Point sur les bloqueurs du SRAA - Nephro.blog
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Mancia G et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension European Heart Journal (2007) 28, 1462–1536
“The primary goal of treatment ofthe hypertensive patient is to achieve
the maximum reduction inthe long-term total risk of
cardiovascular morbidity and mortality .”
Guidelines de l’hypertension d’ESC / ESH
2
Design de la méta-analyse
Critères d’inclusion
� Etudes prospectives, randomisées, de morbi-mortalité comparant des traitements actifs
(IEC ou sartans) vs controls, publiées entre janvier 2000 et mars 2011
� Etudes incluant une grand majorité de patients hypertendus (>66% de la population étudié
selon les définitions de ces études).
� Cohortes de patients hypertendus pour lesquels les bénéfices des inhibiteurs du SRAA sont attendus être
en relation avec la baisse de la pression artérielle
� Mortalité totale : un critère final prédéfini ou rapporté dans la publication principale
� Etudes de morbi-mortalité depuis 01.01.2000
� Mortalité total : rapporté dans la publication principale de l’étude
Critères d’exclusion
� Etude de populations spécifiques (insuffisance cardiaque, syndrome coronarien, AVC,
fibrillation auriculaire, Post-cardiaque opération, études hémodialyse)
� Post-hoc et sous-analyses
� Etudes avec des inhibiteurs du SRAA étudiés simultanément dans les deux bras
(ONTARGET, ACCOMPLISH, INVEST, etc.)
Bertrand M, Mourad JJ, Fox K. Eur Heart J. 2011;Vol.32 (Abstract Supplement):13.4
� 20 études remplissaient les critères
� 158998 patients:– 71401;299982 patients-années pour SRAA
– 87597;377023 patients-années pour traitement controls.
� 91% des patients étaient HTA
� FU: 4.3 ans.
� 20.9 morts par 1000 ans SRAA/ 23.3 morts/par 1000 ans controls.
Van Vark LC, Bertrand M, Fox K, Mourad JJ, Boersma E, et al. Eur Heart J 2012; published online April 17.
20 études : réduction de la mortalité totale
RENAALIDNTLIFEALLHATANBP-2SCOPEPilot HYVETJMIC-BVALUEMOSESASCOT-BPLAJIKEI HEARTADVANCEHYVETPRoFESSTRANSCENDCASE-JHIJ-CREATEKYOTO HEARTNAVIGATOR
Overall
1.03 (0.83-1.29)0.92 (0.69-1.23)0.88 (0.77-1.01)1.03 (0.90-1.15)0.90 (0.75-1.09)0.96 (0.81-1.14)0.99 (0.62-1.58)1.32 (0.61-2.86)1.04 (0.94-1.14)1.07 (0.73-1.57)0.89 (0.81-0.99)1.09 (0.64-1.85)0.86 (0.75-0.98)0.79 (0.65-0.95)1.03 (0.93-1.14)1.05 (0.91-1.22)0.85 (0.62-1.16)1.18 (0.83-1.67)0.76 (0.40-1.30)0.90 (0.77-1.05)
0.95 (0.91-1.00)
RAAS inhibitor better0.50 0.75 1.33 2.01
P for heterogeneity 0.266; I 2 15%Control better
HR (95% CI) P
0.02
0.03
0.03
0.032
N=158,998
Random effects model
6
ALLHAT (lisinopril)
ANBP-2 (enalapril)
pilot HYVET (lisinopril)
JMIC-B (lisinopril, enalapril)
ASCOT-BPLA (perindopril)
ADVANCE (perindopril)
HYVET (perindopril)
Overall
1.03 (0.90-1.15)
0.90 (0.75-1.09)
0.99 (0.62-1.58)
1.32 (0.61-2.86)
0.89 (0.81-0.99)
0.86 (0.75-0.98)
0.79 (0.65-0.95)
0.90 (0.84-0.97)
ACE inhibitor better Control better
Random effects model HR (95% CI) P
N= 76 6150.50 0.75 1.33 2.01HR (log scale)
0.03
0.03
0.02
0.004
Van Vark LC, Bertrand M, Fox K, Mourad JJ, Boersma E, et al. Eur Heart J 2012; published online April 17.
Mortalité totale: effets des IEC
7
Mortalité totale: effets des Sartans
RENAAL (losartan)
IDNT (irbesartan)
LIFE (losartan)SCOPE (candesartan)
VALUE (valsartan)
MOSES (eprosartan)
JIKEI HEART (valsartan)
PRoFESS (telmisartan)
TRANSCEND (telmisartan)CASE-J (candesartan)
HIJ-CREATE (candesartan)
KYOTO HEART (valsartan)
NAVIGATOR (valsartan)
Overall
HR (log scale) Control betterSartan better0.50 0.75 1.33 2.01
1.03 (0.83-1.29)
0.92 (0.69-1.23)
0.88 (0.77-1.01)
0.96 (0.81-1.14)
1.04 (0.94-1.14)1.07 (0.73-1.57)
1.09 (0.64-1.85)
1.03 (0.93-1.14)
1.05 (0.91-1.22)
0.85 (0.62-1.16)1.18 (0.83-1.67)
0.76 (0.40-1.30)
0.90 (0.77-1.05)
0.99 (0.94-1.04)
Random effects model HR (95% CI) P
N=82 383
0.683
Van Vark LC, Bertrand M, Fox K, Mourad JJ, Boersma E, et al. Eur Heart J 2012; published online April 17.
9
Conclusion
� Parmi les inhibiteurs du SRAA seuls les IEC montrent une réduction significative de -10% de la mortalité des patients hypertendus
� Considérant uniquement les IEC, les études avec le perindopril réduisent de la mortalité totale de 13%
� Une réduction de la mortalité totale avec les sartans n’a pas pu être démontré
Ces conclusions concordent avec les méta-analyse
précédentes concernant les Sartans
10
Van Vark LC, Bertrand M, Fox K, Mourad JJ, Boersma E, et al. Eur Heart J 2012; published online April 17.
«Both drugs block angiotensin II, but ACE inhibitors are characterized by a decrease in the degradation of bradykinin leading to a release of nitric
oxide and prostaglandins resulting in additional vasodilatation».
IEC et sartans ont des modes d’action différents
«The differences in the modes of action between ACE inhibitors and ARB, and the small-but-definite BP-independent reduction in CAD mortality with
ACE inhibitors, which has not been observed with Sartans or other antihypertensive agents, might contribute to this finding».
11
� Bangalore: méta-analyse avec 37 études des Sartans
Confirmation que les Sartans ne réduisent pas l’IM ou la mortalité totale
Bangalore S et al. BMJ; 2011; 342-d2234
Confirmation des méta-analyses précédentes concernant les sartans
12
A randomised controlled trial of the prevention of
CHD and other vascular events by BP and
cholesterol lowering in a factorial study design
B.Dahlof (Co-chair), P.Sever (Co-chair), N. Poulter (Secretary) H. Wedel (Statistician), G. Beevers, M. Caulfield, R. Collins
S. Kjeldsen, A. Kristinsson, J. Mehlsen, G. McInnes, M. NieminenE. O’Brien, J. Östergren, on behalf of the ASCOT Investigators
13
Objectif
� Evaluer si une thérapie anti-hypertensive moderne (inhibiteur calcique ± IEC) est plus efficace qu’une thérapie plus ancienne (β-bloquant ± diurétique) dans la prévention primaire de la maladie coronarienne
14
Déroulement de l’étude
BFZ =Bendrofluméthiazide(non commercialisé en Suisse)
Etape 3
BFZ 1.25 mg + potassium
Périndopril4 mg
Etape 6
Doxazosine8 mg
Doxazosine8 mg
Etape 1
Amlodipine5 mg
Aténolol50 mg
Amlodipine10 mg
Etape 2
Aténolol100 mg
+
+ Périndopril8 mg (2 x 4)
Etape 4
BFZ 2.5 mg + potassium
+
+ Doxazosine4 mg
Etape 5
Doxazosine4 mg
15
Déroulement de l’étude
� Objectif tensionnel
– <140/90 mmHg pour les patients non diabétiques
– <130/80 mmHg pour les patients diabétiques
16
Critères d’inclusion
� Facteurs de risque pré-définis� Tabagisme� HVG (confirmée par ECG ou échocardiographie)� ECG anormal� Anamnèse familiale de maladie coronarienne précoce� Age de plus de 55 ans� Microalbuminurie/protéinurie� Diabète de type 2� Maladie vasculaire périphérique� Antécédent de maladie vasculaire cérébrale� Sexe masculin� Rapport plasmatique chol. total/ HDL ≥ 6
17
Tous les patients d’ASCOT avaient de l’hypertension + ≥ 3 facteurs de risque pour les maladies cardiaques chroniques
Patients avec ce facteur de risque (%)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Hypertension
Age ≥ 55 ans
Homme
Microalbuminurie/protéinurie
Fumeur
Antécédents familiaux
Plasma TC:HDL-C ≥ 6
Diabète de type 2
Anomalies d’ECG
Hypertrophie du ventricule gauche
Évènements cérébraux passés
Maladie vasculaire périphérique
84
77
61
30
27
24
24
14
13
11
6
Profil de risque de la population
100
18
Critères d’évaluation
� Critère primaire– IM non fatal (IM silencieux inclus) + maladie coronarienne
fatale
� Critères secondaires– Mortalité toutes causes
– AVC fatal et non fatal
– IM non fatal (sans IM silencieux) + maladie coronarienne fatale
– Evénements cardiovasculaires totaux et revascularisation
– Mortalité cardiovasculaire
– Insuffisance cardiaque fatale et non fatale19
Critères d’évaluation
� Critères tertiaires– IM silencieux
– Angine instable
– Angine chronique stable
– Maladie artérielle périphérique
– Arythmies graves
– Nouveaux cas de diabète
– Nouveaux cas d’insuffisance rénale
� Critères post hoc– Critère primaire + revascularisation
– Mortalité cardiovasculaire + IM + AVC20
Caractéristiques des patients
Traitement antihypertenseur administré
Monothérapie
Amlodipine 15%
Aténolol 9%
Association
Amlodipine/périndopril 54%5’000 patients
Aténolol/bendrofluméthiazide 56%
Amlodipine 79%
Aténolol 74%
Périndopril 64%
Bendrofluméthiazide 69%
En moyenne, les patients sont traités par 2.2 antihypertenseurs
21
Mortalité totale: -21%
Nombre à risqueAmlodipine ± perindopril 9639 9544 9441 9332 9167 8078Atenolol ± thiazide 9618 9532 9415 9261 9085 7975
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Années0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
HR = 0.89 (0.81-0.99)p = 0.0247
%
Amlodipine ±±±± perindopril(Nbre d’événements: 738)
Atenolol ±±±± thiazide(Nbre d’événements: 820)
25
Mortalité cardiovasculaire: -24%
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Années0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
Amlodipine ±±±± périndopril(Nbre d’événements: 263)
Aténolol ±±±± thiazide(Nbre d’événements: 342)
HR = 0.76 (0.65-0.90)p = 0.0010
%
Nombre à risquesAmlodipine ± perindopril 9639 9544 9441 9322 9167 8078Atenolol ± thiazide 9618 9532 9415 9261 9085 7975
26
Nouveaux cas de diabète: -30%
Amlodipine ±±±± périndopril(Nbre d’événements: 567)
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Années0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0Aténolol ±±±± thiazide
(Nbre d’événements: 799)
HR = 0.70 (0.63-0.78)p < 0.0001
%
Nombre à risquesAmlodipine ± perindopril 9639 9383 9165 8966 8726 7618Atenolol ± thiazide 9618 9295 9014 8735 8455 7319
27
Nouveaux cas d’insuffisancerénale: -15%
Nombre à risquesAmlodipine ± perindopril 9639 9426 9277 9093 8877 7775Atenolol ± thiazide 9618 9431 9247 9021 8782 7640
HR = 0.85 (0.75-0.97)p = 0.0187
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Années0.0
1.0
3.0
4.0
5.0%
2.0
Amlodipine ±±±± perindopril(Nbre d’événements: 403)
Atenolol ±±±± thiazide(Nbre d’événements: 469)
28
Pression artérielle systolique et diastolique
� Atteinte de l’objectif tensionnel chez 53% des patients (32% des patients diabétiques et 60% des patients non diabétiques) à la fin de l’étude
mm
Hg
60
80
100
120
140
160
180
Temps (années)Baseline 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5
atenolol ± thiazideamlodipine ± perindopril
137.7
136.1
79.2
77.4
Mean difference 1.9
Dernièrevisite
Mean difference 2.7
SBP
DBP
163.9
164.1
94.8
94.5
29
Explications possibles des différencesobservées pour les critères
� Meilleure baisse de la PA avec amlodipine ± perindopril
� Bénéfices indépendants de la baisse de PA de amlodipine ±perindopril
� Effets délétères indépendants de la baisse de PA de atenolol± thiazide
� Interaction entre atenolol ± thiazide et statine
� Interactions bénéfiques entre amlodipine ± perindopril et statine
30
Variables signifiquement différentes (baseline -final visit) entre les régimes de traitement
∆ moyen(Amlodipine ±±±± perindopril -
Atenolol ±±±± thiazide)
∆ baseline à visitefinale
p-valuePAS (mm Hg) -1.78 <0.0001PAD (mm Hg) -2.05 <0.0001Fréquence cardiaque (bpm) 11.12 <0.0001Poids (kg) -0.79 <0.0001HDL-cholesterol (mmol/L) 0.11 <0.0001Triglycerides (mmol/L) -0.23 <0.0001Glucose (mmol/L) -0.20 <0.0001Créatinine (µmol/L) -5.06 <0.0001Potassium (mmol/L) 0.05 <0.0001
31
ASCOT- BPLA et LLA combinés : Aperçu d’une prévention CV optimale
EndpointAmlodipine ±perindopril +
statin
Atenolol ±thiazide + placebo
Relative risk reduction
IM fatal et maladiecardiaque chronique non fatale
4.8 9.2 48%
AVC fatal et non fatal 4.6 8.2 44%
Taux / 1000 patients par an
32
Conclusion
� L’association amlodipine/périndopril a montrésa supériorité par rapport àaténolol/bendrofluméthiazide sur les principaux critères cardiovasculaires
� « Les bénéfices observés semblent plus importants que ceux attendus suite à la différence de PA entre les deux groupes. »
33
12877 diabétiques de type 2 inclus
11140 randomisés
5569 assignés à l’association perindopril-indapamide
1737 interruptions en phase de run-in
Fin du suivi prévue : 4.3 ans
4908 (88%) assignés à la visite finale 4081 (73%) assignés au traitement
4 perdus au cours du suivi
11 perdus
au cours du suivi
Fin du suivi prévue : 4.3 ans
4863 (87%) assignés à la visite finale 4143 (74%) assignés au traitement
5571 assignés à un placebo
Profil de l’étude
35
� Thérapie visant l’abaissement de la PA� À la discrétion du médecin traitant� Seule contre-indication: diurétiques thiazidiques
� IEC� Perindopril en ouvert (jusqu’à 4 mg par jour), si prescrit
� Autres traitements� À la discrétion du médecin traitant� Sauf thérapie de contrôle intensif de la glycémie
Traitements concomitants
36
∆ 2.2 mmHg (95% CI 2.0-2.4); p<0.001
∆ 5.6 mmHg (95% CI 5.2-6.0); p<0.001
diastolique
systolique
Traitement contrôleTraitement contrôle + Coversum N Combi
PA
moy
enne
(mm
Hg)
65
75
85
95
105
115
125
135
145
155
165
Suivi (mois)
R 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
140.3 mmHg134.7 mmHg
PA moyennedurant le suivi
77.0 mmHg74.8 mmHg
Réduction de la PA
ADVANCE Collaborative Group . Lancet . 2007; 370:824-40 37
Suivi (mois)
0
10
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
inci
den
ce c
um
ulé
e(%
)
réduction du risque relatif14%: 95% CI 2-25%
p=0.025
5
Mortalité totale
ADVANCE Collaborative Group . Lancet . 2007; 370:824-40
Traitement contrôleTraitement contrôle + Coversum N Combi
39
Cardiovasculaire
Suivi (mois)
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Non-cardiovasculaire
Suivi (mois)
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Réduction du risquerelatif 18%; p=0.027
Réduction du risquerelatif 8%; p=0.41
5% 5%
inci
de n
ce c
um
ulé
e(%
)
Mortalité
ADVANCE Collaborative Group . Lancet . 2007; 370:824-40
Traitement contrôle
Traitement contrôle + Coversum N Combi
Traitement contrôle
Traitement contrôle + Coversum N Combi
40
0
10
20
Suivi (mois)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
placeboCoversum N Combi
Réduction du risquerelatif 9%: 95% CI: 0 to 17%
p=0.041
inci
den
ce c
um
ulé
e(%
)
Critère primaire : événementsmacro- et microvasculaires
ADVANCE Collaborative Group . Lancet . 2007; 370:824-40 41
*2P=0.02†IM non fatal ou mortalité coronarienne
‡angor instable demandant hospitalisation, revasculari sation ou IM silencieux
Evénements coronariens majeurs† 265 294 11% (-6 to 24)
Evénements coronariens totaux 468 535 14% (2 to 24)
Autres événements coronariens‡ 283 324 14% (-1 to 27)
*
Nombre d’événements
Coversum N Combi placebo
(n=5,569) (n=5,571)Réduction risquerelatif (95% CI)
risque relatif
0.5 1.0 2.0
En faveur deCoversumN Combi
En faveur duplacebo
Evénements coronariens
ADVANCE Collaborative Group . Lancet . 2007; 370:824-40 42
Evénements cérébrovasculairesmajeurs †
215 218 2% (-18 to 19)
Evénements cérébrovasculairestotaux 286 303 6% (-10 to 20)
Autres événementscérébrovasculaires ‡
79 99 21% (-6 to 41)
2.0
*
*2P=0.40†AVC non fatal ou mortalité cérébrovasculaire
‡AIT ou hémorragie sous-arachnoïdienne
Nombre d’événementsCoversum N Combiplacebo
(n=5,569)(n=5,571)Réduction risquerelatif (95% CI)
risque relatif
0.5 1.0
En faveurdeCoversum N Combi
En faveurduplacebo
Evénements cérébrovasculaires
ADVANCE Collaborative Group . Lancet . 2007; 370:824-40 43
2.0
risque relatif
0.5 1.0
Apparition ou aggravation d’unenéphropathie
181 216 18% (-1 to 32)
Apparition d’une microalbuminurie 1094 1317 21% (14 to 27)
Evénénements rénaux totaux 1243 1500 21% (15 to 27) *
*2P=<0.01
Nombre d’événements
Coversum N Combi placebo
(n=5,569) (n=5,571)Réduction risquerelatif (95% CI)
En faveur deCoversumN Combi
En faveur duplacebo
Evénements rénaux
ADVANCE Collaborative Group . Lancet . 2007; 370:824-40 44
Traitement randomisé
CoversumN Combi(n=5569)
Placebo (n=5571)
Tout médicament visant unebaisse de la PA
74% 83%
IEC 50% 60%
Antidiabétiques oraux 90% 91%
Insuline 33% 30%
Statine 44% 45%
Autres hypolipémiants 8% 7%
Aspirine 56% 55%
Autres antiplaquettaires 6% 6%
Traitements concomitants en fin de suivi
ADVANCE Collaborative Group . Lancet . 2007; 370:824-40
� L’ajout de Coversum N Combi chez des diabétiques de type 2 permet :
– 14% de réduction de la mortalité totale
– 18% de réduction de la mortalité cardiovasculaire
– 9% de réduction des événements vasculaires
– 14% de réduction des événements coronariens totaux
– 21% de réduction des événements rénaux totaux
Les bénéfices observés apparaissent quel que soit le sous-groupe étudié. Le traitement a été très bien toléré,
avec peu d’effets secondaires et une compliance similaire à celle observée sous placebo.
Résumé
ADVANCE Collaborative Group. Lancet. 2007; 370:824-40
46
Renal damage occurs in 1 in 4 hypertensives
Adapted from Leoncini G, et al. J Hypertens. 2008;26:427-432.
Prevalence of renal damage in 459 nondiabetic hyperten sive patients
Microalbuminurian = 51 (11%)
Kidney failure*n = 57 (12%)
Bothn = 4 (1%)
Renal damage
~25%
*creatinine clearance<60 mL/min per 1.73 m²
47
70% des diabétiques développent une néphropathie
Ev. Rénaux 70%
Microalbuminurie
Clairance diminuée
Macroalbuminurie
Doublement de la clairance
Pat
ient
s %
5102 patients suivis sur 20 ans
2. Retnakaran R et al. UKPDS 74. Diabetes. 2006;55:1832-1839.48
Le risque cardiovasculaire augmente drastiquement lors d’une maladie rénale
3. Ninomiya T et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:1813-1821.
Risque CV ���� corrélé avec UACR ���� Risque CV ���� corrélé avec eGFR ����
⇒ Une protection rénale devrait donc améliorer le pronostic cardiovasculaire
49
1. Mode d’action
Ang II
VasodilationVasodilation
AntiAnti--remodellingremodelling
AntiAnti--oxidantoxidant
AntiAnti--thromboticthrombotic
Ang I
ReninRenin
AT1AT2
SARTANS SARTANS
ACE
Inhibitor
Inactive peptides
Bradykinin
Angiotensinogen
Dominiczak A and Unger T (Editors) in Ang II-AT1- Receptor Antagonists, Steinkopff (1997)
Différences entre IEC et Sartans
50
Strauss MH. Circulation. 2006;114:838-854.
Les Sartans pourraient causer des ruptures de plaques?
Ang I
Ang II
AT4AT1
Sartan
ACE
Plaque ruptureAdverse vascular remodeling
AT2
Ang I
Ang II
AT1
AT2
AT4
Sartan
ACE
−
+−
Ang II
Sartan
AT1
AT2
Plaque destabilization &rupture/ACS
����MMP-1Extracellular matrix
Leucocyteactivation
Intracellularinflammation
Endothelium
Vascular smooth muscle cells
↓ Collagen deposition↑ cellular apoptosiswithin advances plaques
53
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Irbesartan
Olmesartan
Valsartan
Losartan
Telmisartan
Enalapril
Benazepril
Ramipril
Lisinopril
Fosinopril
Acertil
T/P ratio (%)
1. Physicians Desk Reference. Montvale,NJ: Medical Economics Company; 2008. 2. Diamant et al. J Hum Hypertens. 1999;13:405-412. 3. Martell et al. J Hum Hypertens. 1998;12:69-72. 4. Hermida et al. Hypertension. 2000;42:282-290.
75%-100%Perindopril
2. 24 h efficacité antihypertensive : trough-to-peak ratio
Différences entre IEC et Sartan
54
Ceconi et al. Eur J Pharmacol. 2007.
1.00
1.10
1.20
1.30
1.40
1.50
Tran
dola
prila
t
Quina
prila
t
Enala
prila
t
Ramip
rilat
Perin
dopr
il
1.44
1.16
1.09 1.08 1.00
P<0.01
P<0.001BK/Ang I selectivity ratio
BK, bradykinin; Ang I, angiotensin I
Selectivité supérieure aux autres IEC pour les sites de liaisons de l’ECA de la Bradykinin vs ceux de l’angiotensine I
56
Coversum N Combi améliore la microcirculation et la perfusion rénale
Improvement of renal blood flow in Zucker rats
Renaud IM, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2004;18:437-447.
57
Conclusions
� Conclusions sur les sartans are solides et confirment l’autre métanalyse.– 51% des études comparent un sartran à un placebo
� Conclusions sur les IEC moins solides.– Repose sur 3 études avec perindopril mais aussi autres traitements:
• ASCOT-BPLA: amlodipine et perindopril sur demande donc seulement 58.5% des patients recoivent perindopril.
• HYVET: indapamide premier choix-perindopril ajouté dans 73% des cas.
• ADVANCE: indapamide et perindopril fixé mais dans le groupe control c’est seulement le diurétique qui est interdit
� Il n’est pas possible d’exclure des effets favorables d’autres classes de médicaments utilisés dans ces études