Plaquetopenias e plaquetopatias Dr. João Carlos de Campos Guerra Departamento de Patologia...

“Plaquetopenias e plaquetopatias”

Dr. João Carlos de Campos GuerraDr. João Carlos de Campos GuerraDepartamento de Patologia Clínica-HIAEDepartamento de Patologia Clínica-HIAE

Centro de Hematologia de São Paulo-CHSPCentro de Hematologia de São Paulo-CHSP

IV Board Review – Curso de Revisão em Hematologia e Hemoterapia do Hospital Israelita Albert Einstein e M.D. Anderson Cancer Center

Programa de Hematologia e TMO - HIAE

PluripotentStem Cell

Myeloid Stem Cell

CFU-GEMM

BFU-E BFU-Meg CFU-GM

CFU-G

B Stem Cell T Stem Cell

Pre B Cell Prothymocyte

CFU-Bas CFU-Mast

CFU-M CFU-Eo

CFU-E CFU-Meg Myeloblast Monoblast Myeloblast Myeloblast B Lymphoblast

Proerytoblast

Erythrocyte

Megakaryocyte NeutrophilicMyelocyte

Promonocyte EosinophilicMyelocyte

BasophilicMyelocyte

Platelets Neutrophil Monocyte Eosinophil Basophil B Cell T Cell

Macrophage Mast Cell Plasma Cell

T Lymphoblast

Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed 1992 - pág. 69

TrombopoieseTrombopoiese

Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed 1992 - pág. 71

TrombopoieseTrombopoiese

Outras CausasOutras Causas

Transfusão MaciçaTransfusão MaciçaHiperesplenismoHiperesplenismo

DestruiçãoDestruição ProduçãoProdução

Deficiência da Deficiência da MOMO

Eritropoiese Eritropoiese IneficazIneficaz Não ImunológicaNão Imunológica

ImunológicImunológicaa

AplasiaAplasia

QTQT

RTRT

InfecçãoInfecção

ToxinaToxina

DrogasDrogas

InfiltraçãoInfiltração

Anemia Anemia MegaloblásticaMegaloblástica

CIVDCIVD

PTTPTT

SHUSHU

VasculitesVasculites

CECCEC

DrogasDrogas

(TIH)(TIH)

AloAlo

ImuneImune

Auto Auto ImuneImune

P NeonatalP Neonatal

PPTPPT

PTIPTI

LESLES

LPLP

HIVHIV

HCVHCV

TROMBOCITOPENIATROMBOCITOPENIA

Fig. Causas da trombocitopenia: MO= medula óssea, QT= quimioterapia, RT= radioterapia, CIVD= coagulação intravascular dissemidada, PTT= púrpura trombocitopênica trombótica, SHU= síndrome hemolítico-urêmica, P Neonatal= púrpura neonatal, PTT= púrpura pós transfusional, PTI= púrpura trombocitopênica imunológica, LES= lúpus eritematoso sistêmico, LP= doenças linfoproliferativas, HIV= vírus da imunodefifiência adquirida, HCV= hepatite por vírus C, TIH= trombocitopenia induzida por heparina.

TrombocitopeniasHereditárias

Trombocitopenias Hereditárias

história familiar ( pais-filhos; tio materno-sobrinho)

ausência de resposta à terapia para PTI (<30.000)

alterações específicas morfológicas no esfregaço de sangue periférico

sangramento desproporcional à contagem plaquetária

início dos sintomas na infância

persistência da plaquetopenia por anos

concomitância de outras alterações: ósseas, renais, cardíacas e imunológicas.

Deficiência de Produção

Deficiência de ProduçãoDeficiência de Produção

Trombocitopenias HereditáriasTrombocitopenias Hereditárias

Classificação pelo tamanho

micro normo macro

• Wiscott-Aldrich

• Trombocitopenia ligada ao X

• TAR

•TAC

• SBS

• MYH-9

May-Hegglin,Fetchner,

Sebastian, Epstein

Haematologica,2003;582-592

Síndrome de Wiskott-Aldrich

• trombocitopenia

• eczema

• imunodeficiência

TAR

• trombocitopenia

• mal-formações ósseas

• tendência à AAS

http://jmg.bmjjournals.com/content/vol39/issue12/images/large/mg02299.f1.jpeg

Síndrome de Bernard-Soulier

• ↓ GP Ib/IX

• autossômica dominante

penetrância incompleta

• plaquetas gigantes

• hipoagregação c/

ristocetina

Anomalia de May-Hegglin

http://www.med-ed.virginia.edu/courses/path/innes/images/wcdjpeg/wcd%20mayhegglin%20x100a.jpeg

http://www.emedicine.com/ped/images/702blood30-2.jpg

A pseudotrombocitopenia (PTCP) é um fenômeno de falsa baixa contagem

de plaquetas (falsa plaquetopenia), ocasionado pela aglutinação “in vitro”

das plaquetas na presença de auto-anticorpos plaquetários e

anticoagulantes, sendo mais comum o EDTA. A falha no reconhecimento

desta alteração pode resultar em diagnósticos errôneos e tratamentos

inapropriados.

Diagnóstico reais e artefatos em PlaquetopeniaDiagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia

- Lombarts AJ, et al: Accurate platelet counting in an insidious case of pseudothrombocytopenia. Clin Chem Lab Med 1999 Nov-Dec, 37(11-12): 1063-6.- Ahn HL, et al: EDTA-dependent pseudothrombocytopenia confirmed by supplementation of kanamycin; a case report. Korean J Intern Med 2002 Mar, 17(1): 65-8.- Schrezenmeier H, et al: Anticoagulant-induced pseudothrombocytopenia and pseudoleucocytosis. Thromb Haemost 1995 Mar; 73(3): 506-13.

Diagnóstico reais e artefatos em PlaquetopeniaDiagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia

Em 45.000 amostras analisadas,a prevalência de PTCP foi de 46

casos (0,1%). A avaliação microscópica do “esfregaço a fresco”

(sem anticoagulante) é útil para identificar a PTCP.

Batels PC, et al: Screening for EDTA-dependnet deviations in platelet counts and abnormalities in platele distribution

histogram in pseudothrombocytopenia. Scand J Clin Lab Invest 1997 Nov, 57(7): 629-36.

Trombocitopenia ImuneTrombocitopenia ImuneDiagnóstico de exclusãoDiagnóstico de exclusão

Hemograma normal exceto isolada plaquetopeniaHemograma normal exceto isolada plaquetopenia

Plaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopeniasPlaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopenias

Exame físico normal exceto sinais de sangramentoExame físico normal exceto sinais de sangramento

PTI secundária: PTI secundária: Dç. Auto-imuneDç. Auto-imune Dç. LinfoproliferativaDç. Linfoproliferativa InfecçãoInfecção

Trombocitopenia Imune secundáriaTrombocitopenia Imune secundária

Auto-imune:Auto-imune:

Lupus (LES)Lupus (LES)

Sindrome do anticorco anti-Sindrome do anticorco anti-fosfolípides (SAFI)fosfolípides (SAFI)

Dç. Tireoidiana Imune Dç. Tireoidiana Imune (Graves)(Graves)

Sindrome de EvansSindrome de Evans

Dçs. Linfoproliferativas:Dçs. Linfoproliferativas:

LLCLLC LÑHLÑH Macroglobulinemia de Macroglobulinemia de

WaldenstronWaldenstron

Infecções:Infecções:

HIVHIV HCVHCV H.PyloriH.Pylori DengueDengue

A prevalência da hepatite C (HCV) em pacientes adultos com trombocitopenia imune crônica (PTI).

Hematology 2008 ASH Education Program Book

Os potenciais mecanismos de trombocitopenia induzida pelo Helicobacter pylori.

Cazzola et al


Proporção de Proporção de Helicobacter pyloriHelicobacter pylori (HP), HP-positivos e (HP), HP-positivos e negativos de pacientes adultos com PTI alcançar uma negativos de pacientes adultos com PTI alcançar uma

resposta na contagem de plaquetasresposta na contagem de plaquetas..


Does Helicobacter pylori Eradication therapy Result in a Platelet count Improvement in Adults with Immune Thrombocytopenic Purpura Regardless of H pylori Infection ? ASH Evidence-based review 2008

Aumento da Destruição - ConsumoAumento da Destruição - Consumo

ImunológicasImunológicas

Auto-ImuneAuto-Imune

drogasdrogas

• Rifampicina

• Sais de ouro

• Quinino, quinidina

• Sulfas

• Valproato

• Heparina

Induzida por Droga: Heparina (TIH)

TIH - Ι : 5 a 10% (até 30%) dos pacientes

7 dias após início do tratamento

Supressão não imunológica, transitória e moderada, da produção e do número das plaquetas reversão espontânea (mesmo mantendo a terapêutica com heparina)

sangramento é raro


Efeito pró-agregação plaquetária ↑ sequestro esplênico Trombocitopenia

Blood, 2003; 2955-2959

British Journal of Haematology, 2006, 133: 259-269.

Induzida por Droga: Heparina (TIH)

TIH - ΙΙ : Trombocitopenia Imunológica induzida por heparina

Síndrome Imuno-hematológica (Síndrome do “coágulo branco”)

Grave trombocitopenia: 5 a 15 dias após primeira exposição a heparina

1 – 4 % dos pacientes em uso de HNF

0,5% com HBPM

A contagem de plaquetas: redução > 50% pré- heparina ( < 100.000 / mm3)

50 - 60%: complicação trombótica (Trombose venosa > arterial)

Mortalidade > 25%


Blood, 2003; 2955-2959

British Journal of Haematology, 2006, 133: 259-269.

Diagnóstico Laboratorial - TIHDiagnóstico Laboratorial - TIH

Testes Imunológicos Testes Imunológicos – Detectam – Detectam anticorpos circulantes (IgG, IgA e IgM), anti anticorpos circulantes (IgG, IgA e IgM), anti complexo Heparina - PF4 complexo Heparina - PF4

ELISAELISA• Método HPIAMétodo HPIA ( Asserachrom – Diagnostica Stago ) ( Asserachrom – Diagnostica Stago )• GTI-PF4 GTI-PF4 ( Quest Biomedical)( Quest Biomedical)

Método Imunológico de partícula Método Imunológico de partícula em Gelem Gel ( DiaMed ID – PaGIA )( DiaMed ID – PaGIA )

Alta sensibilidade Alta sensibilidade > 97%> 97%

Especificidade limitada 74 – 86%, também Especificidade limitada 74 – 86%, também detectam Ac. Anti PF4 –heparina em pacientes detectam Ac. Anti PF4 –heparina em pacientes sem TIHsem TIH

Valor preditivo positivo do teste pode ser Valor preditivo positivo do teste pode ser baixo (baixo (rangerange 10 – 90% , dependendo da 10 – 90% , dependendo da população) população)

Valor preditivo negativo é alto (maior que 95%)Valor preditivo negativo é alto (maior que 95%)

A especificidade do teste sorológico para A especificidade do teste sorológico para doença clínica pode ser aumentada se doença clínica pode ser aumentada se somente Acs. IgG são mensurados (testes somente Acs. IgG são mensurados (testes específicos para IgG não são comercialmente específicos para IgG não são comercialmente disponíveis)disponíveis)

N Engl J Med. 2006 Aug, 355(8): 809-17

Teste FuncionalTeste Funcional – – avalia ativação avalia ativação plaquetária e detecta Acs. Heparina plaquetária e detecta Acs. Heparina dependente, capazes de ligação e dependente, capazes de ligação e ativação dos receptores Fc nas ativação dos receptores Fc nas plaquetasplaquetas

Sensibilidade Sensibilidade > 90%> 90% (dependendo da (dependendo da experiência do Labo)experiência do Labo)

Especificidade 77 – 100%Especificidade 77 – 100% (dependendo do (dependendo do contexto clínico de exposição a heparina)contexto clínico de exposição a heparina)

Teste de liberação de Serotonina Teste de liberação de Serotonina marcada com C (marcada com C (1414) de plaquetas ) de plaquetas ativadas ativadas Sensibilidade: 88 – 100 % e Especificidade: Sensibilidade: 88 – 100 % e Especificidade: 89 – 100 % ( teste pouco disponível)89 – 100 % ( teste pouco disponível)

Valor preditivo positivo alto (89- 100%),Valor preditivo positivo alto (89- 100%),

Valor preditivo negativo ( 81%)Valor preditivo negativo ( 81%)

Anticorpo anti-plaquetasAnticorpo anti-plaquetas

Método por imunofluorescência indiretaMétodo por imunofluorescência indireta

Método Direto por Citometria de FluxoMétodo Direto por Citometria de Fluxo

Distribuição das Patologias encontradas nos Distribuição das Patologias encontradas nos Pacientes com PlaquetopeniaPacientes com Plaquetopenia

Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)

Patologias Encontradas Qde %

D69.4 - Outra Trombocitopenia Primária 509 48,2

D69.3 - Púrpura Trombocitopenica Idiopática 548 51,8

Total 1.057 100,0

J.C.Guerra, R.H. Kanayama, R.Kuabara, I.Y.Takihi, M.R. Yoshida, R.J.Lázaro, , C.A, Mendes, S.T.Nosawa, N.S. Bacal, E. Ferreia, J. Pasternak, M.W. Faulhaber, L.M.Rosenfeld, C.C.C.Guerra - Hospital Albert Einstein / Centro de Hematologia de São Paulo, São Paulo, Brazil – Low platelet counts: diagnosis using flow cytometry and platelet antibody – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003


Patologias Encontradas nos Pacientes Com PlaquetopeniaCHSP Jan/1997 à Mar/2004

48%

52%

D69.4 - Outra Trombocitopenia Primária D69.3 - Púrpura Trombocitopenica Idiopática

Fonte: Centro de Hematologia de São PauloTotal de Casos: 1.057


Distribuição das Causas das PatologiasCHSP Jan/1997 à Mar/2004

548

175

77 69 56 6539 15 13

0

100

200

300

400

500

600

PT

I

Faix

a d

eN

orm

alid

ade

A E

scl

are

cer

HC

V

Ou

tras

Erro

Lab

ora

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al

Hip

ere

sp

len

ism

o

Art

efa

to E

DT

A HIV

Causas

Qd

e C

aso

s

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0%

Qde

%

Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo

Total de Casos: 1.057

Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003


Percentual de Causas das PatologiasCHSP Jan/97 à Mar/2004

HCV7%

Artefato EDTA1%

HIV1%

PTI52%

Hiperesplenismo4%

Outras5% Erro Laboratorial

6%

Faixa de Normalidade

17%

A Esclarecer7%



Distribuição de Pacientes em Função da Idade e da PatologiaCHSP Jan/1997 à Mar/2004

0

20

40

60

80

100

120

140

0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 >70

Faixa Etária (em anos)

Qd

e C

aso

s D69.3 - Púrpura Trombocitopênica Idiopática

D69.4 - Outra Trombocitopenia Primária



Distribuição Percentual de Causas por SexoCHSP Jan/1997 à Mar/2004

16,8

6,5

2,8 2,81,3 2,5 2,1

0,5 0,8

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

35,0

40,0

Causas

Pe

rce

ntu

al

% Masc

% Fem


Total de Casos: 1.057


Detalhamento das Outras CausasDetalhamento das Outras Causas


Causa Original QdeOutras - Anticoagulante circulante 3Outras - Anticoagulante Lupico 4Outras - Bernard-Soulier 4Outras - CA 1Outras - Causa mecânica 1Outras - Dç reumatica 8Outras - DHA 10Outras - Hepatopatia 6Outras - Medicamento(AINH) 1Outras - medicamentos (cloranfenicol) 1Outras - PTT 7Outras - Sd.Antifosfolípides 2Outras - Virose 8TOTAL 56

Detalhe da Causa "Outras"CHSP Jan/1997 à Mar/2004

5%7%7%2%

2%

14%

17%

11%

13%

4%

14%

2% 2%Outras - Anticoagulante circulante

Outras - Anticoagulante Lupico

Outras - Bernard-Soulier

Outras - CA

Outras - Causa mecânica

Outras - Dç reumatica

Outras - DHA

Outras - Hepatopatia

Outras - Medicamento(AINH)

Outras - medicamentos (clornfenicol)

Outras - PTT

Outras - Sd.Antifosfolípides

Outras - Virose

Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo Total de Casos: 56


Pesquisa de Anticorpo Anti-plaquetas Pesquisa de Anticorpo Anti-plaquetas (Método Direto)(Método Direto)

Total de casos 115 pacientes com plaquetopenia.

Amostra: 10 ml de sangue em EDTA.

Equipamento: Citômetro de Fluxo – EPICS XL-MCL da Beckman Coulter.

Material:

- Anti-Human IgG FITC conjugate SIGMA (F-1641);

- CD41 ou CD61 PE Immunotech (PN – IM1416);

- Tampão PBS-EDTA.

Método:

As Plaquetas separadas do sangue total coletada em EDTA, são lavadas e marcadas com CD41PE e IgG FITC e analisadas no Citômetro de Fluxo.

João Carlos C. Guerra, MD, Ruth H Kanayama, PhD, Sonia S.Nozawa, PhD, Márcia R. Ioshida, PhD, Irina Y Takiri, PhD, Robson J. Lazaro, PhD, Nelson Hamerschlak, MD, Luiz Gastão M. Rosenfeld, MD, Celso Carlos C. Guerra MD and Nydia S. Bacal, MD. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.

Controle Negativo

Plaquetas – 375.000/mm³

0.114

1.47

CSM/20 anos (Masc.)


CSM

2.58

5.95

AVS/31 anos (Fem.)


AVS

Distribuição por Resultado ObtidoDistribuição por Resultado Obtido


Distribuição Por Resultado ObtidoCHSP/HIAE Jan/1997 à Mar/2004

55%40%

5%

Negativo

Positivo

Duvidoso


Hospital Israelita Albert Einstein Total: 115 casos

Guerra et al . Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.


Distribuição percentual por Distribuição percentual por Diagnóstico e ResultadoDiagnóstico e Resultado

Distribuição Por Diagnóstico e ResultadoCHSP/HIAE Jan/1997 à Mar/2004

05

1015202530354045

PTI

Faixa

de

norm

alida

de HCV

Hepat

opat

ia

Artefa

to E

DTA

Hipere

sple

nism

o

Hepat

ite B HIV

Diagnóstico

Qu

an

tid

ad

e

Negativo

Positivo

Duvidoso


Hospital Israelita Albert Einstein Total: 115 casos

Guerra et al . Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.

A plaquetopenia é uma achado laboratorial freqüente.A plaquetopenia é uma achado laboratorial freqüente.

A PTI é a causa mais comum de plaquetopenia, com maior A PTI é a causa mais comum de plaquetopenia, com maior

frequência no sexo Feminino , em crianças entre 1 a 10 anos frequência no sexo Feminino , em crianças entre 1 a 10 anos

e adultos jovens entre 15 a 40 anos, conforme dados da e adultos jovens entre 15 a 40 anos, conforme dados da

literatura.literatura.

Neste trabalho, a faixa de normalidade foi responsável por Neste trabalho, a faixa de normalidade foi responsável por

15,7% dos casos (segunda maior causa); o que nos faz 15,7% dos casos (segunda maior causa); o que nos faz

questionar os valores de normalidade para contagem de questionar os valores de normalidade para contagem de

plaquetas utilizados na maioria dos laboratórios.plaquetas utilizados na maioria dos laboratórios.

ConclusãoConclusão

A análise microscópica do “esfregaço à fresco” (sem A análise microscópica do “esfregaço à fresco” (sem

anticoagulante) é importante na identificação de anticoagulante) é importante na identificação de

pseudotrombocitopenia, macroplaquetas e alterações pseudotrombocitopenia, macroplaquetas e alterações

morfológicas das linhagens hematopoiéticas.morfológicas das linhagens hematopoiéticas.

O anticorpo anti-plaquetas é um exame útil, quando positivo, O anticorpo anti-plaquetas é um exame útil, quando positivo,

para confirmar PTI e importante, quando negativo, para para confirmar PTI e importante, quando negativo, para

descartar diagnósticos errôneos de plaquetopenias (faixa de descartar diagnósticos errôneos de plaquetopenias (faixa de

normalidade).normalidade).

ConclusãoConclusão

Anticorpo anti-plaquetas – (Labo HIAE): 336 exames (109 pos / 37 duvidosos / 190 neg)

References: 1. Chang M, et al. Blood. 2003;102:887-895. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. von dem Borne, et al. Blood Rev. 2002;16:57-59. 4. McMillan R, et al. Blood. 2004;103:1364-1369.

As plaquetas são As plaquetas são prematuramente prematuramente destruídas sendo destruídas sendo fagocitadas no fagocitadas no

baçobaço

Os receptores FcOs receptores Fc dos macrófagos dos macrófagos

ligam-se a ligam-se a anticorpos na anticorpos na superfície das superfície das

plaquetasplaquetas

Autoanticorpos Autoanticorpos (imunoglobulinas) (imunoglobulinas)

revestem a revestem a superfície das superfície das

plaquetasplaquetas

Produção inadequada das PlaquetasProdução inadequada das Plaquetas1-4 1-4

Destruição das PlaquetasDestruição das Plaquetas1,21,2

Patogênese da PTIPatogênese da PTI

O “turnover” das O “turnover” das plaquetas pode plaquetas pode estar diminuído, estar diminuído,

mesmo com níveis mesmo com níveis de TPO normais de TPO normais

Os megacariócitos Os megacariócitos são destruído ou são destruído ou

apresentam apresentam maturação maturação

prejudicada prejudicada

Autoanticorpos se Autoanticorpos se ligam a ligam a

megacariócitos na megacariócitos na medula óssea.medula óssea.

MO – PTI X 10

Achados Clínicos e Evolução da PTIAchados Clínicos e Evolução da PTI

References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 4. Kumar M, et al. Am J Hematol. 2005;78:181-187. 5. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251.

AdultosAdultos1-51-5

Crônica na maioria dos pacientesCrônica na maioria dos pacientesGeralmente aguda, transitória Geralmente aguda, transitória (crônica ~10 – 20%)(crônica ~10 – 20%)

Não possue relação direta com Não possue relação direta com outras patologiasoutras patologias

Frequentemente após infecção Frequentemente após infecção viral ou imunizaçãoviral ou imunização

Remissão espontânea <10% Remissão espontânea <10% Remissão espontânea Remissão espontânea 80%–90% em 2–8 semanas80%–90% em 2–8 semanas

Refratário em 30 – 50%Refratário em 30 – 50%Refratário em 15 – 30%Refratário em 15 – 30%

Mortalidade 8 -16% (refratário);Mortalidade 8 -16% (refratário);5% de hemorragia fatal (aguda)5% de hemorragia fatal (aguda)

Risco muito baixo de Risco muito baixo de mortalidade ou sangramento mortalidade ou sangramento severosevero

CriançasCrianças1-51-5

TROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICOTROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICO1,2

References: 1. Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137-1146. 2. Weaver CH. http://patient.cancerconsultants.com/supportive_treatment.aspx?id=995. 2005.

RISCO DE HEMORRAGIA

NÚ

ME

RO

DE

PL

AQ

UE

TA

S

20–50,000/mm3

10–20,000/mm3

<10,000/mm3

50 10 15 25

5%

10%

21%

20

Sinais e sintomas de Sinais e sintomas de trombocitopeniatrombocitopenia

Purpura (manchas roxas)—Purpura (manchas roxas)—equimoses nas pernasequimoses nas pernas

1 cm 2 cm 3 cmEscala atual:Escala atual:PetequiasPetequias

RNM - hemorragia em SNC pac. com RNM - hemorragia em SNC pac. com trombocitopenia severatrombocitopenia severa

Sangramento anormal de mucosa Sangramento anormal de mucosa

Sangramento anormal e hemorragia

Sinais e sintomas de Sinais e sintomas de trombocitopeniatrombocitopenia

PTI – TRATAMENTOPTI – TRATAMENTO

QUAL PACIENTE DEVE SER TRATADO ?QUAL PACIENTE DEVE SER TRATADO ?

Consenso:Consenso: Observação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq. > 30.000/mmObservação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq. > 30.000/mm33

Drogas de 1Drogas de 1aa linha: linha: CorticosteróidesCorticosteróides ImunoglobulinaImunoglobulina Anti-D IgAnti-D Ig

Tto. de 2Tto. de 2aa linha: linha: EsplenectomiaEsplenectomia

Pacientes refratários:Pacientes refratários:

RituximabRituximab Receptores agonistas de trombopoetinaReceptores agonistas de trombopoetina

Outras opções terapêutica:Outras opções terapêutica: Vincristina, ciclosporina, azatioprina, danazolVincristina, ciclosporina, azatioprina, danazol

PTI – TRATAMENTOPTI – TRATAMENTOADULTOADULTO

Corticoesteróides: Prednisona (1mg/kg/dia): 60-85% resposta, < 20% se mantem em 1 ano5-7. Dexametasona 40 mg VO – 4 dias, < 50% se mantem em 6 meses2.

IgIV 400mg/kg/dia x 5 (1g/kg x 2): > 75% resposta (mas transitório, <10% se mantem) 5-7. Pacientes com pobre resposta a IgIV podem ter alguma doença mediada por célula T1.

Anti-RhD (50 - 75mcg/kg): Provavelmente tem resposta similar ao IVIG, Hemólise imune, Custo reduzido versus IgIV5-7.


1.Olsson et al. Nat Med 2003. 2.Cheng et al. N Engl J Med 2003; 349: 831. 3.Godeau et al., Blood 2008; 112; 999. 4.Zaja F et al. Haematologica 2008; 93: 930. 5.Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 6.Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 7.Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251.

Esplenectomia Laparoscopica: Normalização inicial das plaquetas em 75 – 85% dos casos, porém 25 a 50% de recaída em 5 -10 anos5-7 .

Rituximab: dose convencional 40% dos pacientes tiveram uma boa resposta em 1 ano, com apenas 30% exibindo uma resposta completa (plaquetas> 150 x 109 / L)3. Com dose reduzida (piloto 28 pacts), 100 mg por semana 4 x , 75% dos pacientes obtiveram uma resposta parcial ou completa , sendo que 35% apresentaram resposta completa4.

Danazol, vincristina, azathioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, MMF, etc5-7.


1.Olsson et al. Nat Med 2003. 2.Cheng et al. N Engl J Med 2003; 349: 831. 3.Godeau et al., Blood 2008; 112; 999. 4.Zaja F et al. Haematologica 2008; 93: 930. 5.Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 6.Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 7.Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251.

O Papel da TPO na TrombopoieseO Papel da TPO na Trombopoiese

Modified with permission from Kaushansky K. Thrombopoietin. Modified with permission from Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med.N Engl J Med. 1998;339:746-754. 1998;339:746-754.

O que é Trombopoetina ?O que é Trombopoetina ?

Uma potente citocina endógenaUma potente citocina endógena1,21,2

O principal regulador fisiológico da produção de plaquetasO principal regulador fisiológico da produção de plaquetas1,21,2

Influencia a proliferação e diferenciação dos megacariócitos provenientes das células progenitoras da medula óssea2-4

Produzida pelo fígado, Rins e Medula ÓsseaProduzida pelo fígado, Rins e Medula Óssea

Seus níveis são regulados pelo receptor c-mplSeus níveis são regulados pelo receptor c-mpl33

Receptor Trombopoetina (TPO-R)Localizado na superf[icie da stem cells, celulas progenitoras

e megacariócitos

References: 1. Vadhan-Raj S, et al. J Clin Oncol. 2003; 21:3158-3167. 2. Kuter DJ, Begley CG. Blood. 2002;100:3457-3469. 3. Wolber E-M, Jelkmann W. News Physiol Sci. 2002;17:6-10. 4. Kaushansky K. N Engl J Med. 1998;339:746-754.

O nível de TPO está reduzida na PTI ?

Kuwana 2005

Didorders of Platelet Number or Function: New Therapies for ITP Didorders of Platelet Number or Function: New Therapies for ITP ASH - 2009ASH - 2009

Abstract 679: Comparison of Splenectomy and Treatment Failure Incidence in Abstract 679: Comparison of Splenectomy and Treatment Failure Incidence in Nonsplenectomized Pacients with Immune thrombocytopenia (IPT) receiving Nonsplenectomized Pacients with Immune thrombocytopenia (IPT) receiving Romiplostim or Medical Standard of Care: 1- Year Treatment and 6-Month safety Romiplostim or Medical Standard of Care: 1- Year Treatment and 6-Month safety Follow-up. David J Kuter et al.Follow-up. David J Kuter et al.

Abstract 680: A randomized Double-Blind, Placebo-Controlled phase ½ Study to Abstract 680: A randomized Double-Blind, Placebo-Controlled phase ½ Study to determine the safety and Efficacy of romiplostim in children with chronic determine the safety and Efficacy of romiplostim in children with chronic Immune (Idiopathic) Thrombocytopenic Purpura (ITP). George R. Buchanan et al.Immune (Idiopathic) Thrombocytopenic Purpura (ITP). George R. Buchanan et al.

Abstract 681: Long-Term Efficacy and Safety of Romiplostim for the Tratment of Abstract 681: Long-Term Efficacy and Safety of Romiplostim for the Tratment of pacients with Chronic Immune Thrombocytopenia (IPT): 5-Years Update From an pacients with Chronic Immune Thrombocytopenia (IPT): 5-Years Update From an Open_label Extension study. James B. busel ey al.Open_label Extension study. James B. busel ey al.

Abstract 682: Long-Term treatment of Chronic Immune thrombocytopenic Abstract 682: Long-Term treatment of Chronic Immune thrombocytopenic Purpura with ORAL Eltrombopag: Results From the EXTEND Study. Mansor N. Purpura with ORAL Eltrombopag: Results From the EXTEND Study. Mansor N. Saleh et al.Saleh et al.

Abstract 891: Evaluation of Bleeding-Related Episodes in Patients with chronic Abstract 891: Evaluation of Bleeding-Related Episodes in Patients with chronic Immune Thrombocytopenia (ITP) treated with Romiplostim in Two Phase 3 Immune Thrombocytopenia (ITP) treated with Romiplostim in Two Phase 3 Placebo-Controlled Clinical Trials. Ilene Ceil Weitz et al.Placebo-Controlled Clinical Trials. Ilene Ceil Weitz et al.

DISORDERS OF PLATELET NUMBER OR FUNCTION POSTER IIIDISORDERS OF PLATELET NUMBER OR FUNCTION POSTER III ASH - 2009ASH - 2009

Abstract 3522: Abstract 3522: Time to Splenectomy Failure in Patients with Recurrent or Time to Splenectomy Failure in Patients with Recurrent or Refractory Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura.Gregory ChengRefractory Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura.Gregory Cheng et al. et al.

CONCLUSION: This retrospective analysis demonstrates that success CONCLUSION: This retrospective analysis demonstrates that success ofof splenectomysplenectomy appears to dim appears to dimininish ish over time. over time. InIn patients requir patients requirining further ITP g further ITP treatmenttreatment, most splenectomized patients who relapse do so , most splenectomized patients who relapse do so withinwithin 5 years. The 5 years. The treatmenttreatment ofof chronic ITP has advanced as more data on the safety chronic ITP has advanced as more data on the safety andand efficacy efficacy ofof new medications like the thrombopoietnew medications like the thrombopoietinin receptor agonists have become available. As physicians receptor agonists have become available. As physicians andand patients become more familiar patients become more familiar withwith the risks the risks andand benefits benefits ofof all all treatmenttreatments, options other than s, options other than splenectomysplenectomy may be preferred for certa may be preferred for certainin patients. patients.

Didorders of Platelet Number or Function: New Therapies for ITP Didorders of Platelet Number or Function: New Therapies for ITP EHA - 2010EHA - 2010

Abstract 0603: Abstract 0603: EFFICACY OF RITUXIMAB IN COMBINATION WITH EFFICACY OF RITUXIMAB IN COMBINATION WITH DEXAMETHASONE VS DEXAMETHASONE IN NEWLY DIAGNOSED PATIENTS WITH DEXAMETHASONE VS DEXAMETHASONE IN NEWLY DIAGNOSED PATIENTS WITH PRIMARY IMMUNE THROMBOCYTOPENIA – AN INTERIM ANALYSIS OF A PRIMARY IMMUNE THROMBOCYTOPENIA – AN INTERIM ANALYSIS OF A PROSPECTIVE RANDOMISED STUDYAuthorGudbrandsdottir, S, Copenhagen PROSPECTIVE RANDOMISED STUDYAuthorGudbrandsdottir, S, Copenhagen University Hospital Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark(P)University Hospital Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark(P)

Conclusion: Conclusion:

HAEMATOLOGICA – 2010; 95 (s2)

Didorders of Platelet Number or Function: New Therapies for ITP Didorders of Platelet Number or Function: New Therapies for ITP EHA - 2010EHA - 2010

Abstract 0604: Abstract 0604: RESULTS OF BONE MARROW EXAMINATIONS IN PATIENTS WITH CHRONIC RESULTS OF BONE MARROW EXAMINATIONS IN PATIENTS WITH CHRONIC IDIOPATHIC (IMMUNE) THROMBOCYTOPENIC PURPURA TREATED WITH ELTROMBOPAG FOR IDIOPATHIC (IMMUNE) THROMBOCYTOPENIC PURPURA TREATED WITH ELTROMBOPAG FOR MORE THAN ONE YEAR. Bussel, James, Weill Medical College of Cornell University, New MORE THAN ONE YEAR. Bussel, James, Weill Medical College of Cornell University, New York, United States of America(P)York, United States of America(P)

Conclusion: Conclusion:

Patients treated with eltrombopag ≥1 year Patients treated with eltrombopag ≥1 year – No evidence of clinically relevant increases in bone marrow abnormalities or clinical findings typically

associated with myelofibrosis based on blood smears and bone marrow biopsy data

HAEMATOLOGICA – 2010; 95 (s2)

Estudo fase III de PTI Crônica com Romiplostim (AMG 531) - 24 semanas

Redução ou Descontinuidade do tratamento - PTI

Kuter et al. Lancet: 2008

Concurrent ITP and Rescue MedicationsUse Over Course of the Study

Eventos Hemorrágicos

SERIOUS ADVERSE EVENTSALL TRIALS

Headaches were more frequent in the Rx arm. No correlation with plt count

No difference in thrombotic events between placebo and romiplostim arm.

More frequent major bleeding events (event/100 pt/yr) on the placebo arm.More grade 2 or greater bleeding events in the placebo arm in the

extend study (16% vs.34%; p = 0.018).

Increased bone marrow reticulum in 10 patients which was reversible uponstopping romiplostim and not associated with trichrome+ collagen.

WHO Bleeding Scale: grade 0, no bleeding; grade 1, petechiae; grade 2, mildblood loss; grade 3, gross blood loss; grade 4, debilitating blood lossAbst 3415: Liebman et al. Long-term safety profile of Romiplostim

Abst 3422: Tarantino et al. Evaluation of bleeding and thrombotic events duringlong-term use of romiplostim

Abst 3416: Kuter et al. Evaluation of bone marrow reticulum

Eltrombopag: fator de crescimento plaquetário, via oral, para tratamento de pacientes com PTI crônica - resumo

Resposta plaquetária (p<0.001) com 50 e 75mg

70% pacientes (50mg) e 81% (75mg) atingiram contagem de plaquetas ≥50,000/μL

37% pacientes (50mg) e 43% (75mg) atingiram contagem de plaquetas > 200,000/ul

Tendência para diminuição de eventos hemorrágicos nos braços de 50mg e 75mg

Bussel et al. N Engl J Med. 2007; 357:2237

Tratamento prolongado com Eltrombopag Oral para pacientes com PTI Crônica:

Resultados do Estudo Fase III, duplo-cego e controlado por placebo, (RAISE)

Cheng et al. (Abstract 400) – ASH 2008

Desenho do estudoDesenho do estudo

Randomized patients were stratified by splenectomy status, concomitantmaintenance ITP therapy, baseline platelet count ≤15,000/μL

Eltrombopag dose adjustments were allowed (between 25–75 mg)

Reduction of concomitant medication and use of rescue treatments were allowed


Probabilidade de respostaEltrombopag vs. placebo


Eltrombopag: redução da incidência e severidade do sangramento

76% reduction in the odds of any bleeding (p <0.001)65% reduction in the odds of clinically significant bleeding ( p <0.001)


Eltrombopag Redução ou Descontinuidade do tratamento - PTI

Most commonly used rescue medicationCorticosteroids: Placebo n = 15

Eltrombopag n = 14

Odds ratio = 3.10 (95% CI = 1.24–7.75).


Eventos adversosEventos adversos

aInvestigator-reported adverse events.bSignificantly (p <0.001) reduced in the eltrombopag treatment arm.


International consensus report on the investigation and management of primaryimmune thrombocytopenia

Drew Provan,1 Roberto Stasi,2 Adrian C. Newland,1 Victor S. Blanchette,3 Paula Bolton-Maggs,4 James B. Bussel,5Beng H. Chong,6 Douglas B. Cines,7 Terry B. Gernsheimer,8 Bertrand Godeau,9 John Grainger,10 Ian Greer,11

Beverley J. Hunt,12 Paul A. Imbach,13 Gordon Lyons,14 Robert McMillan,15 Francesco Rodeghiero,16 Miguel A. Sanz,17Michael Tarantino,18 Shirley Watson,19 Joan Young,20 and David J. Kuter21

BLOOD, 14 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 2

DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRADR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRADepartamento de Patologia Clínica-HIAEDepartamento de Patologia Clínica-HIAE

Centro de Hematologia de São Paulo-CHSPCentro de Hematologia de São Paulo-CHSP

[email protected]@einstein.br

OBRIGADOOBRIGADO

Plaquetopenias e plaquetopatias Dr. João Carlos de Campos Guerra Departamento de Patologia...

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