PINEAL GLAND

U prošlosti, je funkcionalni značaj pinealne žlezde bio nejasan. Na primer, Rene Dekart (1596-1650) je zvao pinelanu žlezdu “sedištem duše.” Tacka u kojoj se spajaju telo i dusa.

Pinealna žlezda je i endokrini i cirkumventrikularni(organ moždane komore) organ; nastaje iz ćelija vrha treće komore i leži iznad zadnjih komisura blizu nivoa habenularnog* kompleksa i sylvian akvadukta (kanal spaja treću i četvrtu moždanu komoru). Pinealna žlezda se sastoji iz dva tipa ćelija, pinealocita i intersticijskih ćelija (slične glijalnim ćelijama). Histološke studije nagoveštavaju da su ćelije pinealne žlezde sekretorne po prirodi, i da je pinealna žlezda glavni izvor melatonina kod sisara. Kao što je kasnije razmatrano, pinealna žlezda integriše informaciju kodiranu u svetlosti u koordinisanu sekreciju koja podleže biološkoj ritmičnosti. [63] [64]

Pinealna žlezda je epitalamična struktura i sastoji se od primordijalnih fotoreceptornih ćelija. Pinealna žlezda zadržava svoju osetljivost na svetlost kod nižih kičmenjaka kao što su ribe i vodozemci ali joj nedostaje fotoosetljivosti kod sisara i evoluirala je kao strogo sekretorni organ kod viših kičmenjaka. Ipak, neuroanatomske studije su ustanovile da se informacija kodirana u svetlosti oslanja na pinealnu žlezdu preko polisinaptičkih puteva. Ove serije sinapsi na kraju rezultuju u inervaciji žlezde preko noradrenergičkih simpatičkih nervnih završetaka koji su kritični regulatori produkcije i oslobađanja melatonina. Retina, pogotovo, obezbeđuje direktnu inervaciju do SCN hipotalamusa preko retinohipotalamičkog trakta.[65] SCN zauzvrat obezbeđuju input do dorzalnih paravicelularnih PVH, ključne grupe ćelija u neuroendokrinoj i autonomnoj kontroli.

Ovaj input je obezbeđen preko direktnih i indirektnih puteva pomoću intrahipotalamičkih projekcija. [66] [67] PVH zauzvrat obezbeđuje direktnu inervaciju do simpatetičkih preganglijskih neurona u intermediolateralnom ćelijskom stubu torakičnih regiona kičmene moždine.[68] Simpatetički preganglijski neuroni inervišu postganglijske neurone u višim cervikalnim ganglionim,[69] koji zauzvrat obezbeđuju noradrenergičku inervaciju do pinealne žlezde (videti Hipotalamičko-hipofiznu oblast). Ovaj kružni put predstavlja anatomski substrat za svetlost da reguliše sekreciju melatonina. Važno je primetiti da u odsustvu svetlosnih inputa, ritmovi pinealne žlezde opstaju ali nisu usklađeni sa spoljašnjim ciklusom sveltosti i tame.

Pinealna žlezda je izvor melatonina

Hormon koji je najviše sekretovan od strane pinealne žlezde je melatonin. Pa ipak, pinelana žlezda sadrži i druge biogene amine, peptide i GABA. Melatonin poreklom iz pinealne žlezde se sintetiše iz triptofana, preko serotonina, sa najsporijim korakom katalisanim pomoću enzima arilalkilamin N-acetiltransferaze (AANAT) ( Fig. 7-6 ). [70] [71]

Hidroksiindol-O-metiltransferaza (HIOMT) katališe krajnju reakciju sinteze melatonina. Ovi enzimi su ekspresovani na pinelano-specifičan način; ipak, HIOMT je takođe eksprimirana u retini i crvenim krvnim ćelijama. Melatonin igra ključnu ulogu u regulisanju mnoštva cirkadijskih ritmova, i osnovni princip cirkadijske biologije je da je sinteza melatonina izuzetno kontrolisana.[63] Ova kontrola se ispoljava na nekoliko načina. AANAT mRNA nivoi, AANAT aktivnost, i sinteza melatonina kao i njegovo

oslobađanje su regulisani na cirkadijski način i usklađeni sa ciklusom svetlosti i tame, tako što se smatra da je tama najvažniji signal. [64] [70] [71] Na primer, melatonin i AANAT nivoi su najviši tokom mraka i osetno se smanjuju sa pojavom svetla. Melatonin se ne čuva u značajnijem stepenu tako što se oslobađa u krv ili CSF odmah nakon svoje biosinteze u skladu sa AANAT aktivnosti.

Figure 7-6  Biosinteza melatonina iz triptofana u pinelanoj žlezdi. Korak 1 je katalisan pomoću triptofan hidroksilaze, korak 2 pomoću aromatične-1-aminokiselinske dekarboksilaze, korak 3 pomoću arilalkilamin-N-acetiltransferaze, i korak 4 pomoću hidroksiindol-O-metiltransferaze.  (From Wurtman RJ, Axelrod J, Kelly DE, eds. Biochemistry of the pineal gland. In The Pineal. New York: Academic Press, 1968:47-75.)

CNS kontrola sekrecije melatonina tokom mraka je posredovana preko gore pomenutih neuroanatomskih puteva. Nedostatak svetlosti na kraju rezultuje u oslobađanju norepinefrina iz postganglijskih nervnih završetaka koji deluju na β-adrenergične receptore u pinelaocitima, što dovodi do skoka u aktivosti adenilil ciklaze i sintezi cikličnog adenozin monofosfata (cAMP) iz ATP.[70] Povećan nivo intracelularnog cAMP aktivira signalnu transdukcionu kaskadu, uključujući aktivne nizvodne katalitičke subjedinice protein kinaze A i fosforilaciju cAMP odgovornog elementa-vezujućeg proteina. Primetno je da su cAMP odgovorni elementi identifikovani u promoteru AANAT. [70] [72] Na taj način svetlost (ili njen nedostatak) deluje preko simpatičkog nervnog sistema koji indukuje porast cAMP, predstavljajući tako osnovnog regulatora AANAT transkripcije i sinteze melatonina što na kraju rezultuje u dramtičnoj promeni nivo melatonina tokom dana.

Fiziloška uloga melatonina

Jedna od najbolje opisanih uloga melatonina je regulacija reproduktivnih osa, uključujući sekreciju gonadotropina[73] i vreme i početak puberteta (pogledati Gonadotropin-Oslobađajući hormon i kontrola reproduktivnih osa). Snažna regulacija reproduktivnih osa od strane melatonina je ustanovljena kod glodara i domaćih životinja kao što je ovca. Primećeno je tokom eksperimenata sa demonstracijama da uklanjanje pinealne žlezde vodi do ranog puberteta i pogoršava efekte stalne tame koji vode gonadnoj involuciji. Šta više, mužjaci pacova koji su bili izlagani konstantnoj tami ili su oslepljeni uklanjanjem oka su pokazali testikularnu atrofiju i smanjene nivoe testosterona. Ovi dalekosežni efekti su se noramlizovali nakon uklanjanja pinealne žlezde.[74] Fiziološki značaj melatonina je verovatno najvažniji kod vrsta koje se sezonski pare. Uloga melatonina u regulisanju reproduktivnog kapaciteta kod vrsta kao što su ovce i konji je sada dokazana. Ovakav tip reproduktivne strategije je najverovatnije evoluirao do sinhronizacije dužine dana sa gestationalnog periodom vrsta da bi se osiguralo rađanje potomaka tokom povoljnih doba godine i produžio živoh mladih. Interesantno je da iako postoji jaka i snažna veza između promenjene sekrecije melatonina, dužine dana i sezonskog parenja kod različitih vrsta, zaklanjanje signala može biti ili pozitivno ili negativno u zavisnosti od ekološkog okruženja za svaku vrstu.

Uprkos snažnim efektima dužine dana na reprodukciju ovih vrsta, tačani mehanizmi melatoninske regulacije oslobađanja GnRH su još nerazjašnjeni. Ipak, melatonin inhibira oslobađanje LH iz pars tuberalis pacova.[73] Uloga pinealne žlezde kod ljudi je još manje shvaćena.[75] Prijavljena rana pojava mestruacije kod slepih žena. Pad melatonina tokom puberteta je opisan u nekim ali ne i svim studijama.

Komparativne studije fiziološke funkcije melatonina među vrstama moraju biti usklađene sa znanjem ključnih razlika u regulaciji melatonina kod glodara i ljudi. Znatno više svetlosti, do 4 log jedinica, je potrebno kod ljudi da se proizvede ekvivalentnia noćna supresija melatonina[76] i kontrola AANAT je pretežno posttranskripciona pre nego transkripciona kod ljudi.[71]

Melatoninski receptori

Melatonin sprovodi svoje efekte tako što deluje na G protein-kuplovane receptore, koji su definisani farmakološki, neuroanatomski i moleklarno. [63] [64] [71] Prvi član ove familije, MT1 (Mel1a), je receptor vissokog afiniteta koji je orginalno izolovan iz Xenopus melanophores. Drugi, MT2 (Mel1b), je oko 60% homologan sa MT1. Treći receptor kod sisara, MT3, nije GPCR ali umesto vezivnog mesta visokog afiniteta na citosolskom enzimu hinon reduktazi 2 koji je uključen u ćelijsku detoksifikaciju i može biti odgovoran za neke od melatoninovih efekata kao antioksidanta. [64] [71]

Mehanizmi melatoninovih efekata u regulisanju i usklađivanju cirkadijskih ritmova postaju sve interesantniji za razumevanje. Na primer, melatonin inhibira aktivnost neurona u SCN hipotalamusa, glavnog cirkadijskog pejsmejkera u mozgu sisara. [63] [77] [78] Melatonin može sinhronizovati nekoliko cirkadijskih ritmova kod sisara, najverovatnije tako što inhibira neurone u SCN. Neuroanatomski dokaz sugeriše da većina efekata melatonina na cirkadijske ritmove uključuje delovanje na MT1 receptore tako da se distibucija MT1 mRNA podudara sa raioaktivno obeleženim vezivnim mestima

melatonina u važnim regionima mozga. Ova mesta uključuju SCN, retinu, i pars tuberalis adenohipofize. MT2 receptor je takođe eksprimiran u retini i mozgu, pogotovo u SCN, ali u mnogo nižim nivoima. [63] [71] [77]

Genetičke studije na miševima su takođe pomogle da se rasvetle moguće uloge pojedinačnih melatoninskih receptora u medijaciji efekata ovog hormona. Ciljano uklanjanje (knockout) MT1 ali ne i MT2 receptor sprečilo je sposobnost melatonina da inhibira aktivnost neurona u SCN. [78] [79] Nekoliko studija sugeriše da je inhibicija neurona u SCN od strane melatonina od velikog fiziološkog značaja. Na primer, Reppert i kolege sugerišu da povećanje melatonina tokom noći može smanjiti odgovornost SCN na stimuluse povezane sa aktivnošću koji rezultuju u faznim promenama. Kao što je primećeno, svetlost snažno inhibira sintezu i oslobađanje melatonina. Na taj način melatonin može podleći mehanizmu kojim svetlost uzrokuje fazne promene. Međutim, treba primetiti da nedostatak MT1 gena ne blokira sposobnost melatonina da indukuje fazne promene. Ovi neočekivani i donekle zbunjujući rezultati rezultuju u hipotezi da je MT2 uključen u melatoninovo indukovanje faznih promena, zato što je moguće da je ovaj receptor eksprimiran u SCN u mozgu ljudi.[71]

Terapija melatoninom kod ljudi

Predpostavlja se da melatonin ispoljava višestruke beneficijalne funkcije koje uključuju usporavanje ili preusmeravanja procesa starenja, pruža zaštitu protiv ishemičkih oštećenja nakon vaskularne reperfuzije, i pojačava imunu funkciju. [64] [71] Međutim, najviše izučavana uloga melatonina kod ljudi je promena faza i ponovno uspostavljanje crkadijskih ritmova. U ovom kontekstu, melatonin se koristi u tretmanu bolesti letenja kroz vremenske zone (eng. jatlag) i može biti efikasan u tretmanu poremećaja u spavanju cirkadijskog porekla.[80] Šta više, uzimanje melatonina je pokazalo da reguliše san kod ljudi. Melatonin iam hipnotički efekat pri relativno malim dozama. Terapija melatoninom se predlaže kao vid tretmana sezonskih afektivnih poremećaja. Međutim, dve nedavne metaanalize objavljenih izveštaja o melatoninu kao tretamu bilo primarnih ili sekundarnih poremećaja spavanja su zaključile da postoji samo ograničeni dokaz za značajniju kliničku efikasnost, ali je melatonin siguran tokom kratkoročne terapije(≤3 meseca). [81] [82]

Pošto je melatonin sad dostupan u slobodnoj prodaji i bez recepta širom Sjedinjenih Država, važno je da buduće kontrolisane kliničke studije budu izvođene u cilju procenjivanja punog terapeutskog potencijala i sigurnosti tokom dugotrajne upotrebe melatonina kod ljudi.