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Giuseppe L'Episcopo Effetto Placebo

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Giuseppe L'Episcopo

Effetto Placebo

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Effetto Placebo: di cosa si tratta?

L'effetto placebo è un cambiamento positivo nella salute del paziente non attribuibile ad un farmaco o ad una terapia.

Stimoli sensoriali Stimoli sociali

Spesso il placebo viene utilizzato nei trials clinici insieme ad un farmaco/trattamento per valutare l'effettiva efficacia degli stessi.

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Effetto psicologico [1]

Pathway psicologico Medicinale / Terapia

Aspettativa (Placebo)

Ambiente ospedaliero

Indicazioni sensoriali

Fiducia nel personale sanitario e nella buona riuscita della terapia

Placebo

Aspettativa di guarigione

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Sham Surgery

Simulazione di un intervento chirurgico

Anestesia locale o generale, a seconda dei casi

Incisione limitata alla pelle del paziente

Il chirurgo finge di operare per una durata di tempo uguale a quella di un intervento reale

È stato dimostrato che l'artroscopia al ginocchio effettuata su pazienti affetti da osteoartrosi al ginocchio ha lo stesso effetto sulla percezione del dolore e sul recupero della mobilità dell'articolazione di una semplice sham surgery. [2]

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Effetto Biochimico Si pensa che l'effetto placebo sia connesso ai pathways dopaminergici, e sia dunque affine al cosiddetto "meccanismo della ricompensa" [3].

Nucleus accumbens

Ventral Tegmental Area

Inoltre, il Nucleus Accumbens è coinvolto nel rilascio degli oppioidi endogeni: è stato dimostrato che la comunicazione fra il patway dopamina e il pathway degli oppioidi permetta ad entrambi i pathways di regolarsi reciprocamente. [4]

Dopamina

Oppioidi

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Placebo Placebo Risposta fisiologica

Morfina Naloxone Soppressione dell'effetto analgesico

Morfina Placebo Amplificazione

dell'effetto analgesico

Uno studio effettuato sui topi [5] ha dimostrato che, se dopo la morfina viene somministrato naloxone (antagonista per i recettori oppioidi) si ha una quasi totale soppressione dell'effetto analgesico, mentre se dopo la morfina viene somministrato un placebo si ottiene un'amplificazione dell'effetto analgesico, come se il placebo seguisse il pathway della morfina. Ad avvalorare questa tesi, topi trattati unicamente con placebo (senza nessuna somministrazione precedente di morfina o naloxone) non presentano nessun effetto analgesico.

Oppioidi e placebo

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Cannabinoidi e placebo E' stato recentemente dimostrato [6] che l'effetto placebo analgesico è mediato, oltre che dal pathway degli oppioidi, anche da un pathway nonoppioide, ovvero quello dei cannabinoidi. In particolare, il placebo segue il pathway del farmaco utilizzato nel precondizionamento (nel caso di somministrazione di cannabinoidi o oppioidi per testare l'effetto analgesico).

Precondizionamento

Oppioide (morfina) Cannabinoide (ketorolac)

Somministrazione placebo Somministrazione placebo

Rimonabant (agonista inverso

cannabinoidi)

Riduzione del dolore dovuta all'effetto placebo

Nessun effetto placebo

Riduzione del dolore dovuta all'effetto placebo

Rimonabant (agonista inverso

cannabinoidi)

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Pathway dopamina

Recettori cannabinoidi CB1 Recettori oppioidi

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Recettività al Placebo: Genetica?

- Placebo responders - Placebo non responders

Sembra che polimorfismi al gene che codifica per la proteina COMT (catechol-o-metiltransferasi) determinino una maggiore o minore recettività al placebo [7][8]. COMT è un enzima coinvolto il molti processi, fra i quali la degradazione della dopamina (nella quale lavora insieme ai fattori enzimatici MAO)

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COMT: la chiave per la genetica del Placebo?

ESONE 1 ESONE 2 ESONE 3 ESONE 4 ESONE 5 ESONE 6

Gene COMT (cromosoma 22)

P1

P2

mRNa lungo 1,5kb

mRNa lungo 1,3kb

Codone 108/158

- L'mRNA più breve (1,3kb) codifica per la proteina S-COMT. - L'mRNa più lungo (1,5kb) può codificare sia per MB-COMT che per S-COMT

grazie al leaky scanning ribosomiale. [9]

Un gene, due proteine - S-COMT o Solubile COMT - MB-COMT o Membrane

Bound COMT

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Polimorfismi di COMT Il gene COMT ha un polimorfismo a valle del promotore per l'mRNA 1,3kb: l'amminoacido codificato dai codone in posizione 108, se si considera l'mRNA codificante per S-COMT (più corto) o in posizione 158, se si considera l'mRNA codificante MB-COMT (più lungo) può essere Met o Val. Tale polimorfismo è giustificato dalla possibilità della sostituzione di una adenina con una guanina sul rispettivo codone.

A U G

G U G

MET

VAL

In un genoma diploide (come quello umano) sono dunque possibili 3 diversi genotipi per il gene COMT: - VAL/VAL - VAL/MET - MET/MET L'inserzione nella catena polipeptidica della valina in posizione 108 (o 158) conferisce una maggiore termostabilità all'enzima, viceversa inserzione della metionina rende l'enzima meno termostabile, con la tendenza a degradarsi anche a temperature leggermente maggiori rispetto alla normale temperatura corporea.

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MET MET MET VAL VAL VAL

Normale termostabilità Meno termostabilità Più termostabilità

Maggior probabilità che l'enzima venga

degradato

Minor probabilità che l'enzima venga

degradato

Minore concentrazione dell'enzima nei tessuti

Maggiore concentrazione dell'enzima nei tessuti

Maggiore concentrazione di

dopamina nei tessuti

Minore concentrazione di dopamina nei tessuti

Normale concentrazione dell'enzima nei tessuti

Utilizzo del genotipo MET/VAL come indice di

recettività al Placebo

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A seconda della patologia, si pensa che la recettività all'effetto placebo possa essere favorita da un genotipo piuttosto che da un altro. Le uniche patologie per le quali è stata accertata un'influenza genetica del polimorfismo val158met (o val108met) legata all'effetto placebo sono la dipendenza da nicotina e l'IBS. Per molte altre patologie, come il morbo di Parkinson e la schizofrenia è stata accertata l'influenza del polimorfismo val158met su terapie farmacologiche ma non ancora sul placebo.

Dipendenza da Nicotina

La nicotina favorisce il rilascio di dopamina da parte della VTA

Sono favoriti individui con maggiori concentrazioni di COMT (VAL/VAL) [7]

Sindrome Irritabile di Bowel

Alte concentrazioni di dopamina attenuano la

sensazione dolorosa

Sono favoriti individui con minori concentrazioni di COMT (MET/MET) [8]

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L'effetto placebo non può sicuramente essere considerato una panacea, ma con adeguate e mirate ricerche potrebbe essere sfruttato come un buon palliativo, magari sfruttando la sua peculiarità di seguire i patterns biologici dei farmaci somministrati precedentemente.

L'influenza delle istruzioni visivo/verbali sull'efficacia della cura rivaluta notevolmente l'importanza del rapporto medico/paziente, che deve essere volto ad aumentare le aspettative del paziente verso la buona riuscita della terapia.

Conclusioni

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Bibliografia [1] F. Benedetti et al. "How placebos change the patient's brain". Neuropsychopharmacology, vol. 36, no. 1, pp. 339-354, 2010 [2] J.B. Moseley et al. "A controlled trial of arthroscopic surgery for osteoarthritis of the knee". New England Journal of Medicine, vol. 347, no. 2, pp. 81-88, 2002 [3] R. De La Fuentefernández et al. "The Biochemical Bases for Reward Implications for the Placebo Effect". Evaluation & the Health Professions, vol. 25, no. 4, pp. 387-398, 2002 [4] D.J. Scott et al. "Placebo and nocebo effects are defined by opposite opioid and dopaminergic responses". Archives of General Psychiatry, vol. 65 no.2, pp 220-231, 2008 [5] T.A Nolan et al. "Placebo-induced analgesia in an operant pain model in rats". Pain, vol. 153, no. 10, pp. 2009-2016, 2012 [6] F. Benedetti et al. "Nonopioid placebo analgesia is mediated by CB1 cannabinoid receptors". Nature Medicine, vol. 17, no.10, pp. 1228-1230, 2011 [7] H. Sun et al. "Association of functional COMT Val108/Met polymorphism with smoking cessation in a nicotine replacement therapy". Journal of Neural Transmission, pp. 1-8, 2012 [8] K.T. Hall et al. "Catechol-O-Methyltransferase val158met Polymorphism Predicts Placebo Effect in Irritable Bowel Syndrome". PloS one, vol. 7, no. 10, pp. 1491-1498, 2012 [9] P.T. Mannisto et al. "Catechol-O-methyltransferase (COMT): biochemistry, molecular biology, pharmacology, and clinical efficacy of the new selective COMT inhibitors". Pharmacological reviews, vol. 51, no. 4, pp. 593-628, 1999