Poise 2

POISE-2PeriOperative ISchemic Evaluation

Estudio POISE-2

Experimento clínico multicéntrico que evalúa el

impacto de la adminsitración de Clonidina y

Aspirina vs. Placebo en pacientes con alto riesgo

de eventos isquémicos en adultos mayores de 45

años sometidos a cirugía no cardiaca.

Objetivos

Magnitud del Problema

IM perioperatorios

Clonidina perioperatoria

AAS perioperatorio

Estudio POISE-2

Magnitud del problema

Durante las últimas décadas

avances importantes en cirugía

no cardíaca

ha mejorado el tratamiento de

enfermedades y calidad de vida de los

pacientes

Globalmente 200 millones de

adultos/año se someten a

cirugía no cardíaca mayor

5 millones sufren complicaciones

vasculares perioperatorias

mayores

Magnitud del problema

POISE-1 demostró que el betabloqueo

puede prevenir IM periop

pero aumenta el riesgo de muerte y ACV principalmente hipotensión clínicamente importante

A pesar de la magnitud del problema, no

existen intervenciones profilácticas

seguras y efectivas.

IM Perioperatorio

IM es el evento periOP

mayor más importante

Grupo placebo POISE-

30 días

1.4% con muerte vascular

0.5 con ACV

0.5 con parada cardíaco

no fatal

5.7% con IM

IM perioperatorio tiene mal

pronóstico

POISE-1

11.6% de pacientes con IM

periop fallecen en 30 días

IM periop sintomáticos y

asintomáticos son

predictores independientes

de muerte a 30 días

con pronóstico similar (OR

4.00; 95% CI, 2.65-6.06 y

OR 4.76; 95% CI, 2.68-8.43,

respectivamente)

Pregunta

¿Cual creen que es el

mecanismo dominante que

subyace al IM perioperatorio?

Estenosis de arteria coronaria

hemodinámicamente significativa en

el contexto de desajuste de la

entrega-demanda de O2

Trombosis coronaria

IM debido a desajuste de la oferta-

demanda de O2

Creencia común

Cx asociada con alto stress fisiológico y aumento de la demanda de O2

descargasimpática lleva a aumento de la FC, TA

hipotermia produce escalofríos


demanda de O2

Arteria coronaria con estenosis de alto grado u oclusióntiene respuestalimitada a demanda

cuando aumenta la demanda de O2

miocárdico puede haber un IM

por desajuste entre la oferta y la demanda


demanda de O2

2 estudios retrospectivos pequeños de autopsias

quirúrgicas <70 pacientes en total

2/3 de IM periop fatales tenían Enf. coronaria de tronco o 3 vasos

1/3 tenia trombo intracoronario el momento de la autopsia puede haber perdido algunos trombos

Estudios demuestran asociación entre

taquicardia periop e isquemia miocárdica

Cohorte placebo de POISE-1 cada aumento de 1 lpm en la frecuencia cardíaca prealeatorización se

asoció de manera independiente con un aumento relativo de 3% en el

riesgo de IM periop (HR 1.03; 95% CI, 1.01-1.04)

IM por Trombosis Coronaria

Hiperactividad

simpatica asociada a la

cirugía promueve

Hipercoagulabilidad Estimula la coagulación y

plaquetas

Suprime la fibrinolisis

Stress Coronario Puede inducir fisura de

placa

IM por Trombosis Coronaria

Cirugía tambien

causa inflamación

Aumento TNF-a, IL-

6, IL-8 Puede inducir fisura de

placa

Evidencia que apoya IM por

trombosis coronaria

Estudio pequeño de 21 pacientes que tuvieron IM periop que se realizaron angiografía coronaria pre Cx

la mayoría de los IM ocurrieron en arterias sin estenosis de alto grado

Estudio CARP

510 pacientes de cx vascular electiva con ≥1 coronaria con ≥70% de estenosis que se podia revascularizar

revascularización coronaria no redujo riesgo de IM periop

Fisiopatología de IM PeriOp

Información limitada

hacen imposible conclusiones sólidas

Probalemente ambos mecanismos están

involucrados

desajuste entrega-demanda y trombosis

Estudio de prevención periop idealmente

impactará en ambos mecanismos propuestos

para dar el mayor beneficio potencial

Efectos fisiológicos de clonidina

PeriOp

Clonidina (agonista alpha-2) actúa en

receptores centrales y presinápticos

Inhiben la liberación de noradrenalina

Clonidina

Induce simpatolisis

Tiene efecto analgésico y anti escalofrios

Reduce captación miocárdica de oxígeno

Reduce TNF-a, IL-6, e IL-8

Evidencia ECA clonidina periop

Realizamos una revisión sistemática

31 ECA cumplieron criterios de eligibilidad

Mortalidad

Infarto Miocardio

Isquemia Miocardica

Hipotensión – Dosis altas

Hipotensión – Dosis bajas

Efecto fisiológico de AAS

PeriOP Cx se asocia a activación

plaquetaria

Retirada agudo de AAS produce un estadoprotrombótico

Aumenta TXA2 y disminuyefibrinolisis

Dados estos cambiosfisiológicos, el comienzo AAS o continuación AAS – y la inhibición de la agregaciónplaquetaria asociada – puedeprevenir eventos vascularesmayores periop a través de la inhibición de la formación de trombos

Información AAS fuera de

Cirugia

Antithrombotic Trialists’ Collaboration

MA de ECA de antiplaquetarios pacientes no quirúrgicos

195 ECA

135.640 pacientes y 17.207 eventos vasculares mayores

En pacientes con arteroesclerosis o con alta sospecha la AAS

redujo

IM no fatal en 1/3, ACV no fatal en 1/4 y mortalidad en 1/6

AAS en bajas dosis (75-150 mg/día) es igual de efectivo pero

menos gastroerosiva que dosis mayores

En contexto agudo, se puede necesitar una carga inicial de

160mg de AAS (suficiente para proporcionar una inhibición

completa y rápida de la agregación plaquetaria mediada por

TXA2)

Info AAS en cx – Estudio PEP

13.356 pacientes con fractura de cadera

AAS 160 mg/día o placebo iniciado en el

preop se mantuvo durante 35 días

Resultado AAS

(n=6679)

Placebo

(n=6677)

Hazard ratio

(95% CI%)

Embolia pulmonar 46 81 0.43 (0.18-0.60)

IM Fatal/no fatal 105 79 1.33 (1.00-1.78)

Transfusión 197 157 1.24 (1.1-1.53)

PEP

No monitorizó en búsqueda de IM

2/3 de IM periop son silentes

Aunque la info sobre el IM fuera debida al azar

si el IM es predominantemente por desajuste oferta-

demanda, entonces el AAS aumenta el riesgo de IM

periop

a través de sangrado excesivo

Sin embargo, dado lo que se conoce fuera de la cx y

de laactivación plaquetaria en el periop

se necesita un gran estudio con AAS periop que busque

activamente IM y que incluya un grupo amplio de cx no

cardíacas

POISE-2 estudio piloto

90 pacientes en 3 centros

Seguimiento completo

Viabilidad demostrada

Protocolo mejorado

Piloto POISE-2: Clonidina

Resultado Clonidina(N=45)

Placebo(N=45)

Hipotension importante 13 14

Bradicardia importante 4 4

IM 2 2

ACV 1 0

Paro cardiaco no fatal 0 1

Embolia pulmonar 0 1

Nueva FA importante 0 1

ICC 0 1

Piloto POISE-2: AAS

Resultados AAS(N=45)

Placebo(N=45)

Sangramiento importante 3 9

IM 2 2

ACV 1 0

Paro cardíaco no fatal 1 0


ICC 1 0

Piloto POISE-2: estrato

Continuación AAS

Resultado AAS(N=21)

Placebo(N=21)

IM 1 2

ACV 1 0




Piloto POISE-2: estrato comienzo

AAS

Resultados AAS(N=24)

Placebo(N=24)

IM 1 0

ACV 0 0




Necesidad de realizar el estudio

Los ECA periop con dosis bajas de clonidina

(≤0.3mg/día)

Previenen la isquemia miocárdica

Puede no aumentar hipotensión clínicamente

importante

La clonidina periop no se usa frecuentemente

ECA periop sugieren que AAS

Puede prevenir muertes de origen vascular

El efecto en el IM no está clara

El riesgo aumentado de sangramiento no es preciso

La administración periop de AAS es altamente

variable

Necesidad de realizar el estudio

El piloto de POISE-2 demuestra su viabilidad, sin

mayores preocupaciones

La evidencia establece la justificación y necesidad de

Un gran ECA para determinar los efectos de dosis bajas de

clonidina y de dosis bajas de AAS

POISE-2

Objetivo principal

Determinar el impacto del uso de clonidina en

dosis bajas y separadamente, de AAS en dosis

bajas, en términos de mortalidad e IM no fatal a

los 30 días

Diseño – ECA factorial ciego

AAS/clonidina

AAS/placebo de clonidina

Placebo de AAS/clonidina

Placebo de AAS/ Placebo de clonidina

Tamaño muestral – 10.000 pacientes

Criterios de Inclusión

Estos CUATRO deben estar todos

presentes:

1. Cirugía no cardíaca

2. ≥45 años

3. Estancia hospitalaria de una noche

mínimo Y

4. Tener uno o más de los siguientes 5

criteriosA. Antecedente de Enfermedad Coronaria

B. Antecedente de enfermedad vascular periférica

C. Antecedente de ACV

Criterios de exclusión

1. AAS las 72 horas pre Cx

2. Hipersensibilidad o alergia a AAS o clonidina

3. PAS <105 mmHg

4. FC <55 lpm sin marcapaso

5. Bloqueo de 2º-3º grado sin marcapaso

6. Ulcera activa o sangramiento GI lasúltimas 6 semanas

7. Hemorragia intracraneal los ultimos 6 meses

Criterios de exclusión

8. Hemorragia subaracnoidea o hematoma epidural

9. Stent medicado los últimos doce meses

10. Stent no medicado las ultimas 6 semanas

11. Usuario de agonistas alfa-2, alfa metildopa, reserpina, ticagrelor o tienopiridina

12. Planea utilizar los primeros días post Cx dosisterapeutcas de anticoagulantes o agentesantitrombóticos EV o SC

13. Cx intracraneal, Carotidea o de retina

14. Enrolado previamente en POISE-2

Reclutamiento y Seguimiento

Centros

aproximadamente 97 centros en 23 paises

El personal de investigación

Cribará a los potenciales pacientes (electivo, urg/emerg)

aleatorizará los pacientes 2-4 hrs pre Cx

Seguimiento

Troponina los días 1, 2 y 3 posto

Durante estadía hospitalaria y contacto 30 días y un año post Cx

Intervención con Clonidina

Previo a la cirugía (objetivo 2-4 horas), los

pacientes tomarán

0.2mg de clonidina por vía oral o el placebo

correspondiente y

Asimismo, se les aplicará un parche de clonidina

transdérmica (0.2mg/día) o parche de placebo

El parche se retirará 72 horas después de la cirugía

Incorporaremos a los pacientes en 1 de 2 estratos de AAS

Estrato continuación AAS – pacientes que toman AAS de forma crónica

Se aleatorizan para seguir con AAS o suspender AAS y seguir con placebo

Estrato comienzo AAS –pacientes que no toman AAS de forma crónica

Se aleatorizan para iniciar AAS o placebo

Pacientes de ambas estratos recibirán la misma intervención de

AAS (pe: AAS 100mg o placebo)

1ª dosis previa a cirugía (objetivo 2-4 horas) – 2 comprimidos

Después de la 1ª dosis

1 tableta /día por 30 días en estrato comienzo AAS

7 días en estrato continuación AAS, tras el cual los pacientes reinician

su tratamiento habitual con AAS

Intervención con AAS

Resumen POISE-2

Este estudio responderá dos preguntas sobre

manejo perioperatorio cruciales en pacientes

sometidos a cirugía no cardíaca

Influirá la práctica perioperatoria futura en todo

el mundo

Estudio POISE-2

Experimento clínico multicéntrico que

evalúa el impacto de la adminsitración de

Clonidina y Aspirina vs. Placebo en

pacientes con alto riesgo de eventos

isquémicos en adultos mayores de 45 años.

GRACIAS!

Carol Andrea Oliveros, Md

Poise 2

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