Pier Vincenzo Piazza et al- Corticosterone levels determine individual vulnerability to amphetamine...

8/3/2019 Pier Vincenzo Piazza et al- Corticosterone levels determine individual vulnerability to amphetamine self-administration

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P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USAV o l . 8 8 , p p . 2 0 8 8 - 2 0 9 2 , M a r c h 1 9 9 1N e u r o b i o l o g y

C o r t i c o s t e r o n e l e v e l s d e t e r m i n e i n d i v i d u a l v u l n e r a b i l i t y t oa m p h e t a m i n e s e l f - a d m i n i s t r a t i o n( a d d i c t i o n / i n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s / h y p o t h a l a m i c - p i t u i t a r y - a d r e n a l a x i s / p s y c h o s t i m u l a n t s / d o p a m i n e )P I E R VINCENZO P I A Z Z A , S T E F A N I A M A C C A R I , J E A N - M A R I E D E M I N I t R E , MICHEL L E MOAL, P I E R R E MORMtDE,AN D H E R V I SIMON

P s y c h o b i o l o g i e d e s C o m p o r t e m e n t s A d a p t a t i f s , I n s t i t u t N a t i o n a l d e l a S a n t e e t d e l a R e c h e r c h e M W d i c a l e U . 2 5 9 , U n i v e r s i t d d e B o r d e a u x I I , D o m a i n e d eC a r r e i r e , r u e C a m i l l e S a i n t - S a f n s , 3 3 0 7 7 B o r d e a u x C e d e x , F r a n c eC o m m u n i c a t e d b y F l o y d E . B l o o m , D e c e m b e r 6 , 1 9 9 0ABSTRACT I n d i v i d u a l v u l n e r a b i l i t y t o t h e r e i n f o r c i n gp r o p e r t i e s o f d r u g s a p p e a r s t o b e a n e s s e n t i a l c h a r a c t e r i s t i cp r e d i s p o s i n g h u m a n s t o a d d i c t i o n . I n a n i m a l s , a g r e a t e r b e -h a v i o r a l r e a c t i v i t y t o a m i l d s t r e s s , s u c h a s e x p o s u r e t o a n o v e le n v i r o n m e n t , i s a n i n d e x o f t h e v u l n e r a b i l i t y t o a c q u i r e a m -p h e t a m i n e s e l f - a d m i n i s t r a t i o n . B i o l o g i c a l r e s p o n s e s t o s t r e s s a sw e l l a s b e h a v i o r a l r e a c t i v i t y m a y p r e d i c t s u c h a v u l n e r a b i l i t y .I n t h e p r e s e n t s t u d y , r a t s w i t h a l o n g e r d u r a t i o n o f c o r t i c o s t e r -o n e s e c r e t i o n a f t e r e x p o s u r e t o n o v e l t y s h o w e d f a c i l i t a t i o n o fa c q u i s i t i o n o f a m p h e t a m i n e s e l f - a d m i n i s t r a t i o n . F u r t h e r m o r e ,c o r t i c o s t e r o n e a d m i n i s t r a t i o n i n n o n p r e d i s p o s e d i n d i v i d u a l si n c r e a s e d t h e r e i n f o r c i n g v a l u e o f t h e d r u g a n d f a c i l i t a t e d t h ea c q u i s i t i o n o f a m p h e t a m i n e s e l f - a d m i n i s t r a t i o n . T h e s e r e s u l t si n d i c a t e t h a t t h e s t r e s s - r e l a t e d a c t i v i t y o f t h e h y p o t h a l a m i c -p i t u i t a r y - a d r e n a l a x i s m a y p l a y a r o l e i n t h e p a t h o g e n e s i s o fp s y c h o s t i m u l a n t a d d i c t i o n .I n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s t o t h e r e i n f o r c i n g e f f e c t s o f t h e d r u g s( 1 ) a r e c o n s i d e r e d b y c l i n i c i a n s t o b e c e n t r a l t o t h e e t i o l o g yo f a d d i c t i o n ( 2 , 3 ) . H o w e v e r , t h i s a s p e c t o f a d d i c t i o n h a s b e e nl a r g e l y n e g l e c t e d i n e x p e r i m e n t a l s t u d i e s u s i n g i n t r a v e n o u ss e l f - a d m i n i s t r a t i o n ( S A ) a s a m o d e l o f d r u g - t a k i n g b e h a v i o r i na n i m a l s . N e v e r t h e l e s s , w h e n SA i s s t u d i e d d u r i n g t h e p e r i o do f a c q u i s i t i o n a n d l o w d o s e s o f d r u g a r e u s e d , i n d i v i d u a ld i f f e r e n c e s t o t h e d r u g ' s r e i n f o r c i n g e f f e c t s a r e r e a d i l y o b -s e r v e d ( 4 , 5 ) . T h e a b i l i t y t o p r e d i c t i n d i v i d u a l v u l n e r a b i l i t ya n d s e l e c t p o p u l a t i o n s o f r a t s w i t h d i f f e r e n t r i s k s f o r d e v e l -o p i n g d r u g SA m a y r e p r e s e n t a v a l u a b l e m e t h o d o l o g y f o ri n v e s t i g a t i o n o f t h e b i o l o g i c a l b a s i s o f p r e d i s p o s i t i o n t od r u g - s e e k i n g b e h a v i o r .R e c e n t l y , i t h a s b e e n r e p o r t e d ( 6 ) t h a t a p r e d i s p o s i t i o n t od e v e l o p a m p h e t a m i n e SA i n a n i m a l s may b e p r e d i c t e d b y t h eb e h a v i o r a l r e a c t i v i t y o f t h e i n d i v i d u a l a n i m a l t o e x p o s u r e t oa n o v e l e n v i r o n m e n t . T h u s , r a t s w i t h a n h i g h e r n o v e l t y -i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v i t y r e a d i l y a c q u i r e d a m p h e t a m i n eS A , w h e r e a s r a t s w i t h t h e l o w e r r e s p o n s e d i d n o t . T h e s er e s u l t s p r o m p t e d a s e a r c h f o r t h e b i o l o g i c a l s u b s t r a t e o f SAv u l n e r a b i l i t y i n t h e a c t i v i t y o f t h e h y p o t h a l a m i c - p i t u i t a r y -a d r e n a l ( H P A ) a x i s , s u c h a s t h e s e c r e t i o n o f c o r t i c o s t e r o n ed u r i n g s t r e s s . T h i s c h o i c e w a s b a s e d o n t h r e e m a i n o b s e r -v a t i o n s . F i r s t , c o r t i c o s t e r o i d s a r e c e n t r a l t o t h e c o n t r o l o f t h eh o m e o s t a t i c d i s t u r b a n c e s i n d u c e d b y e n v i r o n m e n t a l s t i m u -l a t i o n s a n d s t r e s s ( 7 - 9 ) . S e c o n d , t h i s h o r m o n e m o d i f i e s t h ea c t i v i t y o f t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m ( 1 0 - 1 3 ) . T h i r d , d o p a -m i n e r g i c ( D A ) n e u r o n s , w h o s e a c t i v i t y i n f l u e n c e s SA b e h a v -i o r ( 1 4 - 1 5 ) , h a v e c o r t i c o s t e r o n e r e c e p t o r s o n t h e c e l l b o d i e s( 1 6 ) .T h i s s t u d y a d d r e s s e d t w o s p e c i f i c q u e s t i o n s . ( i ) C o u l dc o r t i c o s t e r o n e s e c r e t i o n d u r i n g s t r e s s p r e d i c t a m p h e t a m i n e

SA v u l n e r a b i l i t y ? ( i i ) C o u l d c o r t i c o s t e r o n e l e v e l s m o d i f yi n d i v i d u a l s e n s i t i v i t y t o a m p h e t a m i n e ? To e x p l o r e t h e s eq u e s t i o n s , t h e s e c r e t i o n o f c o r t i c o s t e r o n e a f t e r e x p o s u r e t on o v e l t y w a s m e a s u r e d i n r a t s t e s t e d f o r s e n s i t i v i t y t o a m -p h e t a m i n e S A , a n d t h e e f f e c t s o f a n e x p e r i m e n t a l l y i n d u c e di n c r e a s e o f c o r t i c o s t e r o n e l e v e l s o n a m p h e t a m i n e - i n d u c e dSA a n d l o c o m o t o r a c t i v i t y w e r e s t u d i e d .

M E T H O D S A N D M A T E R I A L SG e n e r a l M e t h o d s . M a l e S p r a g u e - D a w l e y r a t s ( I f f a - C r e d o ,S t . G e r m a i n s u r l ' A r b r e s l e , F r a n c e ; 2 8 0 - 3 0 0 g b o d y w e i g h t a tt h e s t a r t o f t h e e x p e r i m e n t ) w e r e u s e d . T h e a n i m a l s w e r eh o u s e d i n d i v i d u a l l y w i t h a d l i b i t u m a c c e s s t o f o o d a n d w a t e r .A c o n s t a n t l i g h t / d a r k c y c l e ( o n a t 0 8 0 0 , o f f a t 2 0 0 0 ) w a sm a i n t a i n e d i n t h e a n i m a l h o u s e , a n d t e m p e r a t u r e ( 2 2 0 C ) a n dh u m i d i t y w e r e k e p t c o n s t a n t . F o r a l l e x p e r i m e n t s , d - a m p h e t -a m i n e s u l f a t e w a s d i s s o l v e d i n s a l i n e s o l u t i o n ( 0 . 9 % o N a C l ) ,w h i c h w a s u t i l i z e d a s t h e c o n t r o l i n j e c t i o n . C o r t i c o s t e r o n e - 2 1h e m i s u c c i n a t e w a s d i s s o l v e d i n 0 . 9 % N a C l , a n d t h e pH w a s

a d j u s t e d t o 7 . 4 w i t h 6 M H C l b e f o r e t h e i n f u s i o n .SA P r o c e d u r e . F o r t h e s t u d y o f a m p h e t a m i n e SA b e h a v i o r ,a n i m a l s w e r e i m p l a n t e d w i t h i n t r a c a r d i a c c a t h e t e r s u n d e rc h l o r a l h y d r a t e a n e s t h e s i a ( 1 5 0 m g / k g o f b o d y w e i g h t , i . p . ) .T h e c a t h e t e r ( S i l a s t i c ) w a s i n s e r t e d t h r o u g h t h e e x t e r n a lj u g u l a r v e i n , p a s s e d u n d e r t h e s k i n , a n d f i x e d i n t h e m i l ds c a p u l a r r e g i o n . SA s e s s i o n s w e r e c a r r i e d o u t d u r i n g t h en o c t u r n a l p e r i o d ( a t 2 1 0 0 ) a n d l a s t e d 3 0 m i n . B e f o r e t h e s t a r to f e a c h s e s s i o n t h e e x t e r n a l e n d o f t h e c a t h e t e r w a s c o n -n e c t e d t o a s y r i n g e - d r i v e n p u m p . T h e a m p h e t a m i n e SA c a g e( 3 5 x 7 5 cm f l o o r a r e a , 5 0 cm h i g h ) h a d o n e h o l e i n e a c h o ft h e s h o r t s i d e s . When a n a n i m a l i n t r o d u c e d h i s n o s e ( " n o s ep o k e " ) i n o n e o f t h e h o l e s ( d e f i n e d a s a c t i v e ) , i t s w i t c h e d o nt h e i n f u s i o n pump f o r 2 s e c a n d i n j e c t e d 2 0 p 1 o f a m p h e t a m i n es o l u t i o n . A n o s e p o k e i n t h e o t h e r h o l e ( d e f i n e d a s i n a c t i v e )h a d n o e f f e c t . D u r i n g e a c h s e s s i o n , t h e n u m b e r o f n o s e p o k e si n b o t h t h e a c t i v e a n d t h e i n a c t i v e h o l e s a n d t h e n u m b e r o fe f f e c t i v e i n j e c t i o n s w e r e r e c o r d e d . T h e i n a c t i v e d e v i c e wasu s e d t o p r o v i d e a n i n d e x o f a c t i v i t y l e v e l . An a n i m a l i sc o n s i d e r e d t o p e r f o r m a n a c t i v e SA o n l y w h e n t h e n u m b e r o fr e s p o n s e s i n t h e a c t i v e d e v i c e i s s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h a ti n t h e i n a c t i v e o n e ( 9 5 % c o n f i d e n c e l i m i t s ) .S t u d y o f C o r t i c o s t e r o n e S e c r e t i o n i n A n i m a l s V u l n e r a b l ea n d R e s i s t a n t t o D e v e l o p i n g A m p h e t a m i n e S A . S i x t e e n s u b -j e c t s w e r e u s e d f o r t h i s e x p e r i m e n t . A n i m a l s w e r e i m p l a n t e dw i t h i n t r a c a r d i a c c a t h e t e r s , a n d a f t e r 4 d a y s o f r e c o v e r y , t h e yw e r e t e s t e d f o r b o t h b e h a v i o r a l ( l o c o m o t o r r e s p o n s e ) a n dH PA a x i s r e a c t i v i t y t o a n o v e l e n v i r o n m e n t . T h e n o v e le n v i r o n m e n t w a s a c i r c u l a r c o r r i d o r ( 1 7 0 cm l o n g a n d 1 0 cmw i d e ) . F o u r p h o t o e l e c t r i c c e l l s p l a c e d a t t h e p e r p e n d i c u l a rA b b r e v i a t i o n s : HPA, h y p o t h a l a m i c - p i t u i t a r y - a d r e n a l a x i s ; S A , s e l f -a d m i n i s t r a t i o n ; HR, h i g h r e s p o n d e r s ; L R , l o w r e s p o n d e r s ; DA,d o p a m i n e r g i c ; A N O V A , a n a l y s i s o f v a r i a n c e .

2 0 8 8

T h e p u b l i c a t i o n c o s t s o f t h i s a r t i c l e w e r e d e f r a y e d i n p a r t b y p a g e c h a r g ep a y m e n t . T h i s a r t i c l e m u s t t h e r e f o r e b e h e r e b y m a r k e d " a d v e r t i s e m e n t "i n a c c o r d a n c e w i t h 1 8 U . S . C . 1 7 3 4 s o l e l y t o i n d i c a t e t h i s f a c t .


2/5

P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USA 8 8 ( 1 9 9 1 ) 2 0 8 9a x i s r e c o r d e d l o c o m o t o r a c t i v i t y e v e r y 1 0 m i n . C o r t i c o s t e r -o n e w a s a s s a y e d f r o m t h r e e b l o o d s a m p l e s ( 5 0 0 g l e a c h )c o l l e c t e d i m m e d i a t e l y b e f o r e t h e e x p o s u r e t o n o v e l t y a n d a t3 0 a n d 1 2 0 m i n a f t e r w a r d s . S a m p l e s w e r e c o l l e c t e d t h r o u g ht h e c a t h e t e r . P l a s m a c o r t i c o s t e r o n e w a s m e a s u r e d b y r a d i o -c o m p e t i t i v e b i n d i n g ( 1 7 ) . A c c o r d i n g t o t h e i r l e v e l o f l o c o m o -t o r r e s p o n s e t o n o v e l t y m e a s u r e d d u r i n g 2 h r i n t h e c i r c u l a rc o r r i d o r , a n i m a l s w e r e d i v i d e d i n t o t w o e q u a l g r o u p s : h i g hr e s p o n d e r s ( H R ) , w h i c h i n c l u d e d a l l r a t s w i t h a n a c t i v i t ys c o r e a b o v e t h e m e d i a n o f t h e w h o l e g r o u p , a n d l o w r e s p o n d -e r s ( L R ) , w h i c h w e r e t h e r e m a i n d e r o f t h e g r o u p . Tw o d a y sa f t e r t h e n o v e l - e n v i r o n m e n t t e s t , a c q u i s i t i o n o f a m p h e t a m i n eSA w a s s t u d i e d f o r 1 0 d a y s a t t w o d i f f e r e n t d o s e s . E a c hi n j e c t i o n f o r t h e f i r s t 5 d a y s d e l i v e r e d 1 0 , u g o f a m p h e t a m i n ea n d f o r t h e f o l l o w i n g S d a y s d e l i v e r e d 3 0 . u g o f t h e s a m e d r u g .S t u d y o f t h e I n f l u e n c e o f C o r t i c o s t e r o n e A d m i n i s t r a t i o n o nA m p h e t a m i n e S A . I n a f i r s t e x p e r i m e n t , 1 5 r a t s w e r e d i v i d e di n t o t w o g r o u p s o n t h e b a s i s o f t h e i r l o c o m o t o r r e s p o n s e i n t h en o v e l e n v i r o n m e n t . A n i m a l s w e r e i m p l a n t e d w i t h i n t r a c a r d i a cc a t h e t e r s a n d , a f t e r 4 d a y s o f r e c o v e r y , w e r e t e s t e d f o r

a m p h e t a m i n e S A . A f t e r 8 d a y s o f S A , a n i m a l s w e r e i n j e c t e dt h r o u g h t h e c a r d i a c c a t h e t e r w i t h 3 m g o f c o r t i c o s t e r o n e - 2 1h e m i s u c c i n a t e i n b o v i n e s e r u m a l b u m i n ( S i g m a ) p e r k g o f b o d yw e i g h t ( c o r r e s p o n d i n g t o 0 . 3 6 m g o f c o r t i c o s t e r o n e p e r k g ) o rs a l i n e s o l u t i o n ( 0 . 9 % N a C l ) 1 0 m i n b e f o r e t h e s t a r t o f t h e SAs e s s i o n a n d o v e r 2 d a y s a c c o r d i n g t o a L a t i n s q u a r e d e s i g n .I n a s e c o n d e x p e r i m e n t , 4 0 a n i m a l s w e r e f i r s t c a t e g o r i z e da c c o r d i n g t o t h e i r l o c o m o t o r r e s p o n s e t o n o v e l t y a n d t h e nw e r e t e s t e d f o r a c q u i s i t i o n o f a m p h e t a m i n e SA f o r 6 d a y s .R a t s i n HR a n d L R g r o u p s w e r e t e s t e d e i t h e r f o r SA o f as o l u t i o n c o n t a i n i n g a m p h e t a m i n e ( 1 0 p u g / 2 0 A l ) o r o f as o l u t i o n c o n t a i n i n g b o t h a m p h e t a m i n e ( 1 0 g g / 2 0 ; J ) a n dc o r t i c o s t e r o n e - 2 1 h e m i s u c c i n a t e ( A g r a r ) ( 5 0 , g / 2 0 1 l ) .S t u d y o f t h e R e l a t i o n s h i p s B e t w e e n C o r t i c o s t e r o n e L e v e l sa n d A m p h e t a m i n e - I n d u c e d L o c o m o t o r A c t i v i t y . F o r t h i s e x -p e r i m e n t 6 0 r a t s w e r e u s e d . A n i m a l s w e r e f i r s t c a t e g o r i z e df o r t h e i r l o c o m o t o r r e s p o n s e t o n o v e l t y a n d t h e n w e r ei m p l a n t e d w i t h i n t r a c a r d i a c c a t h e t e r s . A f t e r 2 w e e k s , a n i m a l si n HR a n d L R g r o u p s w e r e t e s t e d i n t h e c i r c u l a r c o r r i d o r f o rt h e i r l o c o m o t o r r e s p o n s e t o a n i n t r a v e n o u s i n f u s i o n e i t h e r o fa m p h e t a m i n e ( 0 . 3 m g / k g ) o r o f s a l i n e ( 0 . 9 o N a C I ) . A m p h e t -a m i n e w a s i n j e c t e d e i t h e r a f t e r 3 0 m i n o r a f t e r 1 2 0 m i n o fe x p o s u r e t o t h e e n v i r o n m e n t , a n d t h e l o c o m o t o r r e s p o n s e t ot h e d r u g w a s r e c o r d e d f o r 9 0 m i n . S a l i n e w a s i n j e c t e d w i t h t h es a m e s c h e d u l e . T h u s , t h e s i x e x p e r i m e n t a l g r o u p s w e r e H Ra n d L R s a l i n e , H R a n d L R a m p h e t a m i n e a f t e r 3 0 m i n , a n dHR a n d L R a m p h e t a m i n e a f t e r 1 2 0 m i n . T h e r e s p o n s e t oa m p h e t a m i n e o f HR a n d L R a n i m a l s w a s e v a l u a t e d a s t h ep e r c e n t a g e o f t h e r e s p o n s e t o s a l i n e o f t h e e q u i v a l e n t g r o u pa t t h a t t i m e .

S t a t i s t i c s . A n a l y s i s o f v a r i a n c e (ANOVA) f o r r e p e a t e dm e a s u r e s w a s u s e d t o c o m p a r e t h e s c o r e s o f HR a n d L Ra n i m a l s f o r t h e d i f f e r e n t v a r i a b l e s t u d i e d . A l o g a r i t h m i ct r a n s f o r m a t i o n w a s a p p l i e d t o t h e d a t a o f l o c o m o t o r a c t i v i t y ,c o r t i c o s t e r o n e , a n d a m p h e t a m i n e SA t o n o r m a l i z e t h e d i s -t r i b u t i o n . P e a r s o n ' s t e s t w a s u s e d f o r t h e c o r r e l a t i o n s t u d i e s .RESULTS

E x p e r i m e n t 1 : S t u d y o f C o r t i c o s t e r o n e S e c r e t i o n i n A n i m a l sV u l n e r a b l e a n d R e s i s t a n t t o t h e D e v e l o p m e n t o f A m p h e t a m i n eS A . T h e L R a n d H R g r o u p s o f a n i m a l s c o u l d b e d i s t i n g u i s h e dn o t o n l y b y t h e i r l o c o m o t o r r e s p o n s e t o n o v e l t y ( F i g . 1U p p e r ) b u t a l s o b y t h e i r n o v e l t y - i n d u c e d l e v e l s o f p l a s m ac o r t i c o s t e r o n e ( F i g . 1 L o w e r ) . HR r a t s h a d a n e n h a n c e ds e c r e t i o n o f c o r t i c o s t e r o n e i n r e s p o n s e t o t h e n o v e l e n v i r o n -ment [ F ( 1 , 1 4 ) = 4 . 9 3 , P < 0 . 0 5 ] . A f t e r 1 2 0 m i n , c o r t i c o s t e r -o ne l e v e l s r e m a i n e d h i g h i n t h i s g r o u p o f a n i m a l s ( a r o u n d 1 8 0n g / m l ) , w h e r e a s l e v e l s i n t h e L R r a t s r e t u r n e d t o p r e e x p o -s u r e v a l u e s ( a r o u n d 6 0 n g / m l ) . R e g a r d l e s s o f g r o u p c l a s s i f i -

T O - -0 L R GROUP0 * H R G R O U P-120-

80

2 W ~ ~ ~ ~ ~ ~ O ..T0 %40 0X W X ~ ~ ~ 0ToE ~ ~ ~ ~ ~ ~O 1 5 0 6

5 0 00~~~~~~

5 00 3 0 6 0 9 0 1 2 0

T i m e ( m i n )F I G . 1 . B e h a v i o r a l ( U p p e r ) a n d h o r m o n a l ( L o w e r ) r e s p o n s e s t on o v e l t y o f r a t s i n t h e H R ( n = 8 ) a n d L R ( n = 8 ) g r o u p s . T h e twog r o u p s d i f f e r e d [ F ( 1 , 1 4 ) = 8 . 8 3 , P < 0 . 0 1 1 i n t o t a l l o c o m o t o r a c t i v i t yi n t h e n o v e l e n v i r o n m e n t . P l a s m a c o r t i c o s t e r o n e c h a n g e d i n t h e t w og r o u p s d i f f e r e n t l y o v e r t h e t i m e .

c a t i o n , a f t e r 1 2 0 m i n o f e x p o s u r e t o a n o v e l e n v i r o n m e n tt h e r e w a s a l i n e a r r e l a t i o n b e t w e e n c o r t i c o s t e r o n e l e v e l s a n dt h e t o t a l l o c o m o t o r r e s p o n s e w i t h i n t h i s e n v i r o n m e n t ( P e a r -s o n ' s c o r r e l a t i o n t e s t , r = 0 . 5 9 , P = 0 . 0 3 ) . * HR r a t s a c q u i r e da n d m a i n t a i n e d a m p h e t a m i n e S A , w h e r e a s t h e L R a n i m a l sd i d n o t ( F i g . 2 ) . T h u s , HR a n i m a l s s h o w e d a h i g h e r n u m b e ro f n o s e p o k e s i n t h e a c t i v e h o l e [ F ( 1 , 1 4 ) = 1 0 . 1 5 , P < 0 . 0 1 1 ,w h i l e n o d i f f e r e n c e w a s f o u n d b e t w e e n t h e t w o g r o u p s i n t h en u m b e r o f n o s e p o k e s i n t h e i n a c t i v e h o l e . B o t h n o v e l t y -i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v i t y a n d c o r t i c o s t e r o n e r e l e a s e w e r ep o s i t i v e l y c o r r e l a t e d w i t h t h e t o t a l a m p h e t a m i n e i n t a k e d u r -i n g SA ( c o r t i c o s t e r o n e / S A : r = 0 . 6 6 , P < 0 . 0 1 ; L o c o m o t i o n /S A : r = 0 . 5 6 , P < 0 . 0 5 ) . tE x p e r i m e n t 2 : E f f e c t s o f C o r t i c o s t e r o n e A d m i n i s t r a t i o n o nA m p h e t a m i n e S A . T h e e f f e c t s o f a n a c u t e p r e t r e a t m e n t w i t hc o r t i c o s t e r o n e o n a m p h e t a m i n e SA o f HR a n d L R a n i m a l sw a s e x a m i n e d a f t e r a p e r i o d o f 8 d a y s o f SA t e s t i n g . D u r i n gt h e 8 d a y s o f t e s t i n g f o r a m p h e t a m i n e S A , HR a n i m a l s r a p i d l ya c q u i r e d a n d m a i n t a i n e d a m p h e t a m i n e S A , w h i l e t h e L Rg r o u p d i d n o t [ F ( 1 , 1 3 ) = 8 . 3 5 , P < 0 . 0 1 ] . H o w e v e r , c o r t i -c o s t e r o n e i n f u s i o n i n d u c e d a m p h e t a m i n e SA i n L R r a t s .T h u s , t h i s g r o u p o f a n i ma l s s e l e c t i v e l y i n c r e a s e d t h e n u m b e ro f n o s e p o k e s i n t h e a c t i v e h o l e a f t e r t h e i n f u s i o n o f t h i sh o r m o n e ( F i g . 3 L e f t ) . I n c o n t r a s t , t h e HR g r o u p t h a t h a d*We f o u n d a l i n e a r r e l a t i o n b e t w e e n t h e t w o v a r i a b l e s a l s o i n t w oo t h e r e x p e r i m e n t s : ( i ) r = 0 . 5 4 , P = 0 . 0 2 ( n = 1 6 ) a n d ( i i ) r = 0 . 5 3 ,P = 0 . 0 1 ( n = 2 0 ) .t A l i n e a r r e l a t i o n ( r = 0 . 6 2 , P = 0 . 0 0 2 ) b e t w e e n c o r t i c o s t e r o n er e l e a s e d u r i n g e x p o s u r e t o t h e n o v e l e n v i r o n m e n t a n d a m p h e t a m i n ei n t a k e d u r i n g SA w a s a l s o f o u n d i n a l a r g e r g r o u p o f a n im a l s t h a tc o n t a i n e d n o t o n l y n a i v e s u b j e c t s ( n = 1 4 ) b u t a l s o r a t s ( n = 2 5 )w h o s e v u l n e r a b i l i t y t o a m p h e t a m i n e SA w a s e x p e r i m e n t a l l y i n -c r e a s e d b y r e p e a t e d e x p o s u r e t o a s t r e s s p r o c e d u r e s u c h a s t h ep i n c h i n g o f t h e t a i l ( 1 8 ) .

N e u r o b i o l o g y : P i a z z a e t a l .


3/5

P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USA 8 8 ( 1 9 9 1 )

5 0 10 p a u J i . 0--OLRM.HOLE 0- -0LRUIr.HLE 30G00HRC T . HOLE HR. I EU)40-

30

0020~~~to

0~~~~~10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10D A Y S

F I G . 2 . A m p h e t a m i n e SA i n HR ( n = 8 ) a n d L R ( n = 8 ) a n i m a l s .T h e t w o gr o up s d i f f e r e d s i g n i f i c a n t l y i n t h e n u m b e r o f n o s e p o k e s i nt h e a c t i v e ( a c t . ) h o l e ove r t h e 1 0 d a y s . N o d i f f e r e n c e was f o u n d i n t h en u m b e r o f n o s e p o k e s i n t h e i n a c t i v e ( i n a c t . ) h o l e .a l r e a d y a c q u i r e d a m p h e t a m i n e SA d e c r e a s e d d r u g i n t a k ea f t e r c o r t i c o s t e r o n e a d m i n i s t r a t i o n [ A N O V A gro up X t r e a t -ment i n t e r a c t i o n F ( 1 , 1 3 ) = 7 . 1 3 , P = 0 . 0 1 ] ( F i g . 3 R i g h t ) . I nc o n t r a s t t o n o s e p o k e s i n t h e a c t i v e h o l e , t h e n u m b e r o f n o s ep o k e s i n t h e i n a c t i v e h o l e d i d n o t c h a n g e a f t e r c o r t i c o s t e r o n ea d m i n i s t r a t i o n i n e i t h e r group.I n a d i f f e r e n t e x p e r i m e n t , we t e s t e d t h e e f f e c t s o f a d a i l yc o r t i c o s t e r o n e a d m i n i s t r a t i o n o n a m p h e t a m i n e SA o f HR a n dL R a n i m a l s . C o r t i c o s t e r o n e was d i s s o l v e d i n t h e s o l u t i o ns e l f - a d m i n i s t e r e d b y t h e r a t s t o g e t h e r w i t h a m p h e t a m i n e .C o r t i c o s t e r o n e c o n c e n t r a t i o n was c a l c u l a t e d s o t h a t , f o r 1 0s e l f - i n j e c t i o n s , t h e a n i m a l s r e c e i v e d - 1 . 5 m g / k g . HR a n d L Ra n i m a l s r e s p o n d e d d i f f e r e n t l y t o a m p h e t a m i n e o r t o a m p h e t -a m i n e / c o r t i c o s t e r o n e SA [A N O V A group x d r u g i n t e r a c t i o nF ( 1 , 3 6 ) = 4 . 9 4 , P= 0 . 0 3 ] ( F i g . 4 ) . I n d e e d , when HR a n d L Rr a t s o f t h i s e x p e r i m e n t w e r e t e s t e d f o r a m p h e t a m i n e S A , HR

50

U y0a .LaU)0z

LA-

O

40

3 0

2 0

1 0

0ACT. I "ACT. ACT. I N AC T.

a n i m a l s a c q u i r e d a n d m a i n t a i n e d S A , w h i l e L R a n i m a l s d i dn o t [ F ( 1 , 1 8 ) = 1 3 . 2 4 , P < 0 . 0 1 ] ( F i g . 4 R i g h t ) . I n c o n t r a s t , t h ec o a d m i n i s t r a t i o n o f c o r t i c o s t e r o n e a n d a m p h e t a m i n e e l i m i -n a t e d t h e d i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e t w o g r o u p s ( F i g . 4 L e f t ) .L R a n i m a l s t e s t e d f o r a m p h e t a m i n e / c o r t i c o s t e r o n e SAs h o w e d a l o n g e r m a i n t e n a n c e o f t h i s b e h a v i o r when c o m -p a r e d w i t h L R a n i m a l s t e s t e d f o r a m p h e t a m i n e a l o n e[A N O V A gro up x d r u g i n t e r a c t i o n F ( 5 , 9 0 ) = 2 . 4 , P < 0 . 0 5 ] .H R a n i m a l s t e s t e d f o r c o r t i c o s t e r o n e / a m p h e t a m i n e SA r e -d u c e d t h e i r SA r a t e when c o m p a r e d t o HR r a t s t e s t e d f o ra m p h e t a m i n e a l o n e [ F ( 1 , 1 8 ) = 5 . 7 , P = 0 . 0 2 ] .E x p e r i m e n t 3 : R e l a t i o n s h i p s B e t w e e n C o r t i c o s t e r o n e L e v e l sa n d A m p h e t a m i n e I n d u c e d L o c o m o t o r A c t i v i t y . T h e p r e v i o u sr e s u l t s s u g g e s t t h a t c o r t i c o s t e r o n e may i n c r e a s e t h e r e i n f o r c -i n g e f f e c t s o f a m p h e t a m i n e . To f u r t h e r e x t e n d t h e s e f i n d i n g s ,we h a v e s t u d i e d t h e i n f l u e n c e o f t h e l e v e l s o f t h i s h o r m o n e o nt h e l o c o m o t o r a c t i v i t y i n d u c e d b y a m p h e t a m i n e . T h e d i f f e r -ence i n c o r t i c o s t e r o n e s e c r e t i o n b e t w e e n HR a n d L R a n i m a l sd u r i n g exposure t o a n o v e l e n v i r o n m e n t may p r o v i d e a c l u et o t h e r o l e o f t h i s h o r m o n e o n t h e i n t e n s i t y o f a n i n d i v i d u a l ' sl o c o m o t o r resp on se t o a m p h e t a m i n e . A l t h o u g h HR a n i m a l sh a v e h i g h e r l e v e l s o f c o r t i c o s t e r o n e t h a n L R r a t s a f t e r 1 2 0m i n o f exposure t o n o v e l t y , t h e r e was n o d i f f e r e n c e i nc o r t i c o s t e r o n e s e c r e t i o n b e t w e e n t h e tw o gro up s i n t h e f i r s t3 0 m i n o f exposure t o t h e c i r c u l a r c o r r i d o r . T h u s , i f c o r t i c o -s t e r o n e l e v e l s i n f l u e n c e t h e s e n s i t i v i t y t o t h i s d r u g , t h ed i f f e r e n c e i n a m p h e t a m i n e - i n d u c e d l o c o m o t i o n b e t w e e n t h etwo groups s h o u l d b e g r e a t e r w h e n a m p h e t a m i n e i s i n j e c t e da f t e r 1 2 0 m i n o f exposure t o n o v e l t y . I n d e e d , a f t e r 3 0 m i n o fexposure t o n o v e l t y , t h e i n c r e a s e i n l o c o m o t o r a c t i v i t yi n d u c e d b y a m p h e t a m i n e was n o t d i f f e r e n t i n t h e tw o groups( F i g . 5 ) . H o w e v e r , a f t e r 1 2 0 m i n o f expo s ure t o t h e c i r c u l a rc o r r i d o r , HR a n i m a l s s h o w e d a h i g h e r i n c r e a s e o f a m p h e t -a m i n e - i n d u c e d l o c o m o t i o n ( F i g . 5 ) [A N O V A group x t i m e o ft r e a t m e n t i n t e r a c t i o n F ( 1 , 3 7 ) = 8 . 0 3 , P < 0 . 0 1 ] .

D I S C U S S I O NT h e s e r e s u l t s s h o w t h a t t h e a n i m a l s w i t h a h i g h e r t e n d e n c yt o a c q u i r e a m p h e t a m i n e SA (HR g r o u p ) h a v e a h i g h e r nov-e l t y - i n d u c e d c o r t i c o s t e r o n e s e c r e t i o n a n d , as p r e v i o u s l ys h o w n ( 6 ) , a h i g h e r l o c o m o t o r response t o n o v e l t y . I n con-t r a s t L R a n i m a l s , w h i c h s h o w a l o w b e h a v i o r a l a n d h o r m o n a lr e a c t i v i t y t o t h e e n v i r o n m e n t , w i l l s e l f - a d m i n i s t e r t h e d r u g

7 0

u)L LJ-Y0a .L hU )0zL L0irLamDz

H O L E SF I G . 3 . E f f e c t s o f i n t r a v e n o u s i n f u s i o n o f c o r t i c o s t e r o n e - 2 1h e m i s u c c i n a t e ( 3 m g / k g ) on a m p h e t a m i n e SA o f L R ( n - 8 ) a n d HR

( n =7 ) groups o f a n i m a l s . C o r t i c o s t e r o n e i n c r e a s e d t h e n o s e p o k e so f LR a n i m a l s i n t h e a c t i v e h o l e w h i l e i t d e c r e a s e d t h e nose p o k e s o fHR r a t s i n t h e same h o l e . Th e number o f n o s e p o k e s i n t h e i n a c t i v eh o l e d i d n o t c h a n g e a f t e r c o r t i c o s t e r o n e i n e i t h e r g r o u p . * * , P < 0 . 0 1(ANOVA).

6 05 040

30

2 01 0

1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6DAYS

F I G . 4 . A m p h e t a m i n e / c o r t i c o s t e r o n e a n d a m p h e t a m i n e o n l y S Ai n HR ( n =1 0 f o r e a c h c o n d i t i o n ) a n d LR ( n = 1 0 f o r e a c h c o n d i t i o n )r a t s . L R r a t s a c q u i r e d a m p h e t a m i n e / c o r t i c o s t e r o n e S A w h i l e p r o -g r e s s i v e l y s t o p p i n g SA o f a m p h e t a m i n e a l o n e . HR r a t s s e l f -a d m i n i s t e r e d b o t h s o l u t i o n s b u t s e l f - a d m i n i s t e r e d a m p h e t a m i n e /c o r t i c o s t e r o n e a t a l o w e r r a t e .

EFFECT O F C O RTI C OSTE RO N E ONAMPHETAMINE S E L F - A D M I N I S T R A T I O N

L R GROUP HR GROUP3 S A M N E- C O R T .

* * I A

2 0 9 0 N e u r o b i o l o g y : P i a z z a e t a l .


4/5

P r o c . N a t l . A c a d . S c i . USA 8 8 ( 1 9 9 1 ) 2 0 9 1

I -.)a r

3 5 0

3 0 0

2 5 0

2 0 0

1 5 0

100 I I30 m i n 1 2 0 m i n

T I M E OF A D M I N I S T R A T I O N A F T E R EXPOSURE T O N O V E L T YF I G . 5 . A m p h e t a m i n e - i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v i t y i n HR ( n = 1 0f o r e a c h c o n d i t i o n ) a n d L R ( n = 1 0 f o r e a c h c o n d i t i o n ) a n i m a l s . Whena m p h e t a m i n e was a d m i n i s t e r e d a f t e r 3 0 m i n o f exposure t o a n o v e le n v i r o n m e n t , t h e i n c r e a s e i n l o c o m o t o r a c t i v i t y i n d u c e d b y t h e d r u gd i d n o t d i f f e r i n t h e tw o groups. C o n v e r s e l y , when a m p h e t a m i n e w a sa d m i n i s t e r e d a f t e r 1 2 0 m i n o f exp o s ure t o n o v e l t y , HR a n i m a l ss h o w e d a h i g h e r i n c r e a s e o f t h e l o c o m o t o r a c t i v i t y i n d u c e d b y t h ed r u g . T h e a c t i v i t y scores o f t h e t wo groups o f a n i m a l s are e x p r e s s e d

as a p e r c e n t a g e i n c r e a s e o f t h e c o r r e s p o n d i n g gr ou p t r e a t e d w i t hs a l i n e . * * , P < 0 . 0 1 (ANOVA).d u r i n g t h e f i r s t d a y s o f t e s t i n g b u t w i l l n o t m a i n t a i n t h i sb e h a v i o r a f t e r w a r d s . T h u s , s t r e s s - i n d u c e d c o r t i c o s t e r o n es e c r e t i o n ca n b e u s e d a s a p r e d i c t i v e i n d e x o f t h e p r o b a b i l i t yo f i n d i v i d u a l a n i m a l s t o d e v e l o p p s y c h o s t i m u l a n t S A . T h i sr e s u l t i s s t r e n g t h e n e d b y t h e f i n d i n g t h a t c o r t i c o s t e r o n e i sp o s i t i v e l y r e l a t e d t o t h e i n t a k e o f a m p h e t a m i n e d u r i n g SA i ns u b j e c t s w h o s e p r e d i s p o s i t i o n t o a d m i n i s t e r a m p h e t a m i n eh a v e b e e n e x p e r i m e n t a l l y i n c r e a s e d b y a r e p e a t e d s t r e s sp r o c e d u r e ( 1 8 ) .I n t h i s paper we s h o w e d a l s o a d i r e c t i n f l u e n c e o f c o r t i -c o s t e r o n e o n SA b e h a v i o r . SA i s f a c i l i t a t e d i n t h e n a t u r a l l yr e s i s t a n t a n i m a l s ( L R g r o u p ) b y r a i s i n g t h e i r p l a s m a c o r t i c o s -t e r o n e l e v e l s i n t wo w a y s : ( i ) w h e n t h i s h o r m o n e i s i n j e c t e db e f o r e a s e l f - a d m i n i s t r a t i o n s e s s i o n , L R a n i m a l s s e l f -a d m i n i s t e r a m p h e t a m i n e a g a i n a f t e r a p e r i o d o f 7 d a y s o ft e s t i n g f o r S A , d u r i n g w h i c h t h e r e was a p r o g r e s s i v e d i s a p -pearance o f SA i n t h i s g r o u p o f a n i m a l s ; a n d ( i i ) w h e nc o r t i c o s t e r o n e i s p r o v i d e d d a i l y i n t h e SA s o l u t i o n w i t ha m p h e t a m i n e , L R a n i m a l s m a i n t a i n SA f o r a l l t h e d a y s o ft e s t i n g . H o w e v e r , t h e e x p e r i m e n t a l i n c r e a s e o f c o r t i c o s t e r -o n e l e v e l s i n t h e HR r a t s l e d t o a d e c r e a s e i n a m p h e t a m i n ei n t a k e . T h i s a p p a r e n t o p p o s i t e e f f e c t o f c o r t i c o s t e r o n e i n t h etw o groups o f r a t s i s s i m i l a r t o t h a t p h e n o m e n o n o b s e r v e dw h e n t h e a m o u n t o f d r u g d e l i v e r e d f o r e a c h i n j e c t i o n i si n c r e a s e d : t h e r e i s a f a s t e r a c q u i s i t i o n o f t h i s b e h a v i o r ( 5 ) a n da p a r a l l e l d e c r e a s e o f t h e n u m b e r o f d r u g i n j e c t i o n s d u r i n g SA( 1 9 ) . T h u s , i t ca n b e h y p o t h e s i z e d t h a t c o r t i c o s t e r o n e a c t s onSA b y i n c r e a s i n g t h e r e i n f o r c i n g p r o p e r t i e s o f a m p h e t a m i n e .C o r t i c o s t e r o n e l e v e l s a l s o may i n f l u e n c e i n d i v i d u a l r e -sponses t o t h e p s y c h o m o t o r a c t i o n o f a m p h e t a m i n e . T h u s ,w h e n HR a n d L R a n i m a l s d o n o t d i f f e r i n c o r t i c o s t e r o n el e v e l s ( i . e . , a f t e r 3 0 m i n o f exposure t o n o v e l t y ) , a m p h e t a -m i n e i n d u c e s i n t h e tw o groups t h e same i n c r e a s e i n l o c o -m ot or a c t i v i t y . C o n v e r s e l y , a f t e r 1 2 0 m i n o f e x p o s ure t on o v e l t y w h e n HR a n i m a l s s h o w h i g h e r c o r t i c o s t e r o n e l e v e l s ,a m p h e t a m i n e i n d u c e s i n t h i s g r o u p o f r a t s a g r e a t e r i n c r e a s e

o f t h e l o c o m o t o r r e s p o n s e . T h e s e r e s u l t s f u r t h e r s u g g e s t af a c i l i t a t o r y a c t i o n o f c o r t i c o s t e r o n e o n t h e r e i n f o r c i n g e f f e c to f a m p h e t a m i n e . I n d e e d , i t h a s b e e n h y p o t h e s i z e d ( 2 0 ) t h a tr e i n f o r c i n g e f f e c t o f p s y c h o s t i m u l a n t s may b e l i n k e d t o t h e i rp s y c h o m o t o r p r o p e r t i e s .T h e d i r e c t a c t i o n o f c o r t i c o s t e r o n e o n SA s u g g e s t s t h a td i f f e r e n c e s i n n o v e l t y - i n d u c e d c o r t i c o s t e r o n e s e c r e t i o n ma ye x p l a i n t h e d i f f e r e n c e s i n a m p h e t a m i n e SA e x h i b i t e d b y t h eH R a n d L R r a t s ( F i g s . 2 a n d 4 ) . D u r i n g t h e f i r s t 2 d a y s o f t h et e s t , w h e n t h e n o v e l t y o f t h e s i t u a t i o n i s h i g h , b o t h g r o u p ss e l f - a d m i n i s t e r a m p h e t a m i n e . A f t e r w a r d s L R a n i m a l s , w h i c hh a b i t u a t e f a s t e r t o n o v e l t y , s t o p a m p h e t a m i n e S A , w h i l e t h em o r e r e a c t i v e HR r a t s s e l f - a d m i n i s t e r t h e d r u g f o r a l l o f t h ed a y s o f t e s t i n g . H o w e v e r , i n c r e a s i n g c o r t i c o s t e r o n e l e v e l s o fL R a n i m a l s a l s o r e e s t a b l i s h e d t h e i r a m p h e t a m i n e S A .H i g h c i r c u l a t i n g l e v e l s o f c o r t i c o s t e r o n e m ay s e n s i t i z e a na n i m a l ' s r e s p o n s e t o a m p h e t a m i n e b y a n a c t i o n o n t h e DAs y s t e m b e c a u s e ( i ) DA t r a n s m i s s i o n h a s b e e n i m p l i c a t e d i np s y c h o s t i m u l a n t SA ( 1 4 , 1 5 ) ; ( i i ) DA c e l l b o d i e s p o s s e s sc o r t i c o s t e r o n e r e c e p t o r s ( 1 6 ) , a n d c o r t i c o s t e r o n e a p p e a r s t os t i m u l a t e D A n e u r o n s ( 2 1 , 2 2 ) ; a n d ( i i i ) a m p h e t a m i n e o rs t r e s s - i n d u c e d b e h a v i o r a l s e n s i t i z a t i o n ( 2 3 , 2 4 ) , w h i c h a f f e c t st h e r e a c t i v i t y o f D A c e l l s ( 2 5 ) a n d i n c r e a s e s t h e v u l n e r a b i l i t yt o a m p h e t a m i n e SA ( 6 , 1 8 ) , h a s b e e n s h o w n t o b e d e p e n d e n to n c o r t i c o s t e r o i d r e c e p t o r a c t i v a t i o n ( 2 6 ) a n d t o m o d i f y t h ea c t i v i t y o f t h e H PA a x i s ( 2 7 ) .I n c o n c l u s i o n , o u r r e s u l t s s h o w t h a t a b e h a v i o r a l r e s p o n s e( n o v e l t y - i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v i t y ) a n d a b i o l o g i c a l t r a i t( c o r t i c o s t e r o n e l e v e l s ) m a y p r e d i c t a s u b j e c t ' s i n c l i n a t i o n t os e l f - a d m i n i s t e r a m p h e t a m i n e . M o r e o v e r , d e r e g u l a t i o n o f c o r -t i c o s t e r o n e s e c r e t i o n , v i a a n a c t i o n o n c e n t r a l c a t e c h o l a m i n -e r g i c f u n c t i o n s , m ay b e a f a c t o r i n t h e e n h a n c e d s u s c e p t i b i l i t yt o d r u g - t a k i n g b e h a v i o r . T h i s i s why i t w i l l b e i m p o r t a n t i n t h ef u t u r e t o t e s t i f t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n r e s p o n s e t o n o v e l t y ,

c o r t i c o s t e r o n e s e c r e t i o n , a n d a m p h e t a m i n e SA c a n b e e x -t e n d e d t o o t h e r a d d i c t i v e d r u g s s u c h a s c o c a i n e o r h e r o i n .F i n a l l y , s i n c e b o t h D A ( 2 8 ) a n d H PA a x i s d e r e g u l a t i o n ( 2 9 , 3 0 )a r e t h o u g h t t o b e i n v o l v e d i n p s y c h o p a t h o l o g i c a l p r o c e s s e s ,t h e d e m o n s t r a t i o n o f a f u n c t i o n a l r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e mh a s i m p l i c a t i o n s f o r o u r u n d e r s t a n d i n g o f t h e b i o l o g i c a l b a s e so f d e v i a n t b e h a v i o r a n d m ay h a v e c l i n i c a l a p p l i c a t i o n s .We t h a n k G e o r g e F . Koob f o r h e l p f u l c o m m e n t s o n t h e m a n u -s c r i p t . T h i s r e s e a r c h w a s s u p p o r t e d b y I n s t i t u t N a t i o n a l d e l a S a n t ee t d e l a R e c h e r c h e M d d i c a l e ( I N S E R M ) a n d U n i v e r s i t d d e B o r d e a u xI I .1 . d e W i t , H . , U h l e n h u t h , E . H . & J o h a n s o n , C . E . ( 1 9 8 6 ) D r u gA l c o h o l D e p e n d . 1 6 , 3 4 1 - 3 6 0 .2 . G a w i n , F . H . & E l l i n w o o d , E . H . ( 1 9 8 8 ) N . E n g l . J . M e d . 3 1 8 ,

1 1 7 3 - 1 1 8 2 .3 . O ' B r i e n , C . P . , E h r m a n , R . N . & T e r n s , J . N . ( 1 9 8 6 ) i n B e -h a v i o r a l A n a l y s i s o f D r u g D e p e n d e n c e , e d s . G o l d b e r g , S . R . &S t o l e r m a n , I . P . ( A c a d e m i c , L o n d o n ) , p p . 3 2 9 - 3 3 8 .4 . L e M o a l , M . , S t i n u s , L . & S i m o n , H . ( 1 9 7 9 ) N a t u r e ( L o n d o n )2 8 0 , 1 5 6 - 1 5 8 .5 . D e m i n i e r e , J . - M . , P i a z z a , P . V . , L e M o a l , M . & S i m o n , H .( 1 9 8 9 ) N e u r o s c i . B i o b e h a v . R e v . 1 3 , 1 4 1 - 1 4 7 .6 . P i a z z a , P . V . , D e m i n i e r e , J . - M . , L e M o a l , M . & S i m o n , H .( 1 9 8 9 ) S c i e n c e 2 4 5 , 1 5 1 1 - 1 5 1 3 .7 . K e l l e r - W o o d , M . E . & D a l l m a n , M. F . ( 1 9 8 4 ) E n d o c r . R e v . 5 ,1 - 2 4 .8 . S a p o l s k y , R . M . , K r e y , L . C . & McEwen, B . S . ( 1 9 8 6 ) E n d o c r .R e v . 7 , 2 8 4 - 3 0 1 .9 . S e l y e , H . ( 1 9 5 0 ) S t r e s s : T h e P h y s i o l o g y a n d t h e P a t h o l o g y o fE x p o s u r e t o S t r e s s ( A c t a M e d i c a P u b l . , M o n t r e a l ) .1 0 . P f a f f , D . W. M . , S i l v a , T . A . & W e i s s , J . M . ( 1 9 7 1 ) S c i e n c e1 7 2 , 3 9 4 - 3 9 7 .1 1 . K e r r , D . S . , C a m p b e l l , L . W . , H a o , S . - Y . & L a n d f i e l d , P . W.( 1 9 8 9 ) S c i e n c e 2 4 5 , 1 5 0 5 - 1 5 0 8 .1 2 . J o e l s , M . & De K l o e t , R . ( 1 9 8 9 ) S c i e n c e 2 4 5 , 1 5 0 2 - 1 5 0 4 .1 3 . S l o v i t e r , R . S . , V a l i q u e t t e , G . , A b r a m s , G . M . , R o n k , E . C . ,

N e u r o b i o l o g y : P i a z z a e t a l .


5/5

2 0 9 2 N e u r o b i o l o g y : P i a z z a e t a l .S o l l a s , A . L . , P a u l , L . A . & N e u b o r t , S . ( 1 9 8 9 ) S c i e n c e 2 4 3 ,5 3 5 - 5 3 8 .1 4 . F i b i g e r , H . C . & P h i l l i p s , A . G . ( 1 9 8 7 ) i n B r a i n R e w a r d S y s t e ma n d A b u s e , e d s . E n g e l , J . & O r e l a n d , L . ( R a v e n , N ew Y o r k ) ,p p . 6 1 - 7 4 .1 5 . K o o b , G . F . & B l o o m , F . E . ( 1 9 8 8 ) S c i e n c e 2 4 2 , 7 1 5 - 7 2 3 .1 6 . H a r f s t r a d , A . , F u x e , K . , C i n t r a , A . , A g n a t i , L . F . , Z i n i , I . ,W i l k s t r o m , A . C . , O k r e t , S . , Z h a o - Y i n g , Y . U . , G o l d s t e i n , M . ,S t e i n b u s c h , H . , V e r h o f s t a d , A . & G u s t a f s s o n , J . A . ( 1 9 8 6 )P r o c . N a t I . A c a d . S c i . USA 8 3 , 9 7 7 9 - 9 7 8 3 .1 7 . M u r p h y , B . E . P . ( 1 9 6 7 ) J . C l i n . E n d o c r i n o l M e t a b . 2 7 , 9 7 3 -9 9 0 .1 8 . P i a z z a , P . V . , D e m i n i e r e , J . - M . , L e M o a l , M . & S i m o n , H .( 1 9 9 0 ) B r a i n R e s . 5 1 4 , 2 2 - 2 6 .1 9 . K o o b , G . F . , V a c c a r i n o , F . , A m a l r i c , M . & B l o o m , F . E .( 1 9 8 7 ) i n B r a i n R e w a r d S y s t e m s a n d A b u s e , e d s . E n g e l , J . &O r e l a n d , L . ( R a v e n , N ew Y o r k ) , p p . 3 5 - 4 6 .2 0 . S w e r d l o w , N . R . & K o o b , G . F . ( 1 9 8 4 ) P s y c h o p h a r m a c o l o g y8 4 , 1 6 3 - 1 6 8 .

P r o c . N a t i . A c a d . S c i . USA 8 8 ( 1 9 9 1 )2 1 . I m p e r a t o , A . , P u g l i s i - A l l e g r a , S . , C a s o l i n a , P . , Z o c c h i , A . &A n g e l u c c i , L . ( 1 9 8 9 ) E u r . J . P h a r m a c o l . 1 6 5 , 3 3 7 - 3 3 9 .2 2 . M a r k e y , K . A . , T o w l e , A . C . & S z e , P . Y . ( 1 9 8 2 ) E n d o c r i n o l -o g y 1 1 1 , 1 1 5 9 - 1 1 6 3 .2 3 . A n t e l m a n , S . M . , E i c h l e r , A . J . , B l a c k , C . A . & K o c a n , D .( 1 9 8 0 ) S c i e n c e 2 0 7 , 3 2 9 - 3 3 1 .2 4 . R o b i n s o n , T . E . & B e c k e r , J . B . ( 1 9 8 6 ) B r a i n R e s . R e v . 1 1 ,

1 5 7 - 1 9 8 .2 5 . R o b i n s o n , T . E . , J u r s o n , P . A . , B e n n e t t , J . A . & B e n t g e n ,K . M . ( 1 9 8 8 ) B r a i n R e s . 4 6 2 , 2 1 1 - 2 2 2 .2 6 . R i v e t , J . - M . , S t i n u s , L . , L e M o a l , M . & M o r m e d e , P . ( 1 9 8 9 )B r ai n R e s. 4 9 8 , 1 4 9 - 1 5 3 .2 7 . C a g g i u l a , A . R . , A n t e l m a n , S . M . , A u l , E . , K n o p f , S . &E d w a r d s , D . J . ( 1 9 8 9 ) P s y c h o p h a r m a c o l o g y 9 9 , 2 3 3 - 2 3 7 .2 8 . S w e r d l o w , N . R . & K o o b , G . F . ( 1 9 8 7 ) B e h a v . B r a i n S c i . 1 0 ,1 9 7 - 2 4 5 .2 9 . A n t o n , R . F . ( 1 9 8 7 ) B i o l . P s y c h i a t r y 2 2 , 2 4 - 3 4 .3 0 . E v a n s , D . L . & N e m e r o f f , C . B . ( 1 9 8 7 ) J . P s y c h i a t r . R e s . 2 1 ,1 8 5 - 1 9 4 .

Pier Vincenzo Piazza et al- Corticosterone levels determine individual vulnerability to amphetamine...

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