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"POLIMORFISMO GENÉTICO RELACIONADO CON LA OBESIDAD.
PRIMER COHORTE DE POBLACIÓN ARGENTINA".
Beca Ramón Carrillo Arturo Oñativia
de perfeccionamiento
Concurso 2008
Becario: Perés Silvia Daniela Amanda
Director de beca: Dr. Levalle Oscar
Hospital de Infecciosas “Dr. Francisco Javier Muñiz”
Sistema fibrinolítico
PLASMINOGENO
PLASMINA
tPA
PAI-1
Célula endotelial
MALLA DE FIBRINA
PAI-1
Principal inhibidor del sistema fibrinolítico
Migración celular
Remodelación tisular Desarrollo del adipocito
Desarrollo de insulino-resistencia/sensibilidad
SÍntesis de PAI-1
PAI-1
Célula endotelial
Adipocito
Cel muscular lisa
Macrófago
hepatocito
PAI-1
Obesidad
Insulino resistencia
Sistema Renina-angiotensina
Hormonas sexuales
Ácidos grasos
Alcohol
Polimorfismos genéticos
Lípidos sanguineos
Respuesta de fase aguda
Actividad fÍsicaRitmo circadiano
Hoekstra et al, Thromb Haemost 2004
Genetic polymorphism
Genetic polymorphism
4G/5G PAI-1 POLYMORPHISM
5´ 3´
Transcription
Regulatory region
PAI-1 Gene
EXON 1-9PROMOTER
5´ 3´EXON 1-9PROMOTER
G G GG G
Polymerase
ARNm
5´ 3´EXON 1-9PROMOTER
G G GG G
Polymerase
ARNm
Transcriptional activator
Represor protein
5´ 3´EXON 1-9PROMOTER
G G GG G
Polymerase
ARNm
Transcriptional activator
Represor protein
OBJETIVOS DE LA BECA
Objetivos generales Estudiar la relación entre el polimorfismo 4G/5G del
PAI-1 y la obesidad en una población normopeso y otra obesa.
Objetivos específicos Estimar de frecuencia alélica y genotípica Comprobar el cumplimiento del principio de equilibrio
de Hardy- Weinberg. Establecer el grado de contribución del polimorfismo
a la variación del índice de masa corporal. Definir el modelo de herencia (modelo dominante,
codominante, recesivo o aditivo). Cuantificar la magnitud de la asociación entre el
polimorfismo y la obesidad. Definir subgrupos de individuos con riesgos
diferentes.
METODOLÓGICA-1 Se estudiaron 136 adultos consecutivos:
67 sujetos normopeso o delgados - IMC <25 kg/m2 (grupo control).
69 sujetos IMC>30 kg/m2 (grupo obesos).
Se excluyeron del estudio: Pacientes con sobrepeso: IMC entre 25-30
Kg/m2. Pacientes menores de 21 años. Pacientes con otras patologías en estudio o
conocidas. Pacientes bajo cualquier tipo de tratamiento. Pacientes de otras nacionalidades
Datos clínicos:
Sexo
Edad
Índice de Masa Corporal (IMC)
Tiempo evolución de la obesidad
Antecedentes familiares de obesidad
Perímetro de cintura
METODOLÓGICA-2
Se rzó:Estudios de laboratorio Polimorfismo 4G/5G del PAI-1: PCR-RFLP
Perfil metabólico:
Glucosa: glucosa oxidasa (Roche Diagnostic).
Insulina: ECLIA (Electroquimioluminiscencia))
Triglicéridos, colesterol total y colesterol
HDL: Método enzimático (Roche Diagnostics).
Colesterol LDL: Método enzimático con pre-
tratamiento de la muestra (Roche Diagnostics).
METODOLÓGICA-3
Análisis de los resultados. Base de datos
Procesamiento de datos - programa estadístico SPSS versión 16.0 para Windows (SPSS, USA).
METODOLÓGICA-4
Frecuencia genotípica y alélicas.
Resultados-1
4G/4G4G/5G5G/5G
Po
rcen
taje
50
40
30
20
10
0
obeso50
40
30
20
10
0
normopeso
•La frecuencia de los genotipos en el grupo control (x2=0.996,), grupo obesos (x2=0.792,) y en el total de los pacientes (x2=0.8018,) se encuentran en equilibrio de Hardy-Weinberg (p>0.1).
Po
rcen
taje
5G/5G 4G/5G 4G/4G
Resultados-2
Con el número de pacientes estudiados hasta el momento no existiría una relación entre el polimorfismo 4G/5G PAI-1 o la presencia del alelo 4G y obesidad.
El número de muestras estudiadas hasta el momento es pequeño para dividir en sub-grupos de individuos con riesgos diferentes y aplicar test estadísticos.
Resultados-3 En los últimos 10 años se ha experimentado una explosión
de artículos científicos que informan asociaciones entre polimorfismos genéticos y enfermedades. Sin embargo, se ha tendido a publicar solo las asociaciones genéticas positivas, con lo cual inevitablemente se han creado bias en este tipo de publicaciones. De hecho es extremadamente difícil que un estudio de asociación genética con resultados negativos pase por el tamiz de editores y revisores. Otros cientos de investigadores gastarán tiempo y recursos en ensayos realizados pero no publicados. Nuestro trabajo requiere aumentar la población estudiada hasta llegar al número de sujetos necesarios con el poder estadístico adecuado, para mostrar si la asociación existe o no. Pero en cualquiera de los dos casos, será un aporte importante al estudio del flagelo de la obesidad y sus posibles tratamientos.
Equipo de trabajo: Dr. Levalle Oscar, Jefe División Endocrinología, Hospital C.
Durand.
Dra. Graffigna Mabel, Médica, División Endocrinología, Hospital C. Durand.
Dra. Belli Susana, Médica, División Endocrinología, Hospital C. Durand.
Dra. Gabriela de Larrañaga, Bioquímica, a cargo del Laboratorio de Hemostasia y Trombosis, Hospital Muñiz.
Dra. Laura Fontana, Bioquímica, Laboratorio de Hemostasia y Trombosis, Hospital Muñiz.
Analía Lucero, Tec. en análisis Clínicos, Laboratorio de Hemostasia y Trombosis, Hospital Muñiz.
Dr. Norberto Gómez, Bioquímico, Jefe de la Sección Bioquímica, Hospital Muñiz.
Dra. Beatriz Alonso, Bioquímica, Jefa del Departamento de Diagnóstico y Tratamiento, Hospital Muñiz.