous forme de vésicules appelées iccosomes
(«immune-complex-coated bodies», corpuscules couverts de complexes immuns) (Janeway et
al., 2009).
E. Différenciation des centrocytes en plasmocytes et cellules B mémoires
Il est fréquent que la réaction du centre germinatif se poursuive pendant au moins six à
sept semaines. Durant cette période, les centrocytes peuvent s’engager dans l’une de deux
voies. Certains deviennent des cellules mémoires, les autres se différencient en plasmocytes.
Il s’agit d’une étape ultime de différenciation qui finira, à terme, par l’apoptose. La
différenciation des plasmocytes a lieu pendant les six à sept semaines que dure la réaction du
centre germinatif et résulte en partie de l’inhibition du répresseur de transcription BCL-6, qui
permet l’expression de Blimp-1, un facteur de transcription qui dirige le programme de
différenciation du plasmocyte. Le réseau de facteurs de transcription qui façonne la destinée
cellulaire des plasmocytes est résumée dans la figure 17. Ces plasmocytes ont une durée de
vie plus longue que ceux produits avant la réponse du centre germinatif ou dans les réponses
anticorps indépendantes des cellules T. Alors que ces autres types de plasmocytes subissent
après une semaine environ, les plasmocytes générés dans la réponse d’un centre germinatif
migrent vers la moelle osseuse ou vers d’autres localisations appropriées (par exemple la
lamina propria de l’intestin pour les plasmocytes secrétant l’IgA) où ils peuvent survivre des
années (De Franco et al., 2009).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
41
Figure 17 : Contrôle de la différenciation en plasmocytes (De Franco et al., 2009).
L’autre destinée des cellules B du centre germinatif qui survivent à la sélection est celle
de cellules B mémoire. Les cellules B mémoire apparaissent un peu plus tard que les premiers
plasmocytes à longue durée de vie, et elles ont par conséquent une affinité moyenne pour
l’antigène quelque peu plus élevée. Si une infection ultérieure surmonte les niveaux
d’anticorps produits par les plasmocytes à longue durée de vie, ces cellules B mémoires sont
activées par l’antigène non lié et par les cellules T mémoire. Les cellules B mémoire peuvent
déclencher une nouvelle réaction du centre germinatif. La réponse secondaire produit environ
dix fois plus de plasmocytes à longue durée de vie que la réponse initiale. Ceci augmente de
façon durable la concentration de l’anticorps spécifique concerné (De Franco et al., 2009).
On ne comprend pas ben ce qui détermine le choix entre les destinées cellulaires des
centrocytes survivants. CD40L inhibe la différenciation ultime en plasmocytes, tandis que
l’IL-6 la stimule (De Franco et al., 2009).
2.4.L’immunité à médiation cellulaire
Pour important qu’ils soient pour la défense spécifique contre les microbes et d’autres
agents étrangers, les lymphocytes B et les anticorps qu’ils produisent ne représentant qu’une
partie des défenses immunitaires. Les lymphocytes T sont également dans la défense contre la
plupart des infections virales et ont un rôle régulateur essentiel du mécanisme immunitaire
(Sherwood, 2015).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
42
Les agents pathogènes qui pénètrent dans le corps sont attaqués par les macrophages. A
l’inverse des neutrophiles, les macrophages ne digèrent pas totalement les cellules qu’ils
phagocytent, mais ils les décomposent en fragments de protéines qu’ils incorporent à leur
membrane. Tous les lymphocytes T qui possèdent un récepteur spécifique à cet antigène
réagissent en s’activent et en se multipliant. Les lymphocytes T auxiliaires secrètent des
cytokines, des substances qui stimulent la réponse immunitaire. Quant aux lymphocytes T
cytotoxiques. Ils se déplacent jusqu’au site de l’infection, ou ils s’attaquent aux cellules
infectées par l’agent pathogène (Figure 18) (Fortin, 2008).
Figure 18 : La réponse immunitaire cellulaire (Fortin, 2008).
2.4.1. Les lymphocytes T et la réponse immunitaire cellulaire
La liaison d’un lymphocyte T naïf au complexe antigène-CMH d’une CPA établit la
reconnaissance de l’antigène qui constitue la première étape de leur transformation en
lymphocytes « activés ». L’activation d’un lymphocyte T naïf n’est possible que si celui-ci
reçoit en même temps un second signal de stimulation ; ce processus est appelé costimulation
(Figue 19) (Tortora et Derrickson, 2016).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
43
Figure 19 : L’activation et la sélection clonale d’un lymphocyte T auxiliaire (Tortora et
Derrickson, 2016).
L’interleukine 1 (IL-1) et l’interleukine 2 (IL-2) sont des agents de co stimulation
courants. La costimulation est probablement nécessaire pour éviter le déclenchement
accidentel d’une réponse immunitaire (Tortora et Derrickson, 2016).
Un lymphocyte T activée est soumis à une sélection clonale, car il a reconnu et lié son
antigène spécifique, puis il s’est mis à proliférer et à se différencier. Le résultat est la
formation d’un clone de cellule capable de reconnaitre le même antigène que le lymphocyte
naïf puisqu’elles possèdent toutes les mêmes récepteurs d’antigène. Certaines cellules d’un
clone de lymphocytes T deviennent des cellules effectrices, tandis que d’autres deviennent des
cellules mémoires. Les cellules effectrices d’un clone de lymphocytes T sont celles qui
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
44
assurent la réponse immunitaire pour finalement éliminer l’envahisseur (Tortora et
Derrickson, 2016).
2.4.1.1.La réponse cellulaire engendrée par les lymphocytes T auxiliaires
Les lymphocytes T auxiliaires sont les premiers à s’activer et leur rôle consiste à
entrainer les autres lymphocytes à engager le combat. Tout d’abord (1) le lymphocyte T
auxiliaire naïf reconnait un complexe antigène-CMH-II à la surface d’une CPA pour lequel il
possède le récepteur d’antigène. La CPA produit de l’interleukine 1 et cette costimulation
permet (2) l’activation du lymphocyte T auxiliaire. L’activation d’un lymphocyte T auxiliaire
amorce (3) la sélection clonale, car il se met à proliférer et à se différencier pour (4) former un
clone de lymphocytes T auxiliaires effecteurs et de lymphocytes T auxiliaires mémoires. Les
lymphocytes T auxiliaires effecteurs se mettent alors à libérer l’interleukine 2, qui est
essentielle à l’activation et à la division des lymphocytes T auxiliaires au repos, des
lymphocytes T cytotoxiques et des lymphocytes B. De plus, l’IL-2 produite stimule également
le développement de cellules tueuses naturelles. D’autres protéines libérées par les
lymphocytes auxiliaires effecteurs attirent les phagocytes et améliorent leur capacité de
phagocytose. Les notions décrites dans ce paragraphe sont illustrées à la figure 19 (Tortora et
Derrickson, 2016).
2.4.1.2.La réponse cellulaire engendrée par les lymphocytes T cytotoxiques
Tout comme pour les lymphocytes T auxiliaires, l’activation des lymphocytes T
cytotoxiques passe généralement par (1) la reconnaissance d’un antigène présenté par une
CPA, par exemple une cellule dendritique. Comme les lymphocytes T cytotoxiques possèdent
des récepteurs qui reconnaissent les antigènes endogènes, ils se lient avec une CPA qui
présente un antigène associé aux molécules du CMH-1. Pour compléter (2) l’activation, les
lymphocytes T cytotoxiques doivent subir une costimulation par l’IL-2 produite par les
lymphocytes T auxiliaires effecteurs. Elle se traduit (3) par le déclenchement de la sélection
clonale des lymphocytes T cytotoxiques activés, puis par (4) la formation d’un clone composé
de lymphocytes T cytotoxiques effecteurs et de lymphocytes T cytotoxiques mémoires. Les
lymphocytes T cytotoxiques effecteurs se déplacent au site d’infection pour attaquer les autres
cellules du corps infectées par l’antigène (Tortora et Derrickson, 2016).
Cependant, l’activation des lymphocytes T cytotoxiques naïfs peut aussi souvenir
directement au site de l’infection. En effet, la réaction inflammatoire occasionne la libération
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
45
de diverses substances qui attirent les lymphocytes T cytotoxiques naïfs et les lymphocytes T
auxiliaires effecteurs. Le lymphocyte T cytotoxique naïf ayant le récepteur spécifique à
l’antigène peut se lier à une cellule infectée qui montre à sa surface un antigène endogène
associé à une molécule du CMH-I. Il peut donc y avoir une reconnaissance de l’antigène entre
un lymphocyte T cytotoxique et une cellule infectée sans l’intervention d’une CPA. En
présence d’un lymphocyte T auxiliaire effecteur libérant de l’IL-2 à proximité, la sélection
clonale peut demarrer et donner à des lymphocytes T cytotoxiques effecteurs. Il est toutefois
plus probable que l’activation d’un lymphocyte T cytotoxique naïf survienne dans un nœud
lymphatique à l’aide d’une CPA, puisque c’est dans ces organes que se trouve la plus grande
concentration de lymphocytes T cytotoxiques naïfs et que c’est à cet endroit que les
lymphocytes T auxiliaires sont activés. La réponse cellulaire engendrée par les lymphocytes T
cytotoxiques est illustrée aux figures 20 et 21 (Tortora et Derrickson, 2016).
Les lymphocytes T mémoires, qu’ils soient auxiliaires ou cytotoxiques, restent dans les
tissus lymphoïdes longtemps après l’infection initiale et sont capables de reconnaitre
l’antigène envahisseur qui a causé cette infection. Si, plus tard, le même antigène envahit
l’organisme, des lymphocytes T mémoires déclenchent une réaction plus rapide que celle qui
a marqué première invasion. Ils prolifèrent et se différencient en lymphocytes T effecteurs et
mémoires. La deuxième réponse est si prompte que les agents pathogènes sont habituellement
détruits avant même que se manifestent les signes et les symptômes de la maladie (Tortora et
Derrickson, 2016).
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
46
Figure 20 : L’activation et la sélection clonale d’un lymphocyte T cytotoxique (Tortora et
Derrickson, 2016).
2.4.1.3.L’élimination des envahisseurs
Les lymphocytes T cytotoxiques effecteurs sont les soldats qui partent au front pour
combattre les envahisseurs étrangers dans les réponses immunitaires adaptatives cellulaires.
On les qualifie de « cytotoxiques » parce qu’ils tuent des cellules. Ces lymphocytes effecteurs
quittent les organes et les tissus lymphoïdes secondaires et migrent à la recherche de cellules
cibles. Ils sont particulièrement efficaces contre les cellules de l’organisme infectées par
certains microorganismes, contre certaines cellules tumorales et contre les cellules de
greffons. Les cellules T cytotoxiques tuent les cellules cibles infectées un peu comme le font
les cellules tueuses naturelles, car ils utilisent des protéines capables de détruire ces cellules.
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
47
Cependant, les lymphocytes T cytotoxiques ne tuent que les cellules infectées par un type
particulier d’agent pathogène, tandis que les cellules tueuses naturelles peuvent détruire une
grande variété de cellules infectées par des microorganismes. En effet, les clones de
lymphocytes T cytotoxiques effecteurs possèdent à leur surface un récepteur d’antigène
spécifique pour un antigène donné, ainsi que pour les molécules du CMH-I. Les cellules
infectées montrent à leur surface l’antigène associées aux protéines du CMH-I. Ainsi, lorsque
le lymphocyte T cytotoxique effecteur arrive à proximité de la cellule infectée, il reconnait le
complexe antigène-CMH-I, s’y lie et secrète des protéines qui vont détruire les cellules
infectées. Ces lymphocytes ne tuent donc que les cellules du corps infectee par un type
particulier d’antigène (Tortora et Derrickson, 2016).
Les lymphocytes T cytotoxiques utilisent comme armes les deux mécanismes suivants
(Figure 21) (Tortora et Derrickson, 2016) :
1. Au moyen de leurs récepteurs, les lymphocytes T cytotoxiques activés reconnaissent
les cellules cibles infectées portant des antigènes microbiens à leur surface et s’y lient.
Ils libèrent ensuite des granzymes, des enzymes qui digèrent les protéines et
déclenchent l’apoptose, c’est-à-dire la fragmentation du contenu cellulaire (Figue Y
a). Une fois que la cellule infectée est détruite, les microorganismes libérées sont
capturés et détruits par des phagocytes.
2. Par ailleurs, les lymphocytes T cytotoxiques se lient aux cellules infectées de
l’organisme et libèrent deux protéines de leurs granules : la perforine et la granulysine.
La perforine s’insère dans la membrane plasmique de la cellule cible et y perce des
trous (Figure Yb). Ainsi, le liquide extracellulaire pénètre dans la cellule cible et
provoque la cytolyse, c’est-à-dire l’éclatement de la cellule. D’autres granules des
lymphocytes T libèrent la granulysine, qui entre par les perforations et détruit les
microorganismes en perçant leur paroi et membrane plasmique. Les lymphocytes T
cytotoxiques peuvent également détruire les cellules cibles infectées en libérant de la
lymphotoxine, molécule toxique qui active des enzymes dans la cellule cible. Ces
enzymes causent la fragmentation de l’ADN de la cellule cible, qui meurt. De plus, les
lymphocytes T cytotoxiques secrètent de l’interféron gamma qui attire et active les
phagocytes, ainsi qu’un facteur d’inhibition de la migration des macrophagocytes, qui
retient les phagocytes au siège de l’infection. Apres s’être détachée d’une cellule cible,
un lymphocyte T cytotoxiques peut trouver et détruite une autre cellule cible.
Chapitre 1 : Immunité anti-infectieuse
48
Figure 21 : L’action d’un lymphocyte T cytotoxique (Tortora et Derrickson, 2016).
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
49
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des
microorganismes et échappement au système immunitaire
La lyse par les neutrophiles selon les mécanismes dépendant ou non de l’oxygène, est
en général très efficace. La lyse par les monocytes et macrophages nécessite un ensemble de
signaux de différenciation et d’activation apportés par des molécules des parois bactériennes
(ex : LPS, peptidoglycanes) et par des cytokines. La bactériolyse est plus lente dans les
macrophages, ce qui a permis à certaines espèces bactériennes de développer des mécanismes
d’échappement (Tableau 1) assurant leur persistance et leur multiplication intracellulaire
(Revillard, 2001).
Tableau 1 : Exemples de mécanismes d’échappement à la phagocytose et à la bactériolyse
(Revillard, 2001).
1. Encapsulation
2. Fixation de fibrinogène (protéine M), de fibrine (coagulase)
3. Sécrétion d’élastase, inhibiteurs du chimiotactisme
4. Liaison à l’actine et diffusion trans-cellulaire
5. Inhibition de la fusion phagosome-lysosome
6. Résistance aux dérivés toxiques de l’O2 ou interférence avec leur production
7. Résistance aux enzymes lysosomiales
8. Lyse membranaire du phagosome
9. Molécules inhibant l’action de l’IFNγ
10. Induction de synthèse de PGE2, IL-4, IL-10
11. Variation antigénique
Les mycobactéries (Mycobacterium tuberculosis, M. leprae), les Salmonelles et les
Brucelles sont des exemples typiques de bactéries à multiplication intracellulaire. Leur
contrôle est sous la dépendance des lymphocytes T et des cytokines Des bactéries telles M.
leprae, les souches invasives de Shigella, de Salmonella ou de Chlamydia peuvent aussi
pénétrer dans des tissus qui n’appartiennent pas au système immunitaire. L’activation des
fibroblastes par l’IFNγ peut empêcher la multiplication de tels microorganismes, par la voies
du monoxyde d’azote (Revillard, 2001).
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
50
1. Les bactéries
On désigne comme pathogènes les bactéries capables de provoquer une maladie chez les
sujets dont les mécanismes de défense sont normaux (Nauciel et Vildé, 2005). Deux
principaux facteurs entrent en jeu dans le pouvoir pathogène d’une bactérie qui tend à envahir
les tissus infectés (Pebret, 2003) :
- Envahissement de l’organisme par la bactérie qui se multiplie activement : c’est la
virulence.
- Production éventuelle de toxines.
L’envahissement se fait en trois étapes (Pebret, 2003) :
- Colonisation et invasion de la peau ou d’une muqueuse (notamment par adhésion de la
bactérie sur la surface infectée grâce aux pili et à l’enveloppe muqueuse contenant des
molécules appelées adhésines).
- Franchissement de la barrière cutanée ou muqueuse pour ensuite atteindre la sous-
muqueuse puis les ganglions lymphatiques.
- Atteinte des viscères par dissémination sanguine (bactériémie, septicémie).
La production de toxines est aussi un moyen pathogène de certaines bactéries. Il existe
des exotoxines (libérées dans le milieu infecté) généralement produites par des bactéries à
Gram positif. Les endotoxines sont constituées par le LPS (lipopolysaccharide) de la
membrane externe des bactéries à Gram négatif (Pebret, 2003).
1.1.Facteurs de pathogénicité offensifs
Les facteurs permettant à l’infection de se développer sont au nombre de 3 : les
adhésines, les invasines et les toxines (Mira et Vallet, 2004).
1.1.1. Adhésines
La plupart des bactéries pathogènes pénètrent dans l’organisme au niveau des
muqueuses. Pour qu’elles puissent coloniser et éventuellement envahir les muqueuses, les
bactéries doivent d’abord y adhérer grâce à des protéines de surface, appelées adhésines. Chez
certaines bactéries, ces adhésines sont exprimées sur des pili. Les adhésines interagissent
spécifiquement avec des récepteurs présents sur les cellules de l’hôte (il s’agit généralement
de la partie osidique de glycoprotéines) (Nauciel et Vildé, 2005).
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
51
Certaines bactéries peuvent aussi fixer des protéines de la matrice extracellulaire
(collagène, fibronectine) ce qui leur permet ensuite d’adhérer à des cellules possédant des
récepteurs pour ces protéines (Nauciel et Vildé, 2005).
Le contact avec la cellule eucaryote peut activer certains gènes impliqués dans la
pathogénicité. Plusieurs espèces de Bacilles à Gram negatif (Escherichia coli entéro-
pathogène, Salmonella, Shigella, Yersenia) peuvent ainsi synthétiser des protéines qui vont
agir sur la cellule eucaryote et en perturber le fonctionnement. Ces protéines sont exportées
par l’intermédiaire d’un système complexe appelé système de sécrétion du type III. Le contact
entre la bactérie et la cellule eucaryote peut donc entrainer des modifications fonctionnelles
chez les deux protagonistes (Nauciel et Vildé, 2005).
1.1.2. Invasion des cellules non phagocytaires
Certaines bactéries sont capables d’envahie des cellules non phagocytaires, comme les
cellules épithéliales. Cette capacité leur permet notamment de traverser les barrières
épithéliales telles que (Mira et Vallet, 2004) :
- La beurrière intestinale (cas Shigella, de Salmonella, de Yersinia et de Listeria
monocytogenes) ;
- La barrière épithéliale respiratoire (cas de Neisseria meningetidis) ;
- La barrière hémato-encéphalique (cas de Neisseria meningetidis ou de Listeria
monocytogenes) ;
- La barrière fœto-placentaire (cas de Listeria monocytogenes).
Le passage des barrières hémato-encéphalique et fœto-placentaire suppose aussi la
capacité d’envahir les cellules endothéliales. Ces bactéries expriment des effecteurs
protéiques déclenchant une réaction d’endocytose amenant à son internalisation au niveau de
la membrane de la cellule épithéliale (Mira et Vallet, 2004).
Tous les processus d'invasion impliquent la modulation des voies de signalisation de
l'hôte et la perturbation du cytosquelette de la cellule hôte et de certaines étapes au cours de
l'entrée du pathogène. Différentes bactéries ont développé des stratégies distinctes pour
engager la machinerie de l’hôte afin de promouvoir leur entrée. Tandis que certaines utilisent
des composants de surface bactérienne pour se lier aux récepteurs de surface cellulaire afin de
déclencher les voies de transduction du signal, d'autres envoient des effecteurs bactériens
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
52
directement à l'intérieur des cellules hôtes pour moduler les composants de signalisation et le
mécanisme du cytosquelette (Mira et Vallet, 2004).
Deux exemples classiques représentant ces deux types de mécanismes d'entrée
bactérienne sont le mécanisme «Trigger» représenté par Salmonella et Shigella, et le
mécanisme «Zipper» illustré par l'invasion de Listeria et Yersinia (Figure 22) (Mira et Vallet,
2004).
Figure 22 : Les mécanismes «Zipper» et «Trigger» de l’entrée bactérienne (Mira et Vallet,
2004).
Le mécanisme «Zipper» implique l'engagement d'un ligand bactérien avec un récepteur
cellulaire conduisant au mouvement progressif de la membrane plasmique le long de la
surface de la bactérie envahissante qui finit par envelopper les bactéries à l'intérieur de la
membrane de la cellule hôte. En revanche, le mécanisme de «Trigger» induit des
réarrangements spectaculaires du cytosquelette d'actine et un froissement membranaire
conduisant à la macropinocytose et à l'entrée de bactéries (Mira et Vallet, 2004).
Tandis que le mécanisme «Trigger» implique souvent de multiples effecteurs
bactériens, un facteur bactérien est habituellement requis et suffisant pour induire l'entrée de
bactéries par le mécanisme «Zipper» (Mira et Vallet, 2004).
Une fois intracellulaires, ces bactéries invasives adoptent deux comportements
radicalement différents (Mira et Vallet, 2004) :
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
53
- Certaines comme Salmonella, se multiplient au sein d’une vacuole de phagocytose.
Elles affectent d’ailleurs un comportement similaire au sein des macrophages. Ceci
leur permet de traverser la barrière épithéliale puis d’échapper à la destruction par les
macrophages qu’elles utiliseront comme réservoir, voire comme véhicule ;
- D’autres, telles que Shigella et Listeria monocytogenes, rompent leur vacuole de
phagocytose et s’échappent dans le cytoplasme au sein duquel elles affectent un
phénotype de motilité dépendant de l’actine, qui les propulse dans la cellule et permet
la formation de protrusions assurant le passage de cellules à cellules de ces bactéries.
1.1.3. Toxines protéiques
La majorité des bactéries pathogènes produisent des toxines protéiques. Dans la plupart
des cas (surtout chez les bactéries Gram positif), les toxines sont secrétées et qualifiées
d’exotoxines. Dans d’autres cas, les toxines ne sont libérées qu e lors de la lyse bactérienne.
Les toxines protéiques agissent à très faible concentration. Chaque toxine interagit d’abord
avec un récepteur qui lui est propre, situé sur la membrane de la cellule eucaryote (ce qui
explique la spécificité d’espèce ou d’organe de certaines toxines) (Nauciel et Vildé, 2005).
Certaines toxines, comme les hémolysines, détruisent les membranes des cellules. Ce
sont des toxines cytolytiques (ou membranolytiques). La plupart de ces toxines pénètrent dans
la membrane où elles se réunissent en oligomères pour former des canaux (des pores), ce qui
perméabilise la membrane. Certaines toxines détruisent la membrane par un mécanisme
enzymatique (phospholipasique le plus souvent) (Nauciel et Vildé, 2005).
D’autres toxines interagissent avec des récepteurs membranaires de cellule du système
immunitaire ce qui va stimuler certaines de leurs fonctions. Dans cette catégorie on trouve un
groupe de toxines produites par de Cocci à Gram positif qui ont la propriété d’interagir à la fis
avec le récepteur T des lymphocytes (au niveau de la portion de la chaine β), et les molécules
de classe II du complexe majeur d’histocompatibilité (Figure 23), situé sur les cellules
présentatrices d’antigène. Cette interaction entraine une libération importante de cytokines par
les cellules. On qualifie ces toxines de superantigènes.
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
54
Figure 23 : Mode d’action des toxines se comportant comme des superantigènes (Nauciel et
Vildé, 2005).
1.2.Facteurs de pathogénicité défensifs
Il s’agit pour l’essentiel des structures de surface de la bactérie qui la protègent contre
les facteurs de défense humoraux et cellulaires de l’hôte. Ces molécules polyosidiques et
glycolipidiques sont celles qui ont été sélectionnées pour être prioritairement reconnues par le
système immunitaire inné. Trois d’entre elles dominent (Mira et Vallet, 2004) :
- les capsules ;
- le LPS ;
- le peptidoglycane et certaines molécules qui lui sont associées comme les
lipoprotéines ainsi que les acides téichoiques et lipotéichoiques.
-
1.2.1. Résistance à la phagocytose
Ces structures empêchent les cellules phagocytaires d’adhérer aux bactéries, ce qui les
protège de la phagocytose. Les bactéries pathogènes qui échappent ainsi à la phagocytose sont
appelées extracellulaires (Nauciel et Vildé, 2005).
Afin de se protéger des mécanismes de défense humoraux et cellulaires, les bactéries
pathogènes expriment souvent une capsule polyosidique (Mira et Vallet, 2004).
C’est le cas pour les bactéries pathogènes à Gram positif comme Streptococcus
pneumoniae, Streptococcus pyogenes et Staphylococcus aureus. Souvent exprimé en quantité
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
55
massive, cette capsule polyosidique donne une charge négative à la surface de la bactérie.
Faisant face à la charge négative de la surface des cellules phagocytaires, cette charge entraine
un phénomène de répulsion, donc de glissement à effet anti-phagocytaire. La bactérie échappe
donc efficacement aux décences innées et dissémine de façon incontrôlée (Mira et Vallet,
2004).
1.2.2. Lipopolysaccharide ou endotoxine
La membrane externe de toutes les bactéries à Gram négatif contient un
lipopolysaccharide dont la partie lipidique (le lipide A) est impliquée dans ses nombreux
effets biologiques. Le lipopolysaccharide résiste à des températures élevées et n’est pas
naturalisable par des anticorps (Nauciel et Vildé, 2005).
Le lipopolysaccharide induit la libération de cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6,
IL-8, IL-12, TNF-α) par les macrophages. Le lipopolysaccharide se lie à une protéine sérique,
la lipopolysaccharide-binding protein. Le complexe ainsi formé interagit avec un récepteur de
la membrane du macrophage, le CD14. Il existe aussi dans le serum des formes solubles du
récepteur CD14 qui permettent au lipopolysaccharide d’agir sur d’autres cellules, comme les
cellules endothéliales (Figure 24) (Nauciel et Vildé, 2005).
Figure 24 : Principaux effets biologiques du lipopolysaccharide (LPS) (Nauciel et Vildé,
2005).
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
56
Comme la capsule, le LPS agit en assurant une forte charge négative de surface qui
repousse le contact avec les cellules phagocytaires et inhibe fortement l’activation du
complément (Mira et Vallet, 2004).
Salmonella et Shigella
De nombreux mécanismes sont impliqués dans physiopathologie des infections à
Shigella (Flandrois, 1997) :
- Le lipopolysaccharide bactérien, les toxines avec leurs propriétés neuro, entéro et
cytotoxiques ;
- Le pouvoir invasifs des souches au niveau des cellules épithéliales de la muqueuse
colique.
Une fois que Shigella envahit et se réplique dans les cellules hôtes, le système
immunitaire inné détecte rapidement les PAMPs et transmet divers signaux d'alarme au reste
du système immunitaire et déclenche l'inflammation. Shigella fournit un ensemble
d'effecteurs T3SS qui manipulent les réponses immunitaires innées de l'hôte, favorisant ainsi
la colonisation bactérienne et la survie (Sastalla et al., 2016).
L’infection des cellules épithéliales intestinales par des agents pathogènes bactériens
entériques telles que Slmonella et Shigella induit la libération de l’ATP dépendante des
hémicanaux de connéxine, qui agit comme une alarme de danger endogène contre l'infection
bactérienne et déclenche des réponses inflammatoires (Sastalla et al., 2016).
Pour contrer l'inflammation dépendante de l’ATP-, Shigella bloque la libération d'ATP
en secrétant l'IpgD. L’IpgD bloque les hémicanaux et prévient la libération d’ATP à travers la
production de PI5P qui régule l’ouverture de hémicanaux atténuant ainsi l’inflammation
dépendante de l’ATP (Figue 25) (Sastalla et al., 2016).
L’invasion de cellules épithéliales par Shigella produit des ondulations de la membrane
en remodelant le cytosquelette d'actine autour du site d'entrée bactérienne. Les ondulations de
la membrane, qui dépassent du site d'entrée bactérienne et sont accompagnés par la
production du diacyl glycerol (DAG), sont détectés comme DAMPs par le système
immunitaire inné de l'hôte et déclenchent l'activation de la voie du DAG-CMB (CARMA-
BCL10-MALTI) -TRAF6-NF-κB (Sastalla et al., 2016).
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
57
Cependant, Shigella délivre l’OspI via le T3SS dans les cellules hôtes, ce facteur cible
et désamorce UBC13 (convertit Gln-100 en Glu-100), un E2 requis pour l'activité TRAF-6
E3, résultant en l'abolition de son activité E2 et interférant ainsi avec voie du DAG-CMB -
TRAF6-NF-κB (Figure 25) (Sastalla et al., 2016).
Shigella interfère avec la réponse adaptative en ciblant les cellules T. Elle envahit les
lymphocytes T CD4 + activés et inhibe l'activation des lymphocytes T médiée par les
chimioattractifs en délivrant des IpgD. En outre, Shigella altère la dynamique des
lymphocytes T CD4 + dans les ganglions lymphatiques. Par conséquent, Shigella cible les
lymphocytes T et inhibe leur migration en délivrant l'IpgD, effecteur de T3S, interférant ainsi
avec l'immunité adaptative (Sastalla et al., 2016).
Shigella altère l'immunité médiée par les cellules B. Elle cible les cellules B et induit la
mort cellulaire à la fois dans les cellules envahies par Shigella et non envahies. Shigella
envahit les cellules B et se réplique de manière intracellulaire, entraînant la mort des
lymphocytes B. De plus, Shigella induit l'apoptose des lymphocytes B via la protéine T3SS
IpaD. L'IpaD se lie au TLR2 des cellules B et déclenche la perte de la fonction mitochondriale
et l’apoptose des cellules B non envahies, aidant la bactérie à éviter la réponse immunitaire
humorale (Figure 25) (Sastalla et al., 2016).
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
58
Figure 25 : Manipulation des réponses innées et adaptative de l’hôte par Shigella (Sastalla et
al., 2016).
3. Les virus
Les virus responsables d’infections persistantes ont développé des stratégies leur
permettant d’échapper à la réponse immunitaire.
3.1.Facteurs intervenant dans la pathogenèse
3.1.1. Virulence
La virulence d’un virus chez un animal inoculé expérimentalement peut s’exprimer de
manières diverses. La virulence est évaluée par l’inoculation de groupes d’animaux avec des
dilutions sériées du virus et par la mesure de la réponse déterminée soit par l’apparition de
signes cliniques ou de lésions, soit par la recherche de virus ou par l’utilisation d’épreuves
sérologiques. La virulence peut également être déterminée par l’observation de lésions
macroscopiques ou microscopiques dans un tissu ou un organe donné. La virulence peut enfin
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
59
dépendre de modifications apportées au virus ; ainsi elle peut être diminuée par une
inactivation chimique ou par la sélection de mutants non virulents (Payment et Trudel, 1989).
La virulence peut aussi être reliée a la souche du virus utilisé ; elle doit être évaluée an
tenant compte des facteurs reliés à l’hôte ainsi que des facteurs susceptibles de la modifier tels
que la dose, la voie d’inoculation et le nombre de passage chez l’animal. Le pouvoir
pathogène d’un virus pour un hôte donné est proportionnel à la concentration de virus inoculé.
Un virus est plus virulent lorsqu’il est administré par voie intracérébrale, comparativement à
une inoculation par voie parentérale (Payment et Trudel, 1989).
3.1.2. Quantité de virus
La quantité de virus introduite dans l’organisme est un facteur déterminant. Un nombre
très faible de particules virales sera plus facilement éliminé par les mécanismes intervenant
dans l’immunité naturelle ou spécifique. Plus la quantité de virus est importante, plus la
probabilité de l’infection sera élevée. Au cours d’une infection, la charge virale qui représente
la quantité de virus présente dans l’organisme reflète l’intensité de la multiplication du virus
(Mammette, 2002).
Il a été mis en évidence avec les virus responsables d’infections persistantes (HIV,
HBV, HCV, CMV) que l’augmentation de la charge virale dans le sang était corrélée à
l’aggravation de la maladie et que l’efficacité du traitement antivirale était associé a une chute
de la charge virale (Mammette, 2002).
3.1.3. Voie d’inoculation
L’importance de la voie d'inoculation dans la production d'une infection virale
expérimentale a été constatée depuis très longtemps. Par exemple, une inoculation par voie
intracérébrale provoque un traumatisme sévère alors qu'une inoculation par les autres voies
est sujette à l'influence des facteurs pouvant faire varier la résistance ou la susceptibilité de
l’hôte (Payment et Trudel, 1989).
3.1.4. Cytopathogénicité
L'effet pathogène du virus dans la cellule infectée dépend des mécanismes intervenant
dans la réplication du virus et de l'intensité de cette repli- cation. Certains virus entrainent une
destruction rapide de la cellule infectée (herpès simplex, entérovirus...) alors que d'autres
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
60
peuvent entrainer une infection cellulaire prolongée (virus de la rubéole). Des mécanismes
multiples interviennent dans la cytopathogénicité : arrêt des synthèses cellulaires,
accumulation de matériel viral dans la cellule, effet cytotoxique de protéines virales,
formation de syncytia par fusion membranaire, induction d'un mécanisme d'apoptose
(Mammette, 2002).
Dans l'organisme la rapidité et l'intensité de la destruction cellulaire résultant de la
cytopathogénicité du virus est un élément important de la virulence : la destruction cellulaire
entraine une nécrose qui peut compromettre sérieusement le fonctionnement de l'organe
atteint (poliomyélite, encéphalite herpétique). Par ailleurs, la lyse cellulaire libère dans
l'organisme des substances jouant un rôle majeur dans la réponse inflammatoire et pouvant
avoir un effet délétère sur l'organisme (Mammette, 2002).
3.1.5. Echappement du virus à la réponse immunitaire
Les virus responsables d'infections persistantes ont développé des stratégies leur
permettant d'échapper à la réponse immunitaire (Mammette, 2002).
3.1.5.1.Latence
Dans le cas de l’infection latente, les antigènes viraux ne s’expriment pas dans la cellule
infectée. De ce fait la cellule infectée de manière latente ne constitue pas une cible pour le
système immunitaire (Mammette, 2002).
3.1.5.2.Variabilité génétique
C'est l'un des premiers mécanismes d'évasion immunitaire identifiés dans les virus.
Contrairement aux ADN polymérases, les ARN polymérases introduisent un taux élevé de
mutations qui se traduisent par une forte variabilité de la séquence d'acides aminés. Cela peut
générer des épitopes viraux reconnus avec une affinité moindre par des anticorps neutralisants
et des séquences peptidiques variantes qui ne se lient pas aux molécules du complexe majeur
d'histocompatibilité (CMH), évitant ainsi la reconnaissance par le système immunitaire
cellulaire. Cette stratégie a été bien documentée dans les virus à ARN tels que les rhinovirus,
le virus de la grippe et le VIH (Lachmann et Oldstone, 2006).
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
61
Exemple :
Le virus de I ‘hépatite C et les virus HIV présentent une variabilité génétique très
importante. Certaines régions du génome principalement au niveau des gènes codant pour les
glycoprotéines d'enveloppe- sont hypervariables. Chez un individu infecté la population virale
est représentée par un ensemble de variants dénommé quasi-espèces. L'émergence constante
de variants permet au virus d'échapper en permanence à l’action des anticorps neutralisants et
des lymphocytes T cytotoxiques (Mammette, 2002).
3.1.5.3.Inhibition de l'expression des molécules du complexe majeur
d'histocompatibilité (CMH)
Les molécules de classe I et de classe II du CMH jouent un râle majeur dans la réponse
antivirale, par présentation de l'antigène aux lymphocytes T helper CD4+ (molécules de
classe II) ou aux lymphocytes T CD8+ (molécules de classe I). L'absence d'expression de ces
molécules aura donc un effet inhibiteur sur la réponse immunitaire : les cellules dépourvues
de molécules de classe II ne pourront ni présenter l'antigène aux T helper, ni être la cible d'une
réponse cytotoxique CD4+ ; les cellules dépourvues de molécules de classe I ne
représenteront plus une cible pour la réponse cytotoxique des lymphocytes T CD8+
(Mammette, 2002).
Les virus a ADN réussissent a survivre a long terme essentiellement en échappant aux
CTL et aux cellules MC. La présentation de peptides viraux par des molécules de CMH de
classe I à une surface cellulaire incite les cellules T CD8 à suer la cellule infectée. De
nombreux grands virus a ADN évitent la reconnaissance immunitaire en produisant des
protéines appelées immunoévasines, qui empêchent la présentation des complexes peptide
viral: CMH de classe I sur la cellule infectée. En effet, au moins un inhibiteur viral de chaque
étape de dans l'apprêtement et la présentation des complexes peptides : CMH de classe I a été
décrit. Certaines immunoévasines bloquent l'entrée des peptides dans le réticulum
endoplasmique en ciblant le transporteur TAP (Janeway et Murphy, 2018).
Les protéines virales peuvent également empêcher les complexes peptides : CMH
d'atteindre la surface de la cellule en retenant les molécules du CMH de classe I dans le
réticulum endoplasmique. Plusieurs protéines virales catalysent la dégradation des molécules
nouvellement synthétisées de CMH de classe I par un processus appelé dislocation, qui
déclenche le processus habituellement utilisé pour dégrader les protéines mal repliées en les
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
62
renvoyant de réticulum endoplasmique dans le cytosol. En empêchant la formation de
complexes stables peptides : CMH classe I, ces protéines virales les détournent pour leur
élimination dans la voie de dégradation associée au RE (ERAD, ER-Associated Degradation).
Grâce à ces mécanismes multiples, les facteurs viraux empêchent ou bloquent complètement
la présentation des peptides viraux aux CTL. Les actions des inhibiteurs viraux ne sont pas
limitées à la voie du CMH de classe I, ils interfèrent également dans l'apprêtement du CMH
de classe II; ces inhibiteurs visent finalement les lymphocytes T CD4. Enfin, comme de
nombreux virus colonisent des cellules autres que des cellules dendritiques, leurs antigènes
peuvent attirer l'attention des cellules T CD8 via une présentation croisée. Les mécanismes
viraux qui interfèrent avec cette voie ne sont pas bien décrits, mais l'on sait que, puisque les
virus ne sont pas obligés de persister dans les cellules dendritiques, ils peuvent bloquer la
reconnaissance et la destruction de leurs cellules hôtes même après la formation d'effecteurs
CTL (Janeway et Murphy, 2018).
Les virus à ADN ont développé des mécanismes pour subvertir encore d'autres
fonctions du système immunitaire. Les mécanismes utilisés comprennent l'expression
d'homologues viraux de cytokines ou de chimiokines et de leurs récepteurs, ou de protéines
virales qui se lient aux cytokines ou à leurs récepteurs pour inhiber leurs actions (Janeway et
Murphy, 2018).
3.1.5.4.Modulation des réseaux de cytokines
Comme les interférons de type I et II sont des cytokines effectrices majeures dans la
défense antivirale, diverses stratégies virales sont centrées sur l'inhibition de cette famille de
cytokines, que ce soit par production de récepteurs leurres ou de protéines inhibitrices, par
inhibition de la signalisation JAK/STAT par les récepteurs d'IFN, par inhibition de la
transcription de cytokines ou interférences avec les facteurs de transcription induits par les
IFN. Certains virus à ADN produisent également des antagonistes des cytokines
inflammatoires, notamment FIL-1, FIL-18 et le TNF-α. Des homologues viraux de cytokines
immunosuppressives sont également produits. Le CMV altère les réponses antivirales en
produisant un homologue de la cytokine IL-10, appelé cmvIL-10, qui diminue la production
de plusieurs cytokines inflammatoires par des cellules immunitaires, y compris l'IFN-y, l'IL-
12, l'IL-1 et le TNF-α, pour favoriser des réponses adaptatives tolérogènes plutôt
qu'immunogènes aux antigènes viraux (Janeway et Murphy, 2018).
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
63
3.1.5.5.Modulation des réseaux de chimiokines
Plusieurs virus interfèrent également avec les réponses de chimiokines en produisant
soit des récepteurs leurres de chimiokines ou des homologues de chimiokines qui interfèrent
avec la signalisation induite par l'interaction d'un ligand naturel avec son récepteur de
chimiokine. Collectivement, les virus herpès et les poxvirus produisent plus de 40
homologues viraux de récepteurs appartenant à la superfamille des récepteurs de chimiokines
à sept segments transmembranaires et couplés à une protéine G (vGPCR, viral G-Protein-
coupled Chemokine Receptor). Enfin, on a montré que le CMV favorise une infection
chronique par « épuisement » des lymphocytes T CD8 antiviraux. Ces derniers, induits dans
ce contexte, sont caractérisées par l'expression de PD-1, un récepteur inhibiteur de la
superfamille de CD28. PD-1 (Programmed Death- 1, mort programmée-1) activé par son
ligand PD-L1 (voir section 7-24) supprime la fonction effectrice des cellules T CD8. Le
blocage de l'interaction PD-LI-PD-1 restaure la fonction effectrice antivirale des cellules T
CD8 et diminue la charge virale, ce qui indique que l'activation continue de cette voie est
impliquée dans l'altération de l'élimination virale. Un mécanisme similaire est utilisé par des
virus à ARN qui peuvent établir des infections chroniques, comme le virus de l'hépatite C
(VHC). En résumé, l'éventail des stratégies que les virus ont acquis pour subvertir les
mécanismes immunitaires est tout à fait remarquable, et la découverte de ces processus
continue d'avoir un impact majeur sur notre compréhension des relations hôte-pathogène
(Janeway et Murphy, 2018).
3.1.5.6.Les super-antigènes
Certains virus (rage, VIH) portent des antigènes, appelés « super-antigènes », capables
de court-circuiter le phénomène normal de présentation des épitopes aux lymphocytes T (dit «
HLA-restreint ) en se liant de façon non spécifique à la molécule de CMH-II et au récepteur
du clone lymphocytaire spécifique (figure 26). Cela induit une stimulation de nombreux
clones de lymphocytes conduisant a leur apoptose et donc a leur disparition. Ce mécanisme
est incrimine, entre autres, dans la lymphopénie observée dans l'infection par le VIH (Le
Faou, 2012).
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
64
Figure 26 : Super-antigène (Le Faou, 2012).
3.2.Bases moléculaires de la pathogénicité
Pour un virus donné, des souches de virulence différente se distinguent par des
variations dans leur séquence génomique. Les mutations se traduisant par une modification du
pouvoir pathogène peuvent affecter des gènes viraux codant des protéines de structure
(modification du site de liaison au récepteur cellulaire, modification de sites antigéniques...)
ou des protéines non structurales (enzymes, facteurs de régulation...) (Mammette, 2002).
L'obtention de virus mutants présentant un pouvoir pathogène atténué est recherchée
pour l'obtention de vaccins. Les souches virales atténuées, utilisées comme souches
vaccinales (poliomyélite, rougeole, rubéole, oreillons...) présentent généralement des
mutations multiples par rapport aux souches sauvages. Une seule mutation peut être suffisante
pour modifier le pouvoir pathogène d'un virus. Dans le cas du virus rabique par exemple, la
modification de l'Arg 333 de la protéine G entraîne une atténuation considérable de la
virulence. Inversement une seule mutation au niveau de la région pré-C du virus de l'hépatite
B qui convertit le codon 28 d'un tryptophane (TCG) en un codon stop (TAG) est responsable
d'une pathogénicité accrue, les virus mutants étant associés de façon significative à des
hépatites fulminantes (Mammette, 2002).
Dans le cas du virus HIV-1, les souches induisant la formation de syncytia in vitro
(phénotype SI) sont associés à une aggravation de la maladie, plusieurs mutations suffisantes
pour conférer au virus le phénotype SI ont été localisées sur une partie hypervariable (boucle
V3) de la glycoprotéine d'enveloppe gp120. La résistance aux antiviraux utilisés en
thérapeutique résulte de mutations affectant des enzymes intervenant dans la réplication de
l'acide nucléique du virus ; c'est le cas par exemple de la thymidine-kinase (HSV, VZV), du
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
65
produit du gène UL 97 (CMV), de l'ADN polymérase (Herpesviridae) et de la réverse
transcriptase (Rétroviridae) ou dans la maturation des protéines de structure (Mammette,
2002).
Pour ces virus, les mutations critiques conférant la résistance aux différents antiviraux
ont été identifiées. Les techniques de diagnostic moléculaire actuelles, telles que la PCR
sélective ou le séquençage, permettent l'identification des mutations conférant un pouvoir
pathogène particulier. Il n'est pas toujours possible, cependant, d'identifier les facteurs
génétiques conférant au virus ses caractères de virulence. Dans le cas du HSV par exemple la
virulence est liée à la capacité de pénétrer dans le système nerveux et de s'y multiplier. Des
recherches intensives n'ont toujours pas permis d'identifier un gène associé à la
neurovirulence du HSV (Mammette, 2002).
4. Echappement du CMV au système immunitaire (subversion)
Le CMV est un organisme complexe possédant un génome codant pour plusieurs
centaines de protéines, un nombre remarquablement élevé pour un virus". L'existence du
CMV remonte sans doute à plusieurs millions d'années. Pendant cette période, le virus a
développé de nombreux mécanismes d'adaptation lui permettant de persister malgré la
réponse immunitaire de l'hôte et de se répandre dans la population (Roegiers, 2004).
Dans les pays industrialisés, environ 50 % de la population adulte est infectée par le
CMV alors que dans les pays tropicaux la majorité des enfants sont infectés avant l'âge d'un
an. Parmi les mécanismes développés par le virus pour échapper au système immunitaire,
beaucoup affectent la reconnaissance des cellules infectées par les lymphocytes T CD8,
diminuant notamment l'expression des molécules CMH et la production de signaux
costimulateurs par les cellules dendritiques. Ces mécanismes d'échappement n'empêchent pas
la réponse du système immunitaire mais permettent un état d'équilibre entre l'hôte et le
parasite (Roegiers, 2004).
5. Virus de l’hépatite C et échappement aux interférons
Il est maintenant largement admis que le système immunitaire et le virus se disputent
continuellement au cours du développement de l'infection par le VHC. Les preuves d'une
mutation d'échappement des épitopes restreints au CMH de classe II font encore défaut.
L'échappement des réponses CTL dues à des mutations dans les épitopes restreints au CMH
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
66
de classe I peut survenir en raison de changements dans les épitopes altérant le traitement du
protéasome, conduisant à la destruction des épitopes, réduisant la liaison au CMH de classe 1
ou entraînant des altérations de la reconnaissance des CTL) (Jirillo, 2008).
Les variants viraux qui inhibent l'induction des CTL sont beaucoup plus puissants que
les variants viraux qui échappent à la reconnaissance des CTL. Dans un autre système
antigénique, il a été montré que la présentation simultanée de l'antagoniste et du peptide
agoniste sur le même antigène présentait un blocage de l'internalisation des TCR, empêchant
ainsi les multiples engagements TCR nécessaires pour atteindre le seuil d'activation des
lymphocytes T spécifiques. De tels variants supprimeraient la réponse immunitaire contre
l'épitope original et l'épitope variant. Seules les lymphocytes T qui ne réagissent pas de
manière croisée avec le variant et qui ne sont pas sensibles à l'antagonisme seraient stimulés à
proliférer (Hagedorn et Rice, 2000).
La protéase du VHC, NS3 / 4A, clive et inactive efficacement deux importantes
molécules de signalisation dans les voies sensorielles qui réagissent aux motifs moléculaires
associés au VHC (PAMP) pour induire des interférons (IFN), à savoir, la protéine de
signalisation mitochondriale antivirale (MAVS) et le récepteur Toll-IL-1 induisant l'IFN-β
(TRIF). En dépit de ce mécanisme d'échappement viral, le système immunitaire inné réagit
fortement au VHC dans les premiers jours après l'infection. Les voies sensorielles, le type de
l’IFN et la source cellulaire d'IFN sont inconnus (Acton, 2013).
6. Mécanismes d'échappement et d'adaptation des parasites
Tous les parasites qui ont survécu après des millions d'années d'interactions avec leurs
hôtes, ont développé de multiples mécanismes d'adaptation à la réponse immunitaire de l'hôte
(Revillard, 2001).
6.1.Résistance au complément
La résistance au complément est souvent associée à la virulence : par exemple
Leishmania tropica sensible à la lyse par le complément provoque une infection localisée
spontanément curable dans la peau, tandis que L. donovani résistant au complément provoque
une infection disséminée souvent fatale. Différents mécanismes de résistance ont été
développés. A titre d'exemple le lipophosphoglycane de la surface de L. major active le
complément mais tient le complexe d'attaque membranaire à distance du corps du parasite qui
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
67
échappe à la lyse. Les trypomastigotes de Trypanosoma cruzii ont une glycoprotéine de
surface qui ressemble au Decay accelerating factor (DAF). Les schistosomes captent le DAF
de l'hôte. Les toxoplasmes ont une surface qui n'active pas la voie alterne (Revillard, 2001).
6.2.Echappement à la reconnaissance
Les parasites ont construit des mécanismes efficaces pour faire varier leurs antigènes de
surface au cours de leur cycle de vie chez les hôtes vertébrés. Deux types de variation
antigénique sont bien définis (Sinha et Bhattacharya, 2006).
Le premier est l'altération spécifique au stade de l'expression de l'antigène, où les stades
tissulaires matures des parasites génèrent différents types d'antigènes à partir des stades
infectieux. Par exemple, le stade sporozoïte infectieux du parasite du paludisme est
antigéniquement différent des mérozoïtes qui habitent chez l'hôte et sont responsables d'une
infection chronique. Au moment où le système immunitaire a contré l'infection, le parasite
exprime de nouveaux antigènes et n'est plus une cible pour l'élimination immunitaire (Sinha et
Bhattacharya, 2006).
Le second est un exemple significatif de variation antigénique chez les parasites qui est
la variation continue des principaux antigènes de surface trouvés dans les trypanosomes
africains tels que Trypanosomp brucei et Trypanosoma rhodesiense. Les personnes infectées
démontrent des vagues de parasitémie sanguine et chaque vague est constituée d'un parasite
antigéniquement exceptionnel (unique). Ainsi, au moment où l'hôte génère des anticorps
contre le parasite, un organisme antigéniquement différent a été produit. Plus d'une centaine
de ces ondes de recrudescence de la parasitémie peuvent avoir lieu dans une telle infection.
L'antigène de surface majeur des trypanosomes africains est un dimère de glycoprotéine
d'environ 50 KDa, désigné sous le nom de glycoprotéine de surface variable (VSG), qui est
fixée à la surface par une liaison phosphatidylinositol. Trypanosoma sp contiennent plus de
1000 gènes VSG différents, qui diffèrent nettement dans leurs séquences excluant les 50
acides aminés les plus C-terminaux (qui sont responsables de la liaison de surface). Un seul
gène de VSG est exprimé dans un clone défini à un stade défini d'infection (Sinha et
Bhattacharya, 2006).
L'expression d'un nouveau gène peut engager la duplication et la transposition de ce
gène à une séquence chromosomique plus télomérique à laquelle la transcription active se
poursuit. En outre, la conversion génique et l'activation de gènes précédemment silencieux
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
68
peuvent jouer un rôle dans la variation antigénique. La variation antigénique continue des
trypanosomes n'est ni stimulée ni dépendante de la réponse anticorps spécifique et est
probablement due à une variation programmée de l'expression des gènes VSG (Sinha et
Bhattacharya, 2006).
6.3.Séquestration anatomique et résistance à la lyse intracellulaire
Les parasites protozoaires peuvent échapper au système immunitaire soit en vivant à
l'intérieur des cellules hôtes, soit en développant des kystes résistants aux effecteurs
immunitaires. Certains parasites helminthes résident dans les lumières intestinales et sont à
l'abri des mécanismes effecteurs immunitaires à médiation cellulaire. Les parasites peuvent
également perdre leur couche antigénique soit spontanément, soit après avoir lié des anticorps
spécifiques. L'élimination des antigènes rend les parasites résistants aux attaques médiées par
les anticorps. Entamoeba histolytica est un parasite protozoaire qui élimine les antigènes et
peut également se transformer en une forme de kyste dans la lumière du gros intestin (Abbas
et al., 2015).
6.4.Action sur In réponses immunitaires de l’hôte
Les mécanismes de suppression ou d'inactiva-lion de la réponse immunitaire de l'hôte
sont d’une infinie variété. La production d'Ag solubles forme un écran qui neutralise les
anticorps à distance du parasite. Des facteurs suppresseurs peuvent être produits par les
parasites eux-mêmes ou par les macrophages de l'hôte infecté (PGE2, TGF6, IL-10, IL-1Ra).
Ces facteurs immunosuppresseurs peuvent avoir un rôle favorable à certains stades de
l'infection. Par exemple, dans les formes chroniques de schistosomiase, la diminution de
l'activité des cellules T et des macrophages s'accompagne d'une diminution de taille des
granulomes hépatiques. Certains parasites interfèrent avec la présentation de l'Ag (diminution
d'expression des molécules du CMH, inhibition de synthèse d'IL-1, inhibition d'expression des
molécules costimulatrices CD80 ou CD86) ; en conséquence, les lymphocytes T spécifiques
sont moins bien stimulés et deviennent anergiques (Revillard, 2001).
Certains parasites, tels que Leishmania, stimulent le développement de cellules T
régulatrices, qui suppriment suffisamment la réponse immunitaire pour permettre la
persistance des parasites. Une plus grande immunosuppression non spécifique et généralisée
est observée dans le paludisme et la trypanosomiase africaine. Ce déficit immunitaire a été
Chapitre 2 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes et
échappement au système immunitaire
69
attribué à la production de cytokines immunosuppressives par des macrophages activés et des
cellules T et à des défauts d'activation des lymphocytes T (Abbas et al., 2015).
Les toxoplasmes produisent un super-antigène qui a la particularité d'agir
principalement sur les lymphocytes T CD8+
dont le TCR est constitué de certains types de
chaîne Vβ : ces lymphocytes deviennent anergiques, pour la plupart, ou sont éliminés.
D'autres (ex : T. cruzii) inhibent l'expression du récepteur de l'IL-2 (chaînes β et γ), ou
induisent une forte sécrétion de CD25 soluble, ou encore bloquent par divers mécanismes la
prolifération des cellules T (Revillard, 2001).
Chapitre 3 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes végétaux-défenses
de la plante
70
Chapitre 3 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des
microorganismes végétaux-défenses de la plante
1. Introduction : présentation des différentes interactions
Les microorganismes (virus, bactéries, mycètes, protistes), prélèvent les nutriments
nécessaires à leur croissance et à leur reproduction chez d'autres organismes. Les plantes sont
en contact permanent avec de nombreux microorganismes, en particulier au niveau de la
rhizosphère (volume du sol dans lequel les racines exercent une influence physico-chimique
et/ou biologique) : par exemple, on détecte plus de 100 bactéries par gramme de feuille ou de
racine. La plupart de ces microorganismes sont saprophytes (vivant sur le végétal sans le
perturber), certains sont bénéfiques (symbiotes ou promoteurs de croissance), d'autres,
pathogènes. La reconnaissance du microorganisme par la plante déterminera la suite de la
relation. Cette reconnaissance est basée sur des mécanismes complexes qui font l'objet de
recherches de plus en plus étendues vu leur importance pour l'écologie et plus
particulièrement pour l'agro écologie. Par exemple, au niveau de la rhizosphère, les
strigolactones et les composés allélopathiques excrétés par la plante, mais aussi des composés
des parois et des enzymes produites par les microorganismes, jouent un rôle important dans le
dialogue moléculaire entre plante et microorganisme, menant aux réponses appropriées des
différents partenaires (Suty, 2015).
2. Les principaux modes d’infection des plantes par les phytopathogènes
La paroi pécto-cellulosique de la cellule végétale est un obstacle à l'intrusion des
pathogènes. Une altération de celle-ci (blessure, traumatisme, greffe, piqûre d'insecte vecteur
du pathogène) est généralement nécessaire pour que les micro-organismes puissent
s'introduire (les virus, surtout) et/ou exercer leur pouvoir pathogène en injectant par ailleurs
des protéines effectrices ayant des fonctions spécifiques : enzymes hydrolytiques, facteurs de
virulence seuls ou associés à des fragments d'ADN plasmidique par exemple (bactéries,
champignons). Les bactéries Gram- introduisent leurs protéines effectrices au moyen de
quatre dispositifs (Clos, 2012) :
- Les systèmes I et II se caractérisent par la sécrétion d'enzymes extracellulaires
(exemple : l'hémolysine d'Escherichia cou, l'adénylate cyclase de Bordetella pertussi,
protéases de Pseudomonas aeruginosa, peptidases et cellulases d'Erwinia, élastase,
phospholipase C et endotoxines de P. aeroginosa, pullanase de Klebsiela oxycotca) ;
Chapitre 3 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes végétaux-défenses
de la plante
71
- Le système III, le plus étudié, est mis en jeu lors du contact de la bactérie avec la
cellule hôte et permet l'injection de facteurs de virulence qui interfèrent dans toutes les
fonctions de la cellule végétale (choroplaste, protéasome, noyau, Golgi, membrane
cytoplasmique) ;
- Le système IV, également mis en jeu par le contact bactérie-cellule cible, sécrète des
complexes nucléo-proptéiques qui s'intègrent dans le génome de l'hôte et le manipule ;
le plus ancien des systèmes de type IV est celui d'Agrobactrium tumefaciens, une
bactérie pathogène des plantes, responsables des tumeurs du collet. Les champignons
(ou plutôt leurs spores) peuvent pénétrer à l'occasion d'une blessure, mais aussi par les
stomates ou à travers l'épiderme intact en dégradant la cuticule.
3. Mécanismes de défense des plantes
Les mécanismes de défense des plantes comprennent (Corbaz, 1990) :
- La formation de callose,
- La lignification,
- La production de phytoalexines, phénomènes exposés ci-dessus.
En outre, il faut mentionner les recherches plus récentes concernant :
- L’activation de diverses enzymes lytiques,
- L’accumulation de glycoprotéines.
La chitinase, comme la glucanase, sont des enzymes capables d'attaquer les constituants
essentiels des parois fongiques. Le rôle de la chitinase dans le processus de résistance a été
étudié. Des melons infectés avec Colletotrichum lagenarium réagissent par une élévation du
taux de chitinase dans toute la plante. Cet accroissement se manifeste trois jours après
l'inoculation. Les éliciteurs fongiques provoquent d'ailleurs le même effet. L'activité lytique
de la chitinase est corrélée avec une résistance accrue des tissus du melon à Colletotrichum
lagenarium (Corbaz, 1990).
Les glycoprotéines riches en hydroxyproline sont des constituants importants de la
structure des parois cellulaires. Leur accumulation est en relation avec les mécanismes de
défense (Corbaz, 1990).
Chapitre 3 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes végétaux-défenses
de la plante
72
4. Exemple d’une interaction plante-champignon avec Botrytis cinerea
Les champignons pathogènes ont développé un large éventail de stratégies pour infecter
et coloniser les plantes. Traditionnellement, ils sont regroupés dans les grandes classes
nécrotrophes, hémibiotrophes et biotrophes, selon des critères majeurs comme leur source de
nutrition (cellules vivantes vs cellules mortes), leur capacité à infecter les tissus jeunes et
sains ou une préférence pour les tissus plus âgés ou sénescents. La formation de structures
d'infection spécialisées (haustoria), et plus récemment le type de réaction de défense des
plantes qu'elles provoquent (par exemple, la voie de jasmonate vs celle de l'acide salicylique)
(Deising, 2009).
L'un des rares pathogènes considérés comme «véritables» nécrotrophes est le
champignon Botrytis cinerea. Il répond à tous les critères classiques d'un nécrotrophe : il a
une large gamme d'hôtes, il sécrète un large éventail d'enzymes dégradant les parois
cellulaires (CWDE) et des composés phytotoxiques de faible poids moléculaire, il tue
rapidement le tissu hôte, et il est capable de dessiner des nutriments exclusivement à partir de
tissus morts. Du point de vue de la phytopathologie classique, cette stratégie n'exige aucune
interaction étroite avec l'hôte et aucune phase d'adaptation, c'est-à-dire aucune coévolution
réelle (donc pas de spécialisation) (Deising, 2009).
L'agent causal de la pourriture grise, B. cinerea, est un champignon nécrotrophe capable
d'infecter un large éventail d'hôtes et de détruire les tissus végétaux pour s'en nourrir. Cela est
principalement dû à l'activité des enzymes pectinolytiques libérées par le pathogène au cours
de l'infection. Les rapports sur l'activité de la polygalacturonase de B. cinerea n'ont montré
aucune corrélation avec les niveaux d'agressivité de plusieurs isolats, suggérant la présence
d'autres facteurs de pathogénicité importants. Dans cette perspective, il a été démontré que les
infections à B. cinerea sont associées à une induction de ROS dans les tissus hôtes au cours
des premiers stades de l'infection par le pathogène. Sur la base de cette observation et des
divergences entre l'activité polygalacturonase et la pathogénicité du champignon, les auteurs
ont formulé une hypothèse stipulant que ce pathogène force sa plante hôte à produire des
intermédiaires réactifs de l'oxygène, en tant que partie des réponses de défense de la plante,
tuant les tissus végétaux et permettant l'établissement et la propagation de l'agent pathogène
(Bouarab et al., 2009).
Chapitre 3 : Mécanismes moléculaires du pouvoir pathogène des microorganismes végétaux-défenses
de la plante
73
5. Exemple d’une interaction plante-bactérie avec Agrobacterium
Les espèces bactériennes du genre Agrobacterium peuvent induire des tumeurs ou des
racines adventives à partir de sites de plaies infectées sur un large éventail d'espèces de
plantes dicotylédones. Alors que A. tumefaciens induit des tumeurs qui sont appelées galles du
collet (Lugtenberg, 1986).
La bactérie Agrobacteriutn tumefaciens est l'agent du crown gall, tumeur végétale qui se
développe au niveau du collet des dicotylédones (tournesol, tabac, etc.) et des gymnospermes
à l'occasion d'une blessure des tissus. Le phénomène est déjà important en lui-même car il
représente un exemple de cancer végétal mais il fait également l'objet d'une attention
particulière en raison de ses conséquences biotechnologiques dans la transformation des
plantes (Macheix et al., 2005).
Trois événements majeurs peuvent être reconnus dans l'interaction entre Agrobacterium
et les plantes, à savoir : a) l'établissement d'un complexe hôte-bactérie, b) la communication
du signal, et c) la réponse de l'hôte (Lugtenberg, 1986).
En effet, la bactérie est capable de transférer dans le génome végétal une partie d'ADN,
dit ADN-T, provenant des plasmides Ti bactériens. Aussi, ce phénomène est-il largement
exploité en utilisant les agro-bactéries comme vecteurs d'ADN pour transférer dans le génome
des plantes des gènes étrangers que l'on a préalablement associés à l'ADN-T. Cette technique,
dont les modalités peuvent être fort complexes, est à la base de la transformation des plantes
et de l'obtention des plantes transgéniques. Il ne peut être ici question de développer ces
aspects mais seulement de signaler qu'une des étapes est en partie conditionnée par des
composés phénoliques issus de la plante (Macheix et al., 2005).
Le transfert de l'ADN-T de la bactérie à la plante est d'abord conditionné par l'activation
des gènes vir, également présents sur le plasmide Ti et qui déterminent la virulence de la
bactérie et sa capacité à infecter un plus ou moins grand nombre d'espèces (Macheix et al.,
2005).
Chapitre 4 : Vaccination
74
Chapitre 4 : Vaccination
Historique
C'est à Edward Jenner que l'on doit en 1796, la première tentative de vaccination
systématique contre la variole. Mais tout en ayant découvert et appliqué, pour la première
fois, la plus profitable des réactions croisées, il était loin de soupçonner les finesses de
l'immunologie fondamentale. Il a fallu, en réalité, attendre Pasteur, un siècle plus tard, pour
pouvoir aborder et comprendre le problème de la vaccination. Le génie de Pasteur est d'avoir
démontré, non seulement l'origine des maladies infectieuses, mais d'avoir dans le même temps
prouvé que l'on pouvait se protéger contre elles, par l'injection de germes atténués,
déterminant une maladie bénigne inapparente, laissant une immunité active solide et durable.
L'étape décisive fut franchie en 1885, lorsque Pasteur appliqua, pour la première fois, une
vaccination antirabique au petit Joseph Meister sévèrement mordu par un chien atteint de rage
(Ajjan, 2009).
Puis une dizaine d'années après la découverte de Pasteur, d'autres vaccins ont été
produits. En 1896, Wrigth expérimente chez l'homme le premier vaccin tué contre la typhoïde
et, en 1915, Widal suggère l'emploi d'une vaccination triple associant au bacille typhoïdique
les bacilles paratyphoïdiques A et B. En 1884, Koch découvre le vibrion cholérique et Ferran
puis Haffkine, en 1892, tentent d'immuniser les sujets par des bacilles vivants. Ce n'est qu'en
1923 que les premiers résultats de vaccination contre la coqueluche à germes entiers furent
rapportés par Madsen. À la même époque, Ramon découvre l'anatoxine diphtérique puis
tétanique tandis que Calmette et Guérin découvrent le BCG (Ajjan, 2009).
1. Définition
Un vaccin est une préparation antigénique, dérivée d'un agent pathogène spécifique (ou
apparentée à celui-ci), capable d'induire, chez un sujet réceptif, une réponse immunitaire
protectrice vis-à-vis de cet agent (Dumitrescu et al., 2012).
2. Principe
Induction d'une immunité active spécifique d'un agent infectieux (Somogyi, 2017) :
Introduction dans l'organisme de particules mimant des caractéristiques immunogènes
de l'agent infectieux ;
Chapitre 4 : Vaccination
75
Activation du système immunitaire ;
Réponse immune spécifique plus rapide et plus intense lors d'un contact ultérieur avec
l'agent infectieux ;
Double rôle :
- Prévention de l'infection chez le vacciné,
- Réduction du risque épidémique.
Le vaccin consiste à présenter au système immunitaire un organisme, ou une partie de
celui-ci, afin qu'il puisse être prêt à se défendre lorsque les vrais agresseurs se présenteront.
Pour cela, on injecte ou on fait avaler une petite quantité de bactérie ou de virus morts ou
certains fragments de ceux-ci (vaccins inactivés) ou alors une forme vivante affaiblie de ces
organismes qui ne provoque pas de maladie ou une forme très atténuée de celle-ci (vaccins
vivants atténués). L'efficacité et la durée de protection sont différentes suivant les vaccins
(Philippe, 1998).
3. Classification
Les vaccins vivants atténués induisent une protection immunitaire rapide après
l'administration d'une seule dose quand ils sont injectables, de plusieurs doses quand la voie
orale est utilisée (vaccin contre la poliomyélite). Les vaccins inertes, injectables pour la
plupart. Nécessitent en principe, pour obtenir une protection, l'administration successive de
plusieurs doses (deux ou trois) et le maintien de cette protection doit être assuré par des
rappels successifs (Pichard, 2002).
Les vaccins vivants (dits atténués) sont efficaces mais délicats d'emploi. Les conditions
fixées légalement pour obtenir une autorisation de mise sur le marché d'un vaccin vivant sont
draconiennes. Il doit être rendu inoffensif de façon irréversible. Aucun virus imprévu ne doit
contaminer la préparation mise en vente. Les vaccins vivants sont particulièrement efficaces
pour stimuler une immunité cellulaire. Dans la pratique, ils sont employés contre quelques
germes intracellulaires (virus de l'ecthyma, bacille paratuberculeux), et certains germes
abortifs (chlamydie, salmonelle, BVD).
Les vaccins tués (dits inactivé) sont faciles d'emploi, mais moins efficaces. Ils
contiennent des particules de cadavres (dites anacultures), ou des toxines désamorcées (dites
antitoxines). Les techniques issues de la biotechnologie ont permis de synthétiser des
Chapitre 4 : Vaccination
76
antigènes (protéines antigéniques) parfaitement standardisés. Ces nouvelles préparations sont
mieux ciblées et entraînent des réactions post-vaccinales limitées (Drogoul et Germain, 1998).
Tableau 2 : Classification des vaccins (Branger et Roustel, 2007).
Principe Stabilité Avantages Inconvénients Exemples
Vaccins
vivants
OGM
modifié
Souche vaccinale
avirulente
obtenue par
délétion
génétique d'un
ou plusieurs
facteurs de
virulence
Vaccins
fragiles car
«vivants » :
ils
nécessitent
des
précautions
de
conservation
et d'emploi.
Les
conditions
de
conservation
sont très
variables
d'un vaccin
à l'autre
(depuis 4°C
jusqu'à l'N2
liquide).
Bonne
efficacité car
la réponse
immune est
comparable à
celle
provoquée par
une infection
naturelle
bénigne. Les
vaccins
vivants
induisent
généralement
une immunité
humorale,
mais aussi
une immunité
cellulaire
(fonction du
type
d'infection)
Technique en
cours de
développement
(le choix des
OGM porteurs
est délicat)
herpesvirus
TK-
OGM
vaccinal
(vecteur)
Microorganisme
non pathogène,
génétiquement
modifié pour
exprimer un ou
plusieurs
antigènes
vaccinaux. Ces
microorganismes
sont capables de
causer une
infection
transitoire de
quelques cycles
de multiplication
avant d'être
éliminés
Vaccins
tués
Micro-
organismes
Microorganismes
inactivés
Peu fragiles,
mais la
Très bonne
innocuité
Microorganismes
peu eu pas
Très nombreux
vaccins
Chapitre 4 : Vaccination
77
inactivés
(homologue
ou
hétérologues)
provenant d'une
souche ayant
conservé un
pouvoir
pathogène.
L’inactivation
empêche toute
multiplication et
hétérologue)
supprime le
pouvoir
pathogène des
toxines/enzymes.
plupart
nécessitent
quand
même des
conditions
de starkage
classiques
de
conservation
des
protéines
froid, abri
de la
lumière)
(contrôle
réglementaire
de
l'inactivation).
Les vaccins
inactivés et
sous-unités
induisent une
bonne
immunité
humorale
{mais peu ou
pas
d'immunité
cellulaire).
purifiés :
efficacité
variable selon les
vaccins
bactériens et
viraux (rage)
Vaccins
sous-
unités
Anatoxines
(s)
Antigènes
purifiés à partir
d'une souche
vaccinale et
soumis à un
processus
d'inactivation
pour supprimer
la toxicité
Tétanos
Antigène/s)
purifié/ai à
partir d'one
souche
vaccinale
Antigènes
purifiés à partir
d'une culture. Le
fractionnement
permet de retirer
du vaccin des
composants
Efficacité
variable selon les
vaccins.
Utilisation
d'adjuvants et de
formulations
complexes
Nombreux
vaccins
vétérinaires
Chapitre 4 : Vaccination
78
Antigènes
purifiais) à
partir d'un
OGM
vaccinal
indésirables car
non impliqués
dans la
protection, voire
toxiques (paroi
bactérienne
souvent
nécessaire
Peptides de
synthèse
Peptides produits
in vitro,
contenant un ou
plusieurs
épitropes des
antigènes
impliqués dans la
protection
Pas
d’exemples
commercialisés
Vaccins
ADN
ADN codant
pour un
antigène de
la souche
vaccinale
ADN purifié à
partir d'un OGM
vaccinal
Adaptés à
l'induction
d'une
immunité
cellulaire
{antigène
exprimé dans
le cytoplasme
des cellules)
Technique en
cours de
développement.
Nécessite une
injection IM
dans un tissu a
préparé.
Pas d'exemple
commercialisé
Chapitre 4 : Vaccination
79
4. Vaccin et système immunitaire
Les vaccins sont fabriqués à l'aide de cellules pathogènes ou de particules virales
intactes, mais le pathogène est d'abord tué ou affaibli par un traitement par la chaleur ou des
substances chimiques, afin qu'il ne nous rende pas malades. Même si le pathogène a été
désarmé, il continue à présenter ses antigènes caractéristiques. La réponse primaire à un
vaccin conduit à la production d'anticorps et de cellules mémoires dirigées contre ces
antigènes spécifiques. Des parties hautement antigéniques d'un pathogène telles que les
protéines de surface ou des substances chimiques spécifiques sécrétées par un pathogène
particulier peuvent également être utilisées pour fabriquer des vaccins. Les vaccins anti-
tétanos par exemple contiennent une forme inactive de la toxine de Clostridium tetani, mais
sont exempts de la bactérie vivante ou de la forme active de la toxine (Cundy et Shin, 2017).
Notre corps répond aux antigènes présents dans un vaccin comme s'il les rencontrait
dans des conditions réelles, signalant alors la présence d'un envahisseur. Environ deux
semaines après une vaccination, le système immunitaire adaptatif fabrique des anticorps et des
cellules mémoires dirigés contre l'antigène. Cette réponse immunitaire primaire provoquée
permet au corps de lancer une réponse immunitaire secondaire rapide au cas où les mêmes
antigènes seraient rencontrés plus tard (Cundy et Shin, 2017).
La réponse immunitaire primaire est suffisamment forte pour nous offrir l'immunité tout
au long de notre vie dans le cas de certains vaccins, mais dans d'autres cas, les concentrations
d'anticorps circulants et de cellules mémoires déclinent au cours du temps. Les injections de
rappel (répétitions de vaccination) restaurent l'immunité en augmentant les concentrations
d'anticorps et de lymphocytes B mémoires grâce à une exposition récente aux antigènes
(Cundy et Shin, 2017).
5. Vaccin contre le paludisme
Au cours de la décennie écoulée, des progrès importants ont été réalisés dans la mise au
point d'un vaccin contre le paludisme, mais beaucoup de vaccins-candidats valables ont mis
beaucoup de temps à passer au stade des essais cliniques et l'on pense que l'on ne disposera
pas d'un vaccin efficace avant au moins dix ans (Geyer, 2004). Jusqu'ici la plupart des vaccins
potentiels ont été dirigés contre Plasmodium falciparum dont la biologie au plan moléculaire
est de mieux en mieux connue (Mouchet et al., 2004).
Trois approches sont envisagées (Mouchet et al., 2004) :
Chapitre 4 : Vaccination
80
- Vaccin dirigé contre les formes pré-érythrocytaires (sporozoïtes et formes hépatiques)
pour protéger migrants et voyageurs non immuns ainsi que les résidents des zones de
faible endémicité. On a volontiers dit qu'il s'agissait d'un vaccin pour touristes et
militaires des pays riches ;
- Vaccin contre les formes érythrocytaires asexuées pour protéger les groupes les plus à
risques (jeunes enfants, femmes enceintes, migrants) dans les zones de haute
endémicité. Ce serait le vaccin contre la mortalité et la morbidité palustres, espéré
dans les pays des zones endémiques notamment l'Afrique ;
- Vaccin contre les stades sporogoniques pour prévenir la transmission, essentiellement
altruiste.
Chapitre 5 : Synapse immunologique et virus
81
Chapitre 5 : Synapse immunologique et virus
1. La synapse immunologique
Une fois qu'un contact prolongé est établi entre une cellule T naïve et une cellule
dendritique présentatrice d'antigène et qu'un signal est initié, des changements dynamiques du
cytosquelette d'actine se produisent, favorisant la formation d'une zone de contact plus large
entre les deux cellules, dans laquelle se rassemblent des molécules de signalisation (Figure
27). La zone de contact élargie entre les deux cellules est appelée la synapse immunologique,
par analogie avec la synapse neuronale qui est la zone spécialisée de communication entre
cellules nerveuses (De Franco et al., 2009).
Lorsque les récepteurs de cellule T et leurs corécepteurs se lient à leurs complexes
spécifiques peptide : CMII du soi ou aux complexes peptides du soi : CMH du soi, ils se
regroupent au site de contact intercellulaire, formant ce que l'on appelle le complexe
d'activation supramoléculalre (SMAC, Supra Molecular Activation Complex) ou synapse
immunologique, que d'autres molécules de surface cellulaire peuvent rejoindre. Par exemple,
la liaison ferme de LFA-1 à ICAM-1 induit par l'engagement du récepteur de cellule T crée un
joint moléculaire qui entoure le récepteur de cellule T et son corécepteur (Figure X). Dans
certains cas, la surface de contact s'organise en deux zones : une centrale appelée complexe
d'activation supramoléculaire centrale (cSMAC) et une zone externe appelée complexe
d'activation supramoléculaire périphérique (pSMAC). Le cSMAC contient la plupart des
protéines de signalisation connues pour être importantes dans l'activation des lymphocytes T.
Le pSMAC se distingue principalement par la présence de la LFA-1 et de la protéine taline,
qui relie LFA-1 au cytosquelette d'actine. La synapse immunologique est une structure
dynamique. Les récepteurs de cellule T se déplacent de la périphérie vers le cSMAC, où ils
subissent une endocytose et une dégradation passant par l'ubiquitine et la ligase E3, Cbl
(Janeway et Murphy, 2018).
L'étroitesse de l'espace séparant les cellules qui communiquent, le regroupement de
molécules qui coopèrent dans le cheminement de l'information antigénique sont autant de
particularités qui ont justifié une comparaison avec les synapses neuro-neuroniques
électriques et ont été à l'origine du concept de synapse immunologique (Cornec, 2013).
Chapitre 5 : Synapse immunologique et virus
82
Figure 27 : Interaction entre un macrophage et une cellule T au cours de la présentation d'un
antigène. Modèle schématique montrant une partie des protéines présentes dans une synapse
immunologique se formant dans la région d'interaction entre une CPA et un lymphocyte T
cytotoxique (CTL) ou une cellule T auxiliaire (Th) (Karp, 2010).
2. Utilisation de la synapse par les virus
L'infection au VIH-1 entraîne des dysfonctionnements sévères des lymphocytes T CD4
qui surviennent pendant la pathologie du SIDA. Les cellules T infectées perdent leur capacité
à contrôler les mécanismes d'activation des cellules T et ne peuvent pas équilibrer les
processus de prolifération des lymphocytes T et les fonctions effectrices par rapport à celles
conduisant à l'apoptose (Saito et Batista, 2010).
Le VIH-1 cible principalement les lymphocytes T CD4+ et les macrophages. Dans les
lymphocytes T CD4+, alors qu'ils peuvent évidemment produire des virions acellulaires, une
voie majeure de propagation entre les cellules infectés et non infectés est le contact direct
entre les cellules. Les lymphocytes infectés forment des contacts polarisés, similaires aux
synapses immunologiques, dans lesquels les molécules d'adhésion et les composants viraux
sont dirigés vers le point de contact, un espace fermé lié à la membrane connue sous le nom
de synapse virologique (Lever et al., 2010).
Il s'agit soit de la fusion de virions libres à des cellules hôtes sensibles, soit de la fusion
médiée par l’Env entre des cellules infectées et des cellules partenaires exprimant le CD4 et
Chapitre 5 : Synapse immunologique et virus
83
un corécepteur approprié qui facilite la transmission du VIH-1. La synapse virologique s'est
révélée fortement améliorer la transmission du VIH-1 entre les cellules effectrices et les
cellules cibles. La synapse virologique consiste en plusieurs jonctions intercellulaires
ordonnées qui fournissent un environnement stable pour la sécrétion dirigée et le transfert des
particules virales à travers l'espace synaptique (Harrison et Lukacs, 2007).
Le VIH usurpe la machinerie cellulaire conçue pour la défense immunologique pour
assurer une propagation efficace. La cellule donneuse peut être infectée de manière
productive : les synapses entre les cellules T infectées et non infectées sont considérées
comme le principal mode de propagation du virus dans le tissu lymphatique. La production de
particules de VIH se polarise à la synapse et les particules virales bourgeonnent dans la fente
synaptique et peuvent entrer dans la cellule cible. Dans un processus appelé trans-infection,
les cellules myéloïdes capturent et stockent le virus d'une manière DC-SIGN ou Siglec-1
dépendante dans des compartiments spécialisés et transfèrent le virus à une cellule T cible.
L'établissement d'une synapse entre des cellules T donneuses infectées ou des cellules
dendritiques donneuses de virus et des cellules T cibles non infectées est, au moins
partiellement, médiée par la liaison de l'intégrine LFA-1 et de la molécule d'adhésion ICAM-1
qui sont bien connus pour leur rôle dans l'établissement de contact cellule-cellule (Pebay-
Peyroula et al., 2016).
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