¿Podemos usar la Hemoglobina A1c para diagnosticar diabetes en niños?

Luisa M. Rodriguez MD, MS.

lrodrigu@bcm.edu

Baylor College of Medicine

Department of Pediatrics

Section of Endocrinology

Contenido

• Epidemia de Diabetes

• Hemoglobina A1c

– Prueba

– Historia

– Criterios diagnósticos

• Evidencia en Pediatría

• Resumen

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1958 61 64 67 70 73 76 79 82 85 88 91 94 97 00 03 06 09

Nu

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Dia

bete

s

Year

Percentage with Diabetes

Number with Diabetes

Número y porcentaje de la población de los E.U. con diagnóstico de

Diabetes, 1958–2010

CDC’s Division of Diabetes Translation. National Diabetes Surveillance System available at http://www.cdc.gov/diabetes/statistics

3.7%

13.7%

26.9%

20-44 45-64 ≥65

Age Group

Porcentaje calculado de población de 20 años y más con diabetes diagnosticada y no

diagnosticada por grupo de edad en los Estados Unidos 2005–2008

Source: 2005–2008 National Health and Nutrition Examination Survey.

465,000

1,052,000

390,000

20-44 45-64 ≥65

Age Group

Número calculado de casos nuevos de diabetes

diagnosticada entre población de 20 años y más, por grupo de edad en los Estados Unidos , 2010

Source: 2007–2009 National Health Interview Survey estimates projected to the year 2010.

Atlas committee Nigel Unwin, David Whiting, Leonor Guariguata, Anselm Hennis, Abdullatif Husseini, Linong Ji, Katarzyna Kissimova-Skarbek, Ingrid Libman, Elizabeth Mayer-Davis, Ayesha Motala, Venkat Narayan, Ambady Ramachandran, Gojka Roglic, Jonathan Shaw, Nick Wareham, Ping Zhang

Atlas de la Federación

Internacional de Diabetes

Epidemiología de la Diabetes

• “Diabetes mellitus (DM) es una de las enfermedades no transmisibles (ENT) más comunes globalmente. Es la cuarta causa de muerte en los países de altos ingresos y hay evidencia sustancial que es una epidemia en muchos países en vías de desarrollo y recientemente industrializados….La diabetes es sin duda uno de los problemas de salud más apremiantes en el siglo 21.”

IDF 2012

Prevalencia de diabetes, 2011

Los 10 primeros países (número de personas con diabetes)

Diabetes no diagnosticada

Muertes debidas a diabetes

• 4.6 millones de muertes debidas a diabetes en 2011

• 8.2% de todas las causas de mortalidad

• 48% en personas de menos de 60

WP= Western Pacific, SACA= South & Central America, AFR= Africa, MENA= Middle East & North Afr, NAC= North America & Caribe, SEA= South East Asia, EUR= Europe

Gastos en salud

• 465 billones USD gastados en cuidados de salud por diabetes

• 11% de todo el gasto en salud es para la diabetes

• 1,274 USD fue gastado en el cuidado de diabetes por persona con diabetes en 2011

Diabetes tipo 1 en los niños de

0-14 años

WP= Western Pacific SACA= South & Central America AFR= Africa MENA= Middle East & North Afr NAC= North America & Caribe SEA= South East Asia EUR= Europe

Tasa de casos nuevos de diabetes tipo 1 y tipo 2 entre jóvenes

menores de 20 años por raza/etnicidad , 2002–2005

Source: SEARCH for Diabetes in Youth Study

NHW= blancos no hispanos; NHB= negros no hispanos; H= Hispanos; API= Isleños Asia/Pacifico; AI= Indios Americanos

<10 years 10–19 years

Mensajes clave de la Federación Internacional de Diabetes

1. La diabetes es un problema enorme y en aumento, y los costos para la sociedad son altos y escalando

2. La Diabetes es un asunto en desarrollo descuidado que afecta a todos los países

3. Hay soluciones costo efectivas para revertir la epidemia global de diabetes:

–Prevención

–Diagnóstico Temprano

–El buen contol de la glucemia previene complicaciones

El espectro de la Diabetes

Evaluación de niveles de glucosa

• Orina

• Sangre

!OK OK Lo admito¡

La mitad de mis seguidores en facebook son inventados

Evaluación de las concentraciones de Glucosa

• Glucemia crónica – HbA1c

Métodos HbA1c

• Cromatografía líquida de alta presión de intercambio de cationes (HPLC)

• Immunoensayos

• Cromatografía afinidad al borato

Factores que afectan la medición de la HbA1c

• Vida media de eritrocitos anormal – Hemoglobinopatías

– Anormalidades del eritrocito (esferocitosis)

– La anemia por deficiencia de hierro (aumenta A1c) debido a un aumento en la vida media del eritrocito

– Pérdida aguda de sangre

• Ensayo – Hgb Carbamilatada (insuficiencia

renal)

– Hbg Acetilada (aspirin)

• Misceláneos – Vitamina E y C reduce

glucosilación de la Hbg

– Hipertrigliceridemia aumenta A1c

– A1c aumenta con la edad 0.4%

– Diferencias étnicas

– Durante el embarazo la A1c es más baja en 0.5%

– La enfermedad hepática crónica disminuye la A1c

Factores que afectan la medición de la Glucosa

• Aumento agudo – Fisiológico

• Enfermedad

• Cirugía

• Iatrogenico

– Drogas

• Corticosteroides

• Simpaticomimeticos

• Isoniazida

• Diazoxido

• Niacina

• Olanzapina

• Disminución aguda – Fisológica

• Ejercicio • Ayuno prolongado • Embarazo

– Enfermedad • Sepsis • Insuficiencia renal aguda • Insuficiencia suprarrenall • Hipopituirarismo

– Espuria • Almacenamiento prolongado • Leucocitosis y leucemia

– Drogas • Hipoglucemiantes orales • Antibioticos

(ciprofloxacina,bactrim) • Cloroquina • Sobredosis de Acetaminofen • Salicilatos • Alcohol

Costo

• Prueba de Glucosa

– $9 dlls

• Prueba de HbA1c

– $19 dlls

Historia de la Hemoglobina glicosilada

• 1969 – Rhabar et al proporcionó la primera descripción del

incremento de la hemoglogina glucosilada en pacientes con diabetes

• 1980’s – Hemoglobina glucosilada estuvo disponible para uso

clínico

• 1993 – Relevancia clínica para monitorización y prevención de

complicaciones

• 1995 - Estandarización Global

• 2010 – Criterios diagnósticos para diabetes

Ensayo clínico Control de Diabetes y Complicaciones (DCCT) 1993

NEJ M. 329 (14): 977–86.

Conversión aproximada de niveles de glucosa en sangre y HbA1c

Diagnosticando Diabetes Criterios de la ADA (American Diabetes Association) 2010

Plasma

Glucose

Fasting BG

(mg/dl)

2hr

Postprandial

BG (mg/dl)

HbA1C %

Normal < 100 < 140 <5.7

Pre

diabetes

100-125 140 – 199 5.7-6.4

Diabetes > 126 > 200 >6.5%

Diabetes care, volume 32, number 7, page 1328, July 2009

Prevalencia de retinopatía por decibles de distribución de FPG (glucosa en ayunas), 2HPG (glucosa postprandial 2 hs) y A1C (HbA1C)

Indios Pima

Egipcios

Adultos 40-74 años Encuesta Nacional de Salud CDC (NHANES III)

Prevalencia de retinopatía por intervalos de 0.5% y gravedad de la retinopatía en participantes de 20-29 años

Diabetes care, volume 32, number 7, page 1328, July 2009

Comparemos….

Variabilidad

• Glucosa

– 12-15%

• HbA1c

– < 2%

Limitaciones de la HbA1c

• Hemoglobinopatías

• Aumento en el recambio

• Edad

• Disparidades raciales

• Puede fallar en la detección de diabetes de reciente inicio

Ventajas de la HbA1c

• Medición estandarizada

• Menos variabilidad

• Menos inestabilidad pre analítica

• Una muestra aleatoria puede servir

• No afectada por factores agudos (enfermedad, elevaciones transitorias de la glucosa en sangre)

• Medición precisa de glucemia crónica

• Fuerte corrrelación con el riesgo de complicaciones

Costo

• Prueba de Glucosa

– $9 dlls

• Prueba de HbA1c

– $19 dlls

Papel de la HbA1C en el diagnóstico de Diabetes Recomendaciones del Comité Internacional de Expertos

Para el diagnostico de diabetes

• La prueba A1C es una medición precisa de los niveles de glucosa crónicos y correlaciona bien con el riesgo de complicaciones de la diabetes

• La prueba A1C tiene varias ventajas sobre las mediciones de glucosa en laboratorio

• Se debería diagnosticar Diabetes cuando la A1C es > 6.5. El diagnostico deberia ser confirmado con otra prueba A1C. No se requiere confirmación en sujetos sintomáticos con niveles de glucosa en plasma >200 mg/dL

• Si la prueba A1C no es posible, los métodos diagnostico previamente recomendados son aceptables (ej: glucosa en ayunas o glucosa post prandial a las 2 horas.

• La prueba A1C está indicada en niños en los que se sospecha diabetes pero no se encuentran los síntomas clásicos y una glucosa en plasma casual >200 mg/dL

La controversia

• Como prueba de tamizaje la HbA1 tiene baja sensibilidad

• Nivel de corte para HbA1c

• Criterios diagnósticos basados en datos de adultos

Tamizando Diabetes en niños

Diabetes Mellitus tipo 1

Obesidad

Diabetes Mellitus tipo 2

Hiperglicemia transitoria

Criterios para tamizar de Diabetes Mellitus T2

Academia Americana de Pediatría (AAP)

• IMC arriba centila 85

• DMT2 pariente en primer o segundo grado

• Grupo étnico de alto riesgo

• Signos de resistencia a la insulina

Asociación Americana de Diabetes (ADA)

• Prueba: glucosa en ayunas o prueba de tolerancia de glucosa 2hr o HbA1c

Acanthosis Nigricans

© 2000 Baylor College of Medicine & Texas Children’s Hospital

Tamizaje de Diabetes Mellitus tipo 2 en niños y adolescentes: actitudes, barreras y prácticas entre pediatras clínicos

Rhodes et al. Ambulatory Pediatrics (AMBULATORY PEDIATR), 2006 Mar-Apr; 6(2): 110-4

• Basado en el intento de tamizar en las 3 viñetas

– 21% consistentes con cirterios de tamizaje de la ADA

– 39% menor umbral para tamizar

– 35% umbral más alto para tamizar

• Factores: accesos, cost de transportación, materiales inadecuados para educación del paciente, recomendaciones poco claras para métodos apropiados de tamizaje

• Sugerencias – Las pruebas de tamizaje de la diabetes Tipo 2 deben ser prácticas para

el clínico y para el paciente si son para ser usadas en la práctica pediátrica

Tamizaje de Diabetes Mellitus tipo 2 en niños y adolescentes: actitudes, barreras y prácticas entre pediatras clínicos

Rhodes et al. Ambulatory Pediatrics (AMBULATORY PEDIATR), 2006 Mar-Apr; 6(2): 110-4

Pediatrics • Tamizaje de Diabetes Tipo 2 en Jóvenes Obesos

– Shuchi Shah, MD, Bassil M. Kublaoui, MD, PhD, Jon D. Oden, MD, Perrin C. White, MD; Pediatrics Vol. 124 No. 2 August 1, 2009 ,pp. 573 -579

Prueba de Tolerancia a la Glucosa Oral (OGTT): Valores de Glucosa

en sangre después de la administración de glucosa oral

Shah S et al. Pediatrics 2009;124:573-579

©2009 by American Academy of Pediatrics

Subgrupo insulino-resistente

Total de la cohorte

Curvas ROC para pruebas tamiz para detectar valores ≥200

mg/dL post carga de glucosa en el subgrupo insulino-resistente

Shah S et al. Pediatrics 2009;124:573-579

©2009 by American Academy of Pediatrics

Valores ROC AUC (área bajo la curva) para cada prueba tamiz trazada contra

el valor de corte de glucosa en sangre a las 2 horas usado para dicotomizar a

los sujetos como afectados y no afectados (subgrupo insulino-resistente)

Shah S et al. Pediatrics 2009;124:573-579

©2009 by American Academy of Pediatrics

HbA1c

Glucemia en ayunas

1,5 anhydroglucitol

HOMA Resistencia a la Insulina

Conclusión La HbA1c, 1,5-anhydroglucitol, y los niveles de glucosa en ayunas son buenos predictores de DMT2 en niños obesos, en tanto el los valores de HOMA-IR no lo son

Continuación

• Pacientes con HbA1c < 6.35%, el diagnóstico de Diabetes of Tipo 1 podría ser excluído – La especificidad de la HbA1c fue 100%.

• Conclusión

“La Diabetes juvenil Tipo 1 puede ser diagnosticada

y excluida con alta confiabilidad por medio de la prueba de HbA1c”.

Resumen

• La HbA1c es una prueba precisa y refleja la concentración media de glucosa de un individuo – Ofrece ventajas técnicas y prácticas

• Puede ser usada para como una prueba diagnóstica y como

un parámetro para evaluar la eficacia del tratamiento en un paciente diabético

• Como prueba diagnóstica tiene una alta especificidad – Puede omitir algunos pacientes con diabetes de inicio reciente

• En individuos con muy alto riesgo de diabetes mellitus se

recomienda una combinación de mediciones de HbA1c y de glucosa

Resumen

• Niños

– La HbA1c tiene una especificidad y sensibilidad comparable que en adultos

– Es muy útil para descartar diabetes en pacientes asintomáticos con hiperglucemia transitoria

– Papel cuestionable para el diagnostico de diabetes tipo 1

– Los niños obesos de alto riesgo se pueden beneficiar del tamiz con HbA1c para descartar Diabetes tipo 2

– Si hay un nivel alto de sospecha puede ser necesario la medición combinada de Hb A1c y del glucose

¿Podemos usar la hemoglobina A1c para diagnosticar diabetes en niños?

• Si, es una prueba tamiz práctica en los niños obesos de alto riesgo

• Sí, puede ayudar a distinguir a niños asintomáticos con hiperglucemia asintomática

• Probablemente no es necesaria para diagnosticas Diabetes tipo 1

Preguntas

lrodrigu@bcm.edu

Hemoglobin Traits Normal

• Hgb A1: 95% a 98%

• Hgb A2: 2% a 3%

• Hgb F: 0.8% a 2%

• Hgb S: 0%

• Hgb C: 0%

Abnormal

• >950 traits in humans – Hgb S

– Hgb C

– Hgb E

– Hgb D-Punjab

– Hgb O-Arab

– Hgb G-Philadelphia

– Hgb Hasharon

– Hgb Korle-Bu

– Hgb Lepore

– Hgb M

J Clin Endocrinol Metab. 1977 May;44(5):859-64.

• Glycosylated hemoglobins and long-term blood glucose control in diabetes mellitus.

• Gabbay KH, Hasty K, Breslow JL, Ellison RC, Bunn HF, Gallop PM.

• Abstract

• The glycosylated minor hemoglobin components Hb A1a+b and HbA1c are elevated in insulin-dependent juvenile diabetic patients, 3.2+/-0.7 (+/-1 SD) and 10.0+/-1.9% of total hemoglobin respectively, versus 2.1+/-0.4 and 4.9+/-0.7% in a normal non-diabetic control population. Total glycosylated hemoglobin components, Hb A1a+b+c, correlated with the degree of diabetic blood glucose regulation as measured by antecedent 24-h urinary glucose excretion determined in 220 diabetic patients immediately before, 1, 2, and 3 months prior to the HB A1a+b+c measurement. This assay for long-term blood glucose regulation was utilized to determine the effect of hyperglycemia on plasma cholesterol levels in 112 diabetic patients. Hb A1a+b+c levels correlated with plasma cholesterol levels, suggesting that long-term hyperglycemia is associated with hypercholesterolemia. It is suggested that glycosylated hemoglobin measurement is a good index of long-term blood glucose levels in diabetic patients.

• PMID: 858776 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Science. 1978 Apr 7;200(4337):21-7. The glycosylation of hemoglobin: relevance to diabetes mellitus.

Bunn HF, Gabbay KH, Gallop PM.

• Glucose reacts nonenzymatically with the NH2-terminal amino acid of the beta chain of human hemoglobin by way of a ketoamine linkage, resulting in the formation of hemoglobin AIc. Other minor components appear to be adducts of glucose 6-phosphate and fructose 1,6-diphosphate. These hemoglobins are formed slowly and continuously throughout the 120-day life-span of the red cell. There is a two- to threefold increase in hemoglobin AIc in the red cells of patients with diabetes mellitus. By providing an integrated measurement of blood glucose, hemoglobin AIc is useful in assessing the degree of diabetic control. Furthermore, this hemoglobin is a useful model of nonenzymatic glycosylation of other proteins that may be involved in the long-term complications of the disease