31

UNIDAD 2QUÍMICA del

Pirrol, furano y tiofeno

Heterocíclos aromáticos de 5 miembros

32

Aromaticidad

O es el átomo más electronegativo. Efecto atrayente de electrones menor

cesión del par a la deslocalización aromática.

Compuestos representativos

33

Resonancia en los heterociclos de 5 miembros

34

Momentos dipolares. Polarización molecular

35

La retrosíntesis

36

La retrosíntesis es una herramienta que nos permite elucidar teóricamente la ruta sintética hacia la consecución de las moléculas de interés. Es especialmente útil en síntesis de heterocíclos. Igualmente tanto a nivel laboratorio como en las rutas que ocurren en matrices alimentarias.

37

Pueden existir más de una ruta retrosintética.

38

Construcción de anillo por ciclación iónicaANILLOS DE 5 MIEMBROS

IDEALMENTE DESDE 1,4-DICARBONÍLICOS

39

FURANOS

40

Síntesis de Furanos

El Furano se puede obtener de su derivado 2-aldehído (FURFURAL).El FURFURAL se obtiene con facilidad por hidrólisis de polisacáridos de cáscarasde avena u otras sustancias naturales que contienen fragmentos de pentosas,como mazorcas de maíz y paja

41

La aromaticidad del furano es en general más baja que para tiofeno y pirrol

42

CHO

C OHH

C HHO

C OHH

CH2OH

Cl H

12% HCl

CHO

C OHH

C HO

C OHH

CH2OH

H

H

CHO

C OHH

C H

C OHH

CH2OH

H2O

CHO

C OH

CH

C OHH

CH2OH

CHO

C O

CH2

C OHH

CH2OH

H Cl

CHO

C O

C

CH

CH2OH

HH

H2O

O

H

H2C

C C

O

CHO

HH

H Cl

O

H

H2C

C C

O

CHO

HH

H

OOH

CHO

H

H

H

Cl

O

CHO

H

H

O

CHO

Mecanismo de formación de furaldehído desde una pentosa

D-xilosa

Síntesis de Paal-Knorr de FuranosCalentamiento de un 1,4-dicarbonílico “enolizable” en medio ácido.

43

Ejemplo

Mecanismo de Paal-Knorr a Furanos

44

Esta reacción es más favorable en presenciade ácido sulfúrico o fosfórico que HCl

Síntesis de Furanos por la reacción de FEIST-BENARY

Reacción entre una αααα-haloacetona o aldehído con un ββββ−−−−cetoéster o ββββ-dicetona en condiciones básicas

45

46

Mecanismo de Feist-Benary

Ejemplo

Primero condensación

aldólica seguido de ataque nucleófilo intramolecularde tipo C-alquilación

Mecanismo competitivo en Feist-Benary

47

• En algunos casos como tenemos competencia con la reacción de C-alquilación seguida de una reacción tipo Paal-Knorr para dar producto minoritario (1).

• En algunos casos podemos controlar eso en condiciones más básicas (2).

• (REPASAR QO-II Condensación aldólica vs C-alquilación en αααα−−−−halocarbonilo) ) ) )

Cl

OMe

COOEt

O Me

Me

O

Me

O

COOEt

Cl

Me

OH COOEt

O

Me

O

O

Me

Me

COOEt

Me

COOEt

Me

-H2O

-HCl

-H2O

-HCl

EtONa/EtOH

NaOH, H2O

Condiciones más suaves

ataque a C a carbonilo

Condiciones más f uertes

Condensación aldólica

Típicamente Feist-Benary

(Para evitar mezclas de minoritario mejor base f uerte)

H

HB

B

Tipo Paal-Knorr

(catalizado por base luego desf avorable)

Mayoritario

(1)

(2)

Pirroles

48

Síntesis comercial de Pirroles

Mediante destilación fraccionada de alquitrán de hulla y aceite dehueso, o haciendo pasar furano, amoniaco y vapor sobrecatalizador de alúmina a 400 °C.En un segundo proceso se puede añadir amina primaria y seobtiene Pirrol N-sustituido

49

Síntesis de Paal-Knorr de Pirroles

Calentamiento de 1,4-dicarbonílico en presencia de amoniaco o amina primaria

50

51

Mecanismo de la Síntesis de Paal-Knorr a Pirroles

52

Ciclocondensación entre αααα-aminocarbonílico a un 1,3-dicarbonílico en presencia de base. Seguido de deshidratación

Síntesis de Knorr de Pirroles

R1

O

NH2

R2

COOEt

R3

O

NH

COOEt

R3

R1

R2

COOEt

R3

O

B

NR3

O

COOEtR1

R2

H

H

OH

NR3

OH

COOEtR1

R2

H

OH

Mecanismo

53

Otra posible ruta de mecanismo sugiere la presencia de un intermedio ββββ-enaminona. Seguida de adición nucleófila intramolecular catalizada (asistida) por base y eliminación.

Síntesis de Knorr de Pirroles

Síntesis de Hantzsch

54

• 1,3-dicarbonilo (cetoéster) + amoniaco + αααα-halocarbonilo• Primero ataque nucleófilo del amoniaco a 1,3-dicarbonilo (cetoéster)• Seguido de N-alquilación a αααα-halógeno carbonilo• Por último ataque nucleófilo intermolecular al carbonilo catalizado por base

Mecanismo secundario en Hantzsch

55

Esta ruta es menos factible porque la amina es más propensa

a N-alquilación que ataque a C carbonilo

R1 R2

O NH2

X

OR3

XR1R2

O

N

enamina

N

R3

R2

H

O

R1

H2O

-H/+H

R3

OH

XHO

NH

R3

R2

O

R1

TIOFENOs

56

TiofenoLa síntesis comercial de tiofenos se realiza con H2S o fuentes de

azufre mayormente pentasulfido de fosforo o el trisulfuro de fósforo.

57

El tiofeno es líquido, p.eb. 84°C, que se encuentra en el alquitrán de hulla. Su presencia como contaminante en el benceno

derivado de alquitrán se detectó en 1882 y se denominó tiofeno para resaltar su aparente similitud con el benceno

Síntesis de Paal-Knorr

58

1,4-dicarbonilo reacciona con fuente de azufre seguido de ataque nucleófilo interno

Síntesis de Hinsberg de Tiofenos

Compuestos 1,2-dicarbonílicos condensan (Medio básico) con tiodiacetales o tiobismetilencetonas para dar tiofenos disustituidos: (2,5-diácidos o dicetonas)

59

Mecanismo de Hinsberg

60

61

UNIDAD 2 Continuación: La reactividad de los anillos de

5 miembros con un heteroátomo

Reacción de Diels-Alder. Dieno rico en electrones reacción favorecida

Diels Alder en tiofenos. Dieno activado

63

S

R

C

C

R

O

O

O

160 °C

CH2 Cl2

S

O

O

O

Exo y Endo

S

R

R

OJO! El Pirrol Reacciona con bases. Naturaleza ácida del protón en N.

pKa = 17.51

64

Reacciona con reactivos de Grignard o litiados

65

La sustitución electrófilaaromática (SEAr)

La adición en C-2 es la más probable!66

X

E

X XX

X

X XX

E

H

E

H

E

H

E

H

E

H

E

- H

- H

E

X

E

Complejo

Arriba es más ef iciente que abajo

Más estructuras resonantes

Mayoritario

Complejos

67

DIAGRAMA DE ENERGIA DE UNA SEAr en HETEROCÍCLOS DE 5 MIEMBROS

68

Reactividad frente a SEAr

Azufre es menos electronegativo su par e- más cedido a la aromaticidad mayor ER menor SEAr

PUEDE TENER EXPLICACIÓNEN LA ELECTRONEGATIVIDAD DE LOS HETEROÁTOMOS

O (3.5) > N (3.1) > S (2.4)

Energía de resonante (ER)/Estabilidad aromática

¿Por qué pirrol es más reactivo que furano frente a SEAr?

69

ER de pirrol > furan: Tendría que ser al revés pero pasa lo contrario debido a estabilidad adicional del intermedio

N estabiliza mejor la carga positiva que O. Analogía con ión amonio +NH4

EJEMPLOS(Pueden ser los mismos vistos en SEAr de bencenos)

Acilación

Nitración

70

Metalación

Reacción de adición 1,4. Los furanos actuan como 1,3-dienos conjugados

71

O

Me O

H

Br Br

HBr

OMeO

Br

Acilación a tiofeno

Metalación y SNAr

72

SEAr en Pirroles

73

HN C NH

R

HCl

R C N

HN

C

H

O

R

HN

NH2

R

HN

O

R

H2O

Reacción con sales de diazonio para dar azo compuestos

Hidroximetilación

74

75

SEAr con heterociclos de 5 miembros con un

Heteroátomo sustituidos

Cuando posición C2 y C4 están sustituidas la reacción transcurre por C3 o C4

X

R

SEAr

RX

R

SEAr

R

76

En sustitución C2 y C5 asimétrica siemprehay una posición más favorecida para SEAr

mayoritario

minoritario

X

Gr Electrodonador

SEArX

Gr Electrodonador

SEAr

77

O

CH3

i) HCN, HCl

ii) H2OO

CH3

CHO

S

Br

HNO3

(CH3CO)2O

S

Br

S

Br

S

Br

S

Br

NO2

NO2

H

NO2

H

etc...NO2

H

H

Cuando en posición C3 hay un electrodonador C2

Cuando en C3 hay un electroatractor

Mayor número de estructuras resonantes y más estables

78

C5

Con electroatractor en C3

79

Con electrodonador en C2

80

C5

81

OJO con electrodonador en C2 pueden haber mezclas en tiofenos

En el tiofeno este efecto se observa por ser menos reactivo frente a la SEAr. El S es menos electronegativo (menos efecto inductivo) luego tiene más peso el grupo electrodonador.

Con electroatractor en C2

El azufre y nitrógeno son menos electronegativos

Menor efecto orientador

82

C5 o C4

ONO2

SNO2

NH

NO2

ONO2

SNO2 S

NO2

NH

NO2 NH

NO2

O2N

O2N

O2N

O2N

O2N

HNO3

HNO3

HNO3

(CH3CO)2O

(CH3CO)2O

(CH3CO)2O

(85%) (15%)

(80%) (20%)

83

Con electroatractor en C2

O

O

OC

SC

NH

C

OC

SC

SC

NH

C NH

C

O2N

O2N

O2N

O2N

O2N

HNO3

HNO3

HNO3

(CH3CO)2O

(CH3CO)2O

(CH3CO)2O

(50%) (50%)

O

O

O O

OO

(67%) (33%)

El O es el mas electronegativo luegotiene mayor efecto orientador.

No hay mezclas

Esquemageneral

84

85

Polimerización y apertura de anillo

85

Igualmente polimerización en pirrol

En furano o tiofeno

UNIDAD 2 Formación de

monoheterocíclos de 5 miembros

EN ALIMENTOS86

Azúcares reductores y aminoácidos o proteínas

N-glicosilaminas o N-fructosilaminas

2-amino-2-deoxi-1-aldosa (Intermedio de Amadori) o 1-amino-1-deoxi-2-ketosa (Intermedio de Heynes)

Reductonas o dehidrorreductonas(1,2-dicarbonilos)

aminoácidos Degradación

de Strecker

Aldehídosαααα-aminoketonasCH3SH, NH3, H2S

NH3

H2S

Furanos

Tiofenos

Pirroles

Condensación retroaldólica

αααα-Hidroxicarbonilos

(+ Acetaldehido)

1,2-dicarbonilos (GLIOXOLES)

(+Gliceroaldehído)

Pirroles, Oxoazoles, Tiazoles, Imidazoles, Piridinas, Pirazinas

Ruta sin nitrógeno

(caramelización)

Ruta de Maillard

Degradación

de lípidos

87

Reacciones o transformacionesbásicas que ocurren

en alimentos que dan lugar a precursores (segmentos)

de los compuestos heterocíclicos

88

Transformaciones de los azúcares a 1,2-dicarbonilo (reductonas) en medio básico

C

C OHH

C HHO

C OHH

C OHH

CH2OH

H O

C

C O

C HHO

C OHH

C OHH

CH2OH

H OH

H

BHC

C O

C HHO

C OHH

C OHH

CH2OH

H OH

BH

HC

C OH

CO

C OHH

C OHH

CH2OH

H OH

B

CH

C O

CO

C OHH

C OHH

CH2OH

H

H

H

CH2

C O

C

C OHH

C OHH

CH2OH

H

O

H2O

aldohexosacetohexosa

Reductona 89

enodiol

Equilibrio

cetoenólico

Mecanismo de formación de reductona en medio ácido (deshidratante)

1,2-dicarbonilo α,βα,βα,βα,β-insaturado

90

La diferencia es que obtenemos un aldehído

mientras en medio básicoes una cetona terminal

En medio básico se establece equilibrio aldosa-cetosa pero eso no ocurre en medio ácido

¿Caramelización desde una cetosa en medio ácido?

91

Formación de glioxales desde azúcares

92

(También se conoce como piruvaldehído)

93

H

O

O

Base

H

O

O

H

H

H H R

O

H

H2C R

O

O OH

H

R

O

O

CONDENSACIÓN ALDÓLICA Y RETROALDÓLICA

retroaldólica

C

C O

CH

CH

C OHH

CH2OH

H

O

HC

O

C

H3C

O

C

O

CH

H

HOH2C

OH

REDUCTONA (DESDE MEDIO ÁCIDO)

Metilglioxal (piruvaldehído) Gliceraldehído

Ejemplo: Formación de metilglioxal (piruvaldehído)

Retroaldólica a partir de reductona desde medio básico

94

C

C

HC

C OHH

H2C OH

H3CO

O

Reductona desde medio básico

H3C

O

O

CH2

Glicoldioxal

H

O

HOH2C

Glicolaldehído

H

H

O

O

Glioxal

O2

OH

HO

95

RETROALDÓLICA DESDE DEOXISONA

96

Formación del glioxal desde glicolaldehído

H

O

H2C

Glicolaldehído

OH

O2

O

O

H

O

O

H

H

O

H2C

O

O

OH

H

O

O

H

Glioxal

Fotólisis, T

H2O2

97

Retroaldólica desde reductona

Precursores de heterocíclicos desde la degradación de lípidos

Hepoxiheptenal

98

La reacción de Maillard• También conocida como glicación o glicosilación no enzimática.

• Conjunto de reacciones químicas que ocurren en los alimentos

investigada por Louis Maillard en 1912 en donde interviene proteína

• Las reacciones de Maillard dan lugar oscurecimiento o

pardeamiento no enzimático en los alimentos.

• Producción de compuestos responsables de los aromas y sabores

(volátiles).

• Da lugar a una gran cantidad de diferentes heterociclos.

• Los últimos compuestos dan la formación de compuestos de

glicación avanzada (AGE) y algunos pueden ser tóxicos . 99

Condiciones o factores que afectan a Maillard

• Temperatura

• Tiempo

• Proporción y naturaleza de los reactivos

• Aw (P. vapor alimento/P. vapor de agua)

• Presencia de aminoácidos100

Etapas de Maillard

INICIAL: Compuestos de Amadori o Heynes y

posterior aminodesoxicetosas

INTERMEDIA: Deshidratación / fragmentación /

degradación

FINAL: Formación de compuestos de

alto peso molecular (polimerización)

101

La reacción inicial de Maillarddesde aldosa

FORMACIÓN DEL PRODUCTO DE AMADORI

102

Desde una cetosa. Producto de Heynes

103

Transformación deAmadori en medio básico

enolización 2,3

104

Cetona terminal

Transformación de Amadorien medio ácidoenolización 1,2

105

Aldehído terminal

Transformación desde Heynes

106

C

CHN

CHO

C OHH

C OHH

CH2OH

H

Proteína

O

H

Producto de Heynes

C

C

CHO

C OHH

C OHH

CH2OH

HO

H

H

C

C

C

C OHH

C OHH

CH2OH

HO

H

NH

Proteína

Enolización

H2O NH

Proteína

C

C

CH2

C OHH

C OHH

CH2OH

HO

O

-RNH2

Reductona (3-deoxisona)

H2O

H

B

C

C

CH

CH

C OHH

CH2OH

HO

O

enolización

Reductona 3,4-insaturada

¿Químicamente se podría

explicar una transformación

desde Heynes en medio ácido?

Tarea!

Mecanismo de formación de glioxoles RETROALDÓLISIS y O2 triplete

C

C

CH2

C OHH

C OHH

CH2OH

HO

O

Reductona (3-deoxisona)

C

C

CH3

C OH

C OHH

CH2OH

HO

O

CH2OH

C O

CH2OH

C O

H

C O

CH3

Metilglioxal (Piruvaldehído)

Gliceraldehído

dihidroxiacetona

Metilglioxal(aldehídopirúvico)

107

108

Mecanismo de formación de GLIOXAL (intervención de O2

en forma triplete) y DIMETILGLIOXAL (cetoreductona)

• GLIOXAL a partir de 3-deoxisonas desde reordenamiento de Amadori en medio ácido.

• GLIOXAL a partir de glicoaldehídos por la retroaldólisis de reductonas aldehído terminales.

• DIMETILGLIOXAL a partir del reordenamiento de producto de Amadori en medio básico formación de reductona ceto-terminal

Mecanismos ya vistos en páginas 89-95

La degradación de Strecker

Aminoácido

1,2 dicarbonilo

109

La degradación de Strecker involucra un aminoácido porque necesitamos la presencia deun grupo carboxílico vecinal al amino!

• Aminoácido reacciona con reductona o glioxales• Dependiendo del aminoácido puedo tener diferentes productos de degradación

R1

O

O

R2

N

H

H C

H

R

COOH N

OH

R1

R2

O

C

H

COOH

H

R

NR1

R2

O

CCOOH

H

R

H2O

NR1

R2

O

C

H

R

CO2

NR1

R2

O

CH

H

R O

O

H

O

H

H

HNR1

R2

O

CH

H

R

O

H

R H

O

ALDEHIDOS DE STRECKER

NH2R1

OR2

H

NH2R1

OR2

-AMINO CARBONILO

NR1

R2O

C

H

RH

Mecanismo de degradación de Strecker

110

La descarboxilación está

favorecida al aumentar la T y

en condiciones ligeramente ácidas

Formación de amoniaco y ácido sulfhídrico a partir de intermedio de la degradación de Strecker cuando el aminoácido es cisteina

A partir del intermedio

descarboxilado

Degradación de aminoácidos y proteínas

Cisteina

Metionina

metilmercaptano 112

Unidad 2 continuación: Posibles rutas a pirroles,

furanos y tiofenos EN ALIMENTOS

113

Formación de furano

114

Oxidación lipídicatóxico

Mecanismo Formación de Isomaltol(y maltol) desde reductona en forma cetónica

115

Poder Edulcorante

Obtención de furfural

116

Al tener 5 C se forma desde pentosas

Tóxico LD50 65 mg/kg

HC

C O

CH

CH

CH

CH2OH

O

OH

O

OH

H

HO

O

H

H2O

BH

B

O

OH

H

O HMF

Mecanismo de formación de hidroximetulfurfural (HMF)

117

Reductona por reordenamiento

de producto de Amadori medio ácido o Heynes

Olor a pan

Polimerización de HMF

O

OH

H

O HMFH

H

BH3

O

OH

H

O

H

O

OH

H

O

H

H

H

O

H

H

O

OH OH

HO

OH

H2O

O

H

O

OH

HO

OH

118

Color dorado, da color tostado a pan

Formación de Furanmetanol desde Amadori por otra ruta

119

Color ambarino-café, contribuye al color,

aparece en la texturización (puffing) de ginseng

Formación de 2-acetilfurano desde Amadori por otra ruta

120

Olores: dulce, cacao, caramelo, café

Formación de furanos

121

Indicador de calidad de la Miel.Deterioro por calentamiento genera HMF

Formación de furaneol desde dioxales

H

CH3

O

O

Glioxalmetilado

[H]

CH3

OH

O

CH3

OH

OH

H

CH3

O

O

O

HO

OH

O

O

OH

OH

HO

O

OHHO

O

OH

OH

HO H2O

O

OHO

Furaneol

122

Olor a caramelo, fruta fermentada, tierra mohosa. Encontrado en fresas

Furanos vía peroxidación de lípidos

123

O2

O

OH

O

O

H

H

R

O2

O

H

O

O

H

OO2, RH

R

2-butenal

H

O

O OH

H

O

O

RH

R

H

O

HO

OOH

Compuesto 1,4

O

H2O

HC

C O

CH

CH

CH

CH2OH

O

OH

H

OH

OHOO

H

RN

H

H

H

OH

OHOHO

H

NH

R

H2O

OH

OHO

H

NH

R

N

OH

O

H

R

OH

H

H2O

N

R

OHH

O

Formación de pirroles

Desdihidroreductonadesde Amadori medio ácido o

Heynes.

124

Contribución al color (amarillo)Olores dulces, similares al HMF

125

HC

C O

CH

CH

CH

CH2OH

O

OH

H

OH

OHOO

H

H2S

H

OH

OHOO

H

S

H

H2O

OH

OHO

H

S

H

S

OH

O

H

H

OHH

S

OH

O

H

Formación de tiofenos

126

Otra ruta a acetilpirrol desde 3-deoxisona pero vía degradación de Strecker sobre la reductona

127

Transposición

de H

αααα-amino carbonilo

(ver página 108)

(Medio básico)

Pirroles desde ácidos grasos

128

Pirroles y tiofenos en alimentosContribución de aromas característicos en:• Almendras• Esparrago• Cebada tostada (cerveza)• Carne (al vapor, rostizada, freída, enlatada)• Cerveza• Pastel• Caseína (leche)• Chocolate

130

• Café• Huevo• Licor• Palomitas de maíz • Salsa de soya• Arroz• Te• Suero de leche

Pirroles y tiofenos en alimentos

Formación de melanoidinas

131

Es una sucesión de condensaciones víaadiciones electrofilas aromáticas

a los anillos de pirrol

132

133

134

Las melanoidinas pueden ser polímerosde furanos, tiofenos, pirroles, cuerpos carbonados como reductonas y una

combinación de estos. En los alimentos Son los encargados de dar ecolores

pardoscaracterísticos del tostado, el freído o el

horneado.

Formación de compuestos cromóforos

135

HOHO

CHO

HOOH

Glicina o Lisina

O

O

OHO

O

N

OHO H3C

O

N

OHO H3C

O

COMPUESTO COLORIDO

136COMPUESTO COLORIDO

glucosa

RNH2

-H2ONR

OH

OH

OH

OH

OH-H2O

NR

OH

OH

OH OH

N

R

OH

O

HO

O

OHO

OH

ON

R

OH

OHHOOOH

ON

R

OHOOHOH