Polyak CáNcer De Mama
-
Upload
vroman -
Category
Health & Medicine
-
view
3.823 -
download
5
description
Transcript of Polyak CáNcer De Mama
Avances en la Investigación y el Tratamiento del Cáncer de Mama
en Estados UnidosDra. Kornelia Polyak, MD, PhD
Instituto del Cáncer Dana-FarberEscuela de Medicina de Harvard
Boston, MA
Estadísticas de Cáncer (Mundiales, 2002)
Estadísticas de Cáncer (Mundiales, 2002)
Cáncer de Mama
El segundo tipo de cáncer más común en el mundo – 1.252.161 casos nuevos por año
El tipo de cáncer más común en mujeres – 411.093 muertes por cáncer al año.
Estadísticas de Cáncer de Mama(EE.UU., 2004)
Incidencia: 215.990Mortalidad: 40.110
20 30 40 50 60 70 80 90
Age-at-diagnosis in years
0.01
0.1
110
100
1000
Rat
es p
er 1
00,0
00 p
erso
n-ye
ars
Age-specific incidence rate curves
Invasive breast carcinomaIn-situ breast carcinoma
Problemas Clínicos/Científicos Importantes
Diagnóstico Temprano El diagnóstico temprano es el factor más determinante del resultadoNecesidad de mejores métodos de imagen (más específicos/sensibles)
Prevención ¿Quién la necesita y cuándo?
Tratamiento ¿Quién debería recibir tratamiento y cómo? Quimioterapia, Terapia Hormonal, Terapia Biológica
Evolución y Recurrencia del Tumor ¿Cuáles son los genes/vías relevantes y cómo pronosticar?
Resistencia¿Cómo prevenirla y vencerla?
DCIS - Carcinoma Ductal In Situ: La “nueva epidemia”
Hasta la década de 1980
2-3 %
En la actualidad
Hasta 25 %Incidencia:
Método Diagnóstico:
Tratamiento:
Mamografía (~80%) Masa PalpableSecreción por el pezónEnfermedad de Paget
Mastectomía
MastectomíaLumpectomía solaLumpectomía + radiación Lumpectomía + radiación +tamoxifeno
Cuestiones de Orden Clínico ¿A quién tratar?
¿Cómo tratar?
Problemas:
Conocimiento insuficiente de la patobiología
Ausencia de marcadores moleculares clínicamente útiles
Mutaciones/polimorfismos heredados Factores Medioambientales químicos radiación campos electromágneticos
Factores prenatales y perinatales(peso al nacer, si hubo amamantamiento)
Factores Reproductivos edad de la menarca edad de inicio de la menopausia edad del primer parto lactancia partos múltiples aborto
Estilo de Vida psicosocial dieta tabaquismo alcohol ciclo sueño-vigilia
Factores Sistémicos hormonas factores de crecimiento sistema inmunológico sistema nervioso
Factores Locales microambiente (densidad mamaria) factores autocrinos factores paracrinos
Hormonas Exógenas anticonceptivosHRT (terapia de reemplazo hormonal)
Prevención de la Quimio anti-estrógenos AINES
Factores de Riesgo de Cáncer de Mama
Nat Med 7:552,2001
Genes de Cáncer de Mama(alteraciones de línea germinal)
BRCA1BRCA2BRCAx?PTEN (síndrome de Cowden)
TP53 (síndrome de Li-Fraumeni)LKB1 (síndrome de Peutz-Jeghers)MLH1ATMNBS1CDH1CHEK2PALB2
JL44yo 2002 presenta 2cm ER-, PR-, HER2-, CA Alto Grado, 1/11 LN+ Recibe mastectomía, quimio adyuvante AC
2/03 presenta fractura patológica de cadera con lesión LConfirmación de metástasis en hígado y pulmón Tratamiento con XRT (radioterapia) en cadera y luego quimio paliativa: Paclitaxel semanal; presenta respuesta parcial de 4 meses, progresión. Capecitabine oral; presenta respuesta leve de 3 meses, progresión. Estudio Fase 2 con inhibidor de la tiroxina-kinasa, sin respuesta Navelbine semanal, sin respuesta 4/04 Muere de metástasis progresiva en los pulmones.
SM56yo 1996 presenta 3cm ER+PR+ HER2-, CA Grado Intermedio, 3/18 LN+ recibe mastectomía, quimio adyuvante AC, tamoxifeno
2001 presenta lumbalgia, se confirmaron metástasis óseas difusas, ausencia de compresión de la columna vertebral - Inicio de tratamiento con letrozole (inhibidor de la aromatasa). El dolor remite al cabo de 3 meses. Exámenes óseos y marcadores de tumor, indican enfermedad estable hasta la fecha.
El Cáncer de Mama no es una Enfermedad Única
Heterogeneidad Clasificación (clustering/por
conglomerados)
El Análisis Jerárquico de Conglomerados de Tumores de Mama Define los Subtipos
Determinación Extensiva de los perfilesde patrones de expresión génicos en tumores de mama mediante la utilización de chips génicos.
Expresión Elevada en RojoExpresión Baja en Verde
La Sobrevida de los Pacientes se correlaciona con el Subtipo de Tumor
Perfil Genómico de 70 genes “prognosis deficiente”
Nature 415:530, 2002
Perfil genómico en tumor primario con ganglios linfáticos negativos indica riesgo de progresión y evalúa el beneficio de la quimioterapia.
MammaPrint® (Agendia, Holanda)Test aprobado por la FDA, clínicamente disponible
Perfil genómico de 21 genes
El perfil genómico en un tumor de mama primario ER+ con ganglios linfáticos negativos indica riesgo de progresión y beneficio de la quimioterapia en pacientes tratados con tamoxifeno.
OncotypeDX (Genomic Health, EE.UU.)Test aprobado por la FDA, clínicamente disponible
NEJM 351:2818; 2004
Modelos de Heterogeneidad del Tumor
Células stem cancerosas Evolución Clonal
Nature 414:105, 2001
“¿Células stem Cancerosas?”
El tumor degenera
El tumor pierde la capacidad de
generar nuevas células
Drogas que matan las
células stem tumorales
Drogas que matan las células cancerosas pero
no las stem cancerosas
El tumor se reduce pero
vuelve a crecer
Luminal?
Célula Stem Epitelial Mamaria
Progenitor
Progenitor Luminal
Luminal ER-/+CK8/18Muc1, ESA
Progenitor Mioepitelial
Mioepitelial ER-CK14CD10, SMA
ER+?
Basal
Basal
Basal
¿Célula “Stem Cancerosa”?
ER+PR+HER2-
ER-HER+
ER+?
?
?
?
ER-PR-HER2-y BRCA1
?
Perfil Molecular de Células “Stem Cancerosas”
Shipitsin et al. Cancer Cell, 2007
Las células stem y diferenciadas se asemejan independientemente de su origen (normal o cancerosa)
Las células stem se presentan abundantes debido a que los genes que participan de la invasión, angiogénesis y proliferación celular predicen un comportamiento clínico agresivo.
Stem Diferenciada
El perfil genómico de las células stem en cáncer de mama se correlaciona con la
deficiente evolución clínica de los pacientes con esta enfermedad
Shi
pits
in e
t al.
Can
cer
Cel
l, 20
07
Evolución del Tumor de Mama
NORMAL DCIS INVASIVO METASTÁSICO
? ? Se requieren interacciones celulares para el desarrollo y las funciones normales.
Tanto el microambiente como las células tumorales cambian durante la evolución del tumor.
La tumorigénesis es un proceso continuo de selección basado en las interacciones entre las células tumorales y su ambiente.
?
El Microambiente del Tumor
Crecimiento, diferenciación, polaridad, invasión, metástasis y angiogénesis del tumor.
La inflamación crónica aumenta el riesgo de cáncer
¿Cambios genéticos - selección clonal?
¿Blanco terapéutico?
¿Marcador diagnóstico, de prognosis, predictivo?
Prevención del Cáncer de Mama
Estudio NSABP-P1-BCPT
Estudio NSABP-P2-STAR (aún en progreso, el estudio más amplio de prevención)
Comparativo de tamoxifeno y raloxifeno
Mujeres post-menopáusicasAparentemente, es tan efectivo como el tamoxifeno y con menos
efectos secundarios
(cáncer de útero y coágulos sanguíneos)
Riesgo de cáncer
de mama invasivo y no-invasivo
reducido al 50%
Sólo tumores ER+
Tratamientos Dirigidos
Terapia endócrina dirigida
Receptores HER2, HER1 (EGFR), y HER
Vía Ras/Raf/MEK/ERK
Vía PI3K/AKT
Vía Ubiquitina-Proteasoma
Agentes antiangiogénicos (Avastin- anticuerpo anti-VEGF)
Inhibidores de la HDAC
Tumores ER+
Moduladores Selectivos de los Receptores Estrogénicos (SERM)
Inhibidores de la aromatasa (esteroides y no-esteroides)
Reducen el nivel y actividad de los receptores
Modulan la actividad receptora de estrógenos
Reducen la cantidad de ligandos (estrógeno)
Fulvestran
Tumores HER2+ Amplificación y sobreexpresión del oncogén HER2+ en aprox. 20% de los tumores mamarios
Herceptin (Trastuzumab)- anticuerpo anti-HER2
Inhibidores de la kinasa- Tykerb (lapatinib)
HER-1HER-1EGFREGFR
HER-2 HER-2 neu, neu,
c-erb-2c-erb-2
HER-3HER-3c-erb-3c-erb-3
HER-4HER-4c-erb-4c-erb-4
Tumores ER-/PR-/HER2- (“basal-like”/fenotipo triple negativo)
Defecto de reparación del ADN – alto grado de inestabilidad genómica
Inhibidores de la PARP
Cisplatinum
Característica de los portadores de BRCA1
ObjetivoMedicina Personalizada
Combinar el paciente y la droga adecuados en cada caso
QuickTime™ and aTIFF (Uncompressed) decompressor
are needed to see this picture.
Genotipo de la línea germinal
Genotipo del tumor
Perfil molecular del tumor
“Drogas
Inteligentes”
¿Cómo cumplir el objetivo?
Tratamiento
personalizado
Más efectivo,
Menos tóxico
Objetivos específicos
relacionados con el tumor