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Please look at some pictures……. Paterson Institute for Cancer Research, CRC Manchester, UK. Any common ground in these pictures?. Chimney!. Finding of chemical carcinogen. 1775 Pott 发现烟囱清扫工患阴囊癌 1895 Rehn 发现染料工人患膀胱癌 1915 Yamagiwa, Ichikawa (山极、市川)用煤焦油诱发兔耳皮肤癌 - PowerPoint PPT Presentation

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Paterson Institute for Cancer Research, CRCManchester, UK

Any common ground in these Any common ground in these pictures?pictures?

Chimney!Chimney!

Finding of chemical carcinogenFinding of chemical carcinogen 1775 Pott 1775 Pott 发现烟囱清扫工患阴囊癌发现烟囱清扫工患阴囊癌 1895 Rehn1895 Rehn 发现染料工人患膀胱癌发现染料工人患膀胱癌 1915 Yamagiwa, Ichikawa1915 Yamagiwa, Ichikawa (山极、市(山极、市川)用煤焦油诱发兔耳皮肤癌川)用煤焦油诱发兔耳皮肤癌

1973 Cesare Maltoni 1973 Cesare Maltoni 证明氯乙烯可在老证明氯乙烯可在老鼠引起肝血管肉瘤(鼠引起肝血管肉瘤( angiosarcomaangiosarcoma ););1974 John Creech1974 John Creech 发现氯乙烯引起人同样发现氯乙烯引起人同样的肝肿瘤的肝肿瘤

Causes of tumorCauses of tumor

entironmententironment• chemical chemical

• physicalphysical

• biologicalbiological

bodybody• geneticgenetic

• immunologicalimmunological

• hormonehormone

Chemical carcinogenChemical carcinogen

SummarizationSummarization Injury and repair of DNAInjury and repair of DNA Common carcinogens and effecCommon carcinogens and effec

t mechanismt mechanism• originorigin

• kindskinds

• effect mechanismeffect mechanism

Summarization of chemical Summarization of chemical carcinogencarcinogen

一、分类一、分类

根据对人类的作用分根据对人类的作用分• 肯定 肯定 defined carcinogendefined carcinogen• 可疑 可疑 suspected carcinogensuspected carcinogen• 潜在 潜在 potential carcinogenpotential carcinogen

根据作用机理分根据作用机理分• 遗传毒遗传毒• 非遗传毒非遗传毒

根据对人类的作用分根据对人类的作用分

肯定 确认肯定 确认 多种动物多种动物• 流行病学 一致结果 多属动物流行病学 一致结果 多属动物• 临床 临床 多个实验室多个实验室• 科研 量科研 量 -- 效关系效关系

根据对人类的作用分根据对人类的作用分

可疑可疑 • 接触时间接触时间 -- 发癌率关系发癌率关系• 体外转化、动物实验证据充分体外转化、动物实验证据充分• 个别临床报告但无流行病学证据个别临床报告但无流行病学证据

根据对人类的作用分根据对人类的作用分

潜在 潜在 • 结构与被肯定者相似结构与被肯定者相似• 动物实验有某些阳性结果动物实验有某些阳性结果• 无资料证明对人有致癌性无资料证明对人有致癌性

法国里昂法国里昂 IARCIARC 资料资料

833833 种种• 11 组 确认为人致癌物 组 确认为人致癌物 7575

• 2A2A 组 可疑致癌物组 可疑致癌物 5959

• 2B2B 组 潜在致癌物 组 潜在致癌物 227227

International Agency for Research on CancerInternational Agency for Research on Cancer

法国里昂法国里昂 IARCIARC 资料资料主席主席 Dr John HigginsonDr John Higginson 和和 Dr Calum MuirDr Calum Muir

致癌物致癌物 55 个特征 个特征 一组人或动物接触某种化合物后,其癌症发生率一组人或动物接触某种化合物后,其癌症发生率

超过对照组超过对照组 接触该种化合物机会增加,其所引起的癌症也增接触该种化合物机会增加,其所引起的癌症也增

加加 癌症发生率与该化合物的剂量有关癌症发生率与该化合物的剂量有关 控制该化合物的接触即直接左右癌症的发生控制该化合物的接触即直接左右癌症的发生 动物诱癌产生与人类相似的肿瘤,同时该化合物动物诱癌产生与人类相似的肿瘤,同时该化合物

在动物体内代谢途径也发现于人体在动物体内代谢途径也发现于人体

法国里昂法国里昂 IARCIARC 资料资料 肯定肯定

芳香胺 联苯胺芳香胺 联苯胺多环芳烃 苯并芘多环芳烃 苯并芘砷 石棉砷 石棉黄曲霉毒素黄曲霉毒素吸烟吸烟氮芥 非那西丁氮芥 非那西丁

法国里昂法国里昂 IARCIARC 资料资料

可疑可疑亚硝胺 亚硝胺 甲醛甲醛DDT DDT

糖精糖精

法国里昂法国里昂 IARCIARC 资料资料

潜在潜在某些农药某些农药某些激素和药物某些激素和药物

美国美国 NCINCI 资料资料 致癌因素 受影响器官 职业致癌因素 受影响器官 职业

木材 鼻 木材 鼻 木工 木工皮革 鼻 膀胱 制皮革 鼻 膀胱 制革 制鞋革 制鞋镍 鼻 窦肺 镍 鼻 窦肺 冶炼 电解冶炼 电解砷 皮肤 肺 肝 矿砷 皮肤 肺 肝 矿冶 杀虫剂冶 杀虫剂 化学 酿酒化学 酿酒石油化工 鼻 咽 肺 皮石油化工 鼻 咽 肺 皮煤烟 焦油 肺 咽 皮 矿 化 煤烟 焦油 肺 咽 皮 矿 化 烟囱烟囱苯 骨髓 苯 骨髓 染料 油漆 皮鞋 染料 油漆 皮鞋

根据作用机理分根据作用机理分 遗传毒作用遗传毒作用• 直接作用直接作用• 亲电子性,与亲电子性,与 DNA DNA 直接作用直接作用• 氮芥 烷化剂氮芥 烷化剂

• 间接作用间接作用• 体内代谢→亲电子性体内代谢→亲电子性• 多环芳烃 芳香胺多环芳烃 芳香胺

• 无机金属 铬 镍(砷)无机金属 铬 镍(砷)

根据作用机理分根据作用机理分

间接作用间接作用前致癌物 前致癌物 precarcinogenprecarcinogen

近致癌物 近致癌物 proximate carcinogproximate carcinogenen

终致癌物 终致癌物 ultimate carcinogenultimate carcinogen

根据作用机理分根据作用机理分 非遗传毒作用非遗传毒作用• 固态物质 固态物质 金属(石棉)塑料片植入金属(石棉)塑料片植入• 激素激素• 免疫抑制剂 免疫抑制剂 削弱免疫功能削弱免疫功能 激活潜在致激活潜在致瘤病毒瘤病毒• 促瘤物 促瘤物 单独不能致瘤如巴豆油 单独不能致瘤如巴豆油 TPATPA

• 其它协同致瘤物其它协同致瘤物

二、来源二、来源食物——食物——食物中存在食物中存在

制备烹调保存时产生制备烹调保存时产生 污染污染

• 亚硝胺类亚硝胺类• 食品添加剂 食品添加剂 奶油黄 香料 烟熏糖精奶油黄 香料 烟熏糖精• 贮存时被污染 贮存时被污染 黄曲霉毒素黄曲霉毒素• 饮酒饮酒

二、来源二、来源硝酸盐硝酸盐

亚硝酸盐亚硝酸盐 二级胺二级胺 胃酸胃酸

亚硝胺亚硝胺

二、来源二、来源

大气污染 工业致瘤物大气污染 工业致瘤物• 多环芳烃多环芳烃• 联苯胺联苯胺• 甲醛甲醛

二、来源二、来源 吸烟吸烟

http://www.kingtown.net/forus/knowledge/shijiwuyanri.htm

二、来源二、来源 吸烟吸烟丙酮 一种脱漆剂氨 用以生产地板清洁剂砒霜 剧毒品一氧化碳 有害气体DDT 杀虫剂,一种有机氯农药氰化氢 煤气中的毒素萘 樟脑丸中的致命成分焦油 只配用来铺马路的一种臭味物质尼古丁 杀虫剂

二、来源二、来源 吸烟吸烟

二、来源二、来源 药物药物• 化疗药 甲基苄肼 环磷酰胺 马利兰 化疗药 甲基苄肼 环磷酰胺 马利兰 长春新硷 长春新硷 6MP 6MP 溶肉瘤素 顺铂 溶肉瘤素 顺铂 阿霉素 氮芥阿霉素 氮芥• 含非那西丁的镇痛药含非那西丁的镇痛药• 乙底酚 雌激素 黄体酮 避孕药乙底酚 雌激素 黄体酮 避孕药• 抗生素 氯霉素 灭滴灵抗生素 氯霉素 灭滴灵• 抗甲状腺 丙基硫氧嘧啶抗甲状腺 丙基硫氧嘧啶

三、基本生物学和生化特点三、基本生物学和生化特点

致瘤作用与剂量关系致瘤作用与剂量关系• 成正比成正比• 积累和协同 积累和协同 summation effectsummation effect

synergistic effectsynergistic effect

• 较长的潜伏期(人 较长的潜伏期(人 55 ~~ 3030 年)年)

三、基本生物学和生化特点三、基本生物学和生化特点

多阶段作用多阶段作用• 激发 激发 • 促进促进

癌变的两阶段学说癌变的两阶段学说1942 Berenblun1942 Berenblun 实验实验

实验 处理方法 癌肿

1 i i i i i i i i i i i i i i +(3/102)

2 i o o o o o o o o o -

3 o p p p p p p p p - (1/106)

4 i p p p p p +(36/83)

5 p p p p i -

致癌物与促癌物的协同作用致癌物与促癌物的协同作用致癌的二阶段学说致癌的二阶段学说

致癌物致癌物

激发过程激发过程

促癌物促癌物

促进过程促进过程

三、基本生物学和生化特点三、基本生物学和生化特点 体内代谢体内代谢• 环氧化环氧化 //羟化羟化• 氧化氧化• 还原还原 激活激活• 水解水解 双重作用 双重作用• 结合结合 解毒解毒• 脱烷基化脱烷基化

三、基本生物学和生化特点三、基本生物学和生化特点

与体内代谢有关酶类与体内代谢有关酶类 混合功能氧化酶系统混合功能氧化酶系统 细胞色素细胞色素 P450, P44P450, P44

88• 1010 个家族个家族 100100 多个基因多个基因• 存在于滑面内质网和线粒体中存在于滑面内质网和线粒体中• 对不同类型的化学致癌物有不同作用对不同类型的化学致癌物有不同作用

三、基本生物学和生化特点三、基本生物学和生化特点

RT-PCRRT-PCR方法检测方法检测 P4502E1 mRNAP4502E1 mRNA水平水平• 胚胎鼻咽组织胚胎鼻咽组织 88例 例 100%100% 阳性阳性• 鼻咽癌活检组织鼻咽癌活检组织 1010例 例 80%80% 阳性阳性• 鼻咽癌细胞系鼻咽癌细胞系 55株株 (CNE1,CNE2,HNE1,2,3)(CNE1,CNE2,HNE1,2,3)体外恶性转化的鼻咽细胞系体外恶性转化的鼻咽细胞系 11株株 (7429) 100(7429) 100%% 阳性阳性• 经经 DNPDNP处理的胚胎鼻咽组织 表达增加处理的胚胎鼻咽组织 表达增加

三、基本生物学和生化特点三、基本生物学和生化特点

将人将人 P4502E1P4502E1基因导入 基因导入 NIH3T3NIH3T3 细胞细胞 筛选出表达人筛选出表达人 P4502E1P4502E1基因的细胞株基因的细胞株 DNPDNP 诱导诱导 人人 P4502E1P4502E1基因表达增加基因表达增加

三、基本生物学和生化特点三、基本生物学和生化特点

多数有亲电子基团多数有亲电子基团• 能与细胞蛋白质及核酸的亲核基团共能与细胞蛋白质及核酸的亲核基团共价结合成为大分子加合物(价结合成为大分子加合物( macromolmacromolecular adductsecular adducts ))• 多数为多数为 GG

A

G

T

C

33

6677

四、化学致瘤物的检出四、化学致瘤物的检出

流行病学调查流行病学调查 长期整体动物测试长期整体动物测试 实验室检查实验室检查• 体外培养细胞转化体外培养细胞转化• AmesAmes 实验实验• 染色体、染色体、 DNADNA 损伤损伤

四、化学致瘤物的检出四、化学致瘤物的检出

• 体外培养细胞转化体外培养细胞转化

培养培养传代传代建系建系

接种细胞接种细胞受试物处理

四、化学致瘤物的检出四、化学致瘤物的检出• AmesAmes试验(鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷试验(鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验)型回复突变试验)

回复突变回复突变

受试物处理缺陷型菌株 需组氨酸需组氨酸

野生型菌株 不需组氨酸不需组氨酸

肝微粒体酶

四、化学致瘤物的检出四、化学致瘤物的检出

无组氨酸培养基无组氨酸培养基

接种缺陷型菌株接种缺陷型菌株

受试物受试物 11处理处理

受试物受试物 22处理处理

+

-

• AmesAmes 试验(鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷试验(鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验)型回复突变试验)

四、化学致瘤物的检出四、化学致瘤物的检出

• 染色体、染色体、 DNADNA 损伤损伤• SCESCE (姐妹染色体互换)(姐妹染色体互换)• MNMN (微核)(微核)• CometComet (彗星试验)(彗星试验)• 3232P-P- 后标记和气相后标记和气相 -- 质谱仪分析质谱仪分析• ELISAELISA

四、化学致瘤物的检出四、化学致瘤物的检出• 染色体、染色体、 DNADNA 损伤损伤• SCESCE (姐妹染色体互换)(姐妹染色体互换)

• MNMN (微核)(微核)

BrdU/IdU

四、化学致瘤物的检出四、化学致瘤物的检出• 染色体、染色体、 DNADNA 损伤损伤• CometComet

照后 CNE-2Z 出现明显的彗星形状

四、化学致瘤物的检出四、化学致瘤物的检出• 染色体、染色体、 DNADNA 损伤损伤• CometComet

未处理细胞呈球形 照后 CNE-2Z 出现明显的彗星形状

五、预防五、预防 取消、取代尚在使用的合成致瘤物取消、取代尚在使用的合成致瘤物 控制、少接触工业生成的致瘤物控制、少接触工业生成的致瘤物 控制环境污染 定期检测控制环境污染 定期检测 完善检测方法完善检测方法 加强高危人群监护 早诊断加强高危人群监护 早诊断 研究药物(如免疫抑制剂)的致瘤量并研究药物(如免疫抑制剂)的致瘤量并加以控制加以控制

Injury and repair of DNAInjury and repair of DNA

Common carcinogens and Common carcinogens and effect mechanismeffect mechanism

一、芳香烃 一、芳香烃 如苯并芘如苯并芘

苯苯CC

CC

蒽蒽 苯蒽苯蒽

苯并芘苯并芘 二甲基苯蒽二甲基苯蒽

一、芳香烃 一、芳香烃 如苯并芘如苯并芘

环氧化酶环氧化酶水化酶水化酶

OO

OHOH

OHOH

OO

OHOH

OHOH

O+O+

OHOH

NN

NN

NN

OO

NN

NN

OHOH

OHOH

OOOHOHRR

11

7788

二、芳香胺 二、芳香胺 如如 2-2- 乙酰氨基芴乙酰氨基芴

羟化酶羟化酶

-NH-CO-CH-NH-CO-CH33 -NH-CO-CH-NH-CO-CH33

OHOH

-N-CO-CH-N-CO-CH33

OHOH

-N-CO-CH-N-CO-CH33

O-SOO-SO33

-N-CO-CH-N-CO-CH33

++

磺基转移酶磺基转移酶

-N-CO-CH-N-CO-CH33

RR

排泄排泄

三、亚硝胺 三、亚硝胺 如二烷基亚硝胺如二烷基亚硝胺

羟化酶羟化酶

R-CR-CR-CR-C N-NON-NO

R-CR-CR-CR-C N-NON-NO

OHOH

R-C-N-NOR-C-N-NO R-COHR-COH

R-C-NR-C-N++ ≡ N-OH ≡ N-OH--

R-C-N ≡ N-OHR-C-N ≡ N-OH--

RR

R-CR-CR-CR-C NNONNO22

R-CR-CR-CR-C NNHNNH22

水解酶水解酶

叠氮烷叠氮烷

排泄排泄

三、亚硝胺 三、亚硝胺 如二烷基亚硝胺如二烷基亚硝胺

致癌特点致癌特点• 为间接致癌物为间接致癌物• 水、脂双溶 分布广泛水、脂双溶 分布广泛• 不稳定不稳定• 致癌活性强 致癌活性强 少量多次或一次冲击少量多次或一次冲击• 经胎盘经胎盘• 器官特异性器官特异性• 对其它致癌物有协同作用对其它致癌物有协同作用

三、亚硝胺 三、亚硝胺 如二烷基亚硝胺如二烷基亚硝胺

致癌例子致癌例子• 二亚硝基哌嗪诱癌试验二亚硝基哌嗪诱癌试验• 食管癌亚硝胺病因与癌变机理食管癌亚硝胺病因与癌变机理• 胃癌与亚硝酰胺的关系胃癌与亚硝酰胺的关系

二亚硝基哌嗪诱癌试验二亚硝基哌嗪诱癌试验 SDSD大鼠二亚硝基哌嗪诱癌试验大鼠二亚硝基哌嗪诱癌试验

33月后月后约约 65%65%患鼻咽癌患鼻咽癌

二亚硝基哌嗪诱癌试验二亚硝基哌嗪诱癌试验 人胚鼻咽上皮二亚硝基哌嗪诱癌试验人胚鼻咽上皮二亚硝基哌嗪诱癌试验

人胚鼻咽人胚鼻咽上皮接种上皮接种

二亚硝基二亚硝基哌嗪哌嗪

发现浸润性癌发现浸润性癌

食管癌亚硝胺病因与癌变机理食管癌亚硝胺病因与癌变机理 食管癌与亚硝胺暴露食管癌与亚硝胺暴露

高发(林县) 低发(范县) 高发(林县) 低发(范县) 粮食中亚硝胺粮食中亚硝胺 高高 低低井水中亚硝胺井水中亚硝胺 ** 高高

亚硝酸盐亚硝酸盐 高高酸菜中硝酸盐亚硝酸盐酸菜中硝酸盐亚硝酸盐 高高膳食中亚硝胺膳食中亚硝胺 ** 高高 较高较高胃液中亚硝胺胃液中亚硝胺 ** 高 高 较低较低

** 与食管上皮病变、食管癌发生、死亡正相关与食管上皮病变、食管癌发生、死亡正相关

食管癌亚硝胺病因与癌变机理食管癌亚硝胺病因与癌变机理 NMBzANMBzA 诱癌 诱癌 (甲苄~)(甲苄~)

人胎食管上皮人胎食管上皮人胎食管上皮人胎食管上皮NMBzANMBzA

88 个月后个月后肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤 无肿瘤无肿瘤无肿瘤无肿瘤

食管癌亚硝胺病因与癌变机理食管癌亚硝胺病因与癌变机理

癌变机理癌变机理• 对食管上皮对食管上皮 DNADNA 作用作用• DNADNA 损伤损伤•抑制抑制 DNADNA 聚合酶聚合酶•形成加合物形成加合物

食管癌亚硝胺病因与癌变机理食管癌亚硝胺病因与癌变机理

癌变机理癌变机理• 癌基因变化癌基因变化• EGFrEGFr ,, c-mycc-myc 扩增扩增• H-rasH-ras 突变突变• RbRb ,, P53P53 丢失 突变丢失 突变

四、黄曲霉毒素 四、黄曲霉毒素 AFB1AFB1

OOOO

OO

OOOO -OCH-OCH33

OO OO

OOOO

OO

OOOO -OCH-OCH33

OO OO

OO

OOOO

OO

OOOO -OCH-OCH33

OO OO

HOHO++

OOOO

OO

OOOO -OCH-OCH33

OO OO

HOHO

RR

结合物结合物 排出排出

共同点共同点 体内代谢活化产生亲电子基团体内代谢活化产生亲电子基团 与与 DNADNA 结合形成加合物结合形成加合物• 细胞核细胞核 DNADNA

• 线粒体线粒体 DNADNA

多数为多数为 GG

RR

小结小结 致瘤物接触 摄取致瘤物接触 摄取代谢 活化代谢 活化

终致癌物 与生物大分子作用终致癌物 与生物大分子作用

与与 RNA RNA 蛋白质作用 与蛋白质作用 与 DNADNA作用作用 活化癌基因活化癌基因

或潜在病毒或潜在病毒基因表达基因表达突变突变

细胞转化细胞转化恶性细胞演变恶性细胞演变

协同致瘤物协同致瘤物调控失常调控失常增殖增殖

促瘤物促瘤物肿瘤肿瘤