PhUSE作成の 「Analysis Data Reviewer’s Guide Completion Guidelines」の解説

2016年9月1日(木) 日本製薬工業協会 医薬品評価委員会 データサイエンス部会 CDISCタスクフォース

池澤 弘貴

Disclaimer

• メンバーは全ての内容に関し，正確で原文に忠実となるように努めましたが，作成者/その所属会社/JPMAは， 本発表内容/公開物を保証するものではありません。

• PhUSEには公開物の作成及び内容を報告しています。

• 万一，原文書と本発表/公開物の内容に不一致が ある場合，原文書が優先されます。

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発表内容

• Analysis Data Reviewer’s Guide (ADRG) とは？ ADRG Completion Guidelines (ADRG CG) とは？

• ADRG，ADRG CGの内容解説：JPMA成果物の紹介 – ADRG CGの解説書 – 別添資料：通知/ガイド及び申請電子データに関するFAQと

ADRGのマッピング • Take home message

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ADRGとは？

• 電子データ提出に伴い，ADaMデータセットのデータガイドも 合わせて提出する必要がある。 (実務的通知 3. (1). ア. ④)

• ADaMデータセットに関するデータガイドには以下の項目が含まれることが望ましい。(技術的ガイド 4.1.2.3) – 臨床試験名、治験実施計画書番号等 – 解析データセットに関連する臨床試験計画に関する説明 – 用いられた標準、統制用語、辞書及びそのバージョン – 複数のデータセットに共通する留意点 – データセットの作成に関する留意点 – データセットの説明 – データ標準への準拠性に関する説明（バリデーション結果に関する説明）

• ADaMデータセットに関するデータガイドのファイル名は 「analysis-data-reviewers-guide.pdf」 とすることが望ましい。(技術的ガイド 4.1.2.3)

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日本語でもOK

ADRG Completion Guidelinesとは？

• ADaMデータセットのデータガイドの作成にあたり，PhUSE*が 作成した以下の資料を参考にできる。(技術的ガイド 4.1.2.3)

– Analysis Data Reviewer’s Guide (ADRG) Template – ADRGのCompletion Guidelines (ADRG CG) – 仮想試験2試験分のADRGサンプル – ”http://www.phusewiki.org/wiki/index.php?title=Analysis_Data_Reviewer's_Guide”

• ADRG CG:

– ADRG Templateに従いADRGを作成するための記載の手引き。 – ADRG Templateのセクションと1:1対応した構成になっている。 – ADRGの目的及び概説，各セクションに記述すべき内容のインストラクション，

記載例及び資料の最終化に際しての技術的留意点などが含まれる。

5 *： Pharmaceutical Users Software Exchange. DM，生物統計家，統計プログラマーなどの業務を包括するトピックを扱うグローバルなNPO

少し中身を見てみると

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ADRG Template

技術的ガイドの要請に沿っていて，非常に使えそう!!!

ADRG CG

英語の説明文章。 読むのに時間がかかりそう…

FDA用…？PMDA申請用に 記述したいことはどうすべき？

ADRG CGの解説書を公開

• 製薬協 DS部会 TF2 ADRG CG解説書作成チーム • ADRG CGの日本語での要約，例示，解説及び提案を掲載

– 別添資料：通知/ガイド及びFAQ中の要件とADRGへのマッピング – 想定読者はCDISC標準及びPhUSEのADRG関連文書を読んだことがある方

“http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/adrg_cg.html”

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ADRG, ADRG CGの解説： ADRG全体の構成及び目的との対応

• ADRGの目的 from Template： – define.xml等に追加して，有益と考える

解析データセットと用語の内容説明

– ADaM標準への適合性確認の所見まとめ

– (提出プログラムに関する説明)

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• ADRGのセクション 1. Introduction 2. Protocol Description 3. Analysis Considerations Related

to Multiple Analysis Datasets 4. Analysis Data Creation and

Processing Issues 5. Analysis Dataset Descriptions

6. Data Conformance Summary

7. Submission of Programs

8. Appendix

全般的な内容から詳細な取扱いや各データセットの話にbreak downしていく構成

ADRG, ADRG CGの解説： ADRGの各セクションの概説

セクション番号とタイトル 内容 1.Introduction • 概要と利用した標準の一覧

• 解析データセットのソースデータ 2.Protocol Description • 試験に対する簡単な説明

• 治療あるいはタイミング変数と治験デザインの関係 3.Analysis Considerations Related to Multiple Analysis Datasets

• コア変数の説明 • SDTMとADaMに存在する類似した変数の比較 • window規則 etc…

4.Analysis Data Creation and Processing Issues

• データセット同士の従属関係 • 分割データセットや中間データセットの説明

5.Analysis Dataset Descriptions • define.xmlに記載されていない追加の詳細と，解析データセットの概要

6.Data Conformance Summary • ADaMへの適合性の評価方法と，その結果の要約

7.Submission of Programs • 申請に含まれるプログラムの詳細

8.Appendix 必要に応じて

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ADRG, ADRG CGの解説： 作成すべきセクション，回答必須の質問

• セクション1～7は必須セクション – 下位のセクション X.X には以下の3種類がある。

•必須セクション (ほとんどこれ)

•条件付き必須のセクション

•オプションのセクション

– セクション7はプログラム提出時に必須だが，PMDA申請では実質必須 • セクション8 「appendix」は必要な場合のみ作成する。

• ADRG Template内には黒丸が付いた回答必須の質問があり，

該当せずとも削除せず，何かしら回答する必要あり。

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ADRG, ADRG CGの解説： 1.1 Purpose

• ADRGの目的を記述する。ADRG Templateには，以下の標準テキストが記述されている。 This document provides context for the analysis datasets and terminology that benefit from additional explanation beyond the Data Definition document (define.xml). In addition, this document provides a summary of ADaM conformance findings.

→ CGのみではなく，Templateやサンプルも随時確認すべき。 書くべき内容の理解や程度の参考になる。 CG内のExamplesも参考になる。(注: 解説書の対象外)

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ADRG, ADRG CGの解説： 1.4 Source Data Used for Analysis Dataset Creation

• 解析データセットのソースデータについて概要を記述する。SDTM以外もソースデータとして使用している場合は，その概略を本セクションに示し，詳細はほかのセクションに記載し参照してもよい。 – 例) 各解析対象集団の被験者の採否データ – 例) 特に興味のある有害事象を，外部判定委員がフラグ立てしたデータ

どのようにデータが作成されたかも説明するとよい • Ongoing又はfollow-up中の試験の場合のデータカットオフルール

などを記載してもよい。 注: SDTMやrawデータでカットオフ処理をした場合は，SDRGとすり合わせる

→データサイエンス(解析)部門だけで記述しきれない内容もあるので， 他部門との連携が必要になる。

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ADRG, ADRG CGの解説： 3.5 Use of Visit Windowing, Unscheduled Visits, and Record Selection

Q: Was windowing used in one or more analysis datasets? A: Visit windowが

– いずれの解析データセットでも適応されていない場合 •その旨を記述する。

– 1つ以上の解析データセットで使用されている場合 •全ての解析データセットに同じ規則が適応されたかを回答する。

•全て同じ規則である場合

– どのように解析に使用したレコードを決定したかを本セクションに記述する。

•異なる規則がある場合

– 個々の解析データセットに応じて，セクション5.2.xを参照するよう記述する。

→複数データセットにまたがる内容は1～4の当該セクションに， 個々のデータセットの内容はセクション5に記述する。

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ADRG, ADRG CGの解説： 4.1 Split Datasets

• サイズの制約の理由で，承認申請時に解析データセットを分割した時に使用するセクション – PMDA:データセットについては、１つのファイルサイズが５ギガバイト以上の

場合は、事前にPMDAに相談すること。(技術的ガイド 3.4)

– FDA:5GBを超えるデータセットは5GB以下に分割して提出する。分割しないデータセットも参考に提出する。 (Technical Conformance Guide v3.0 3.3.2)

→ 分割したデータセットがない場合はその旨を記述するとよい。 【例示】サイズの制約の理由で分割したデータセットはない。

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FDA申請を念頭に置いたセクション

ADRG, ADRG CGの解説： 4.4 Variable Conventions

• Sponsorが用いた重要な変数規約のうち，define.xmlでは表現しきれない部分について記述する。 – ADaM標準では，標準変数からの取捨選択が柔軟で変数追加も可能。 – 標準に従った仕様でも，特定の標準変数又は追加変数を使用した理由を

概説しておくことが有用な場合もある。 – 変数の例: ANLzzFL, AVISIT:AVISITN, PARAM:PARAMCD etc.

【例示】ADEF及びADLBには申請資料の作成時に用いた単位とSI単位の値を 格納している。SI単位の値はPARAMCDに接頭語としてSIを付与した。 例えば，申請資料の作成時の単位の値PARAMCD=“HGB”に対して， SI単位の値はPARAMCD=“SIHGB”としている。 →Define.xml等では読み取りにくく，読者フレンドリーな 内容をADRGには記述する。

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ADRG, ADRG CGの解説： 日本語データに関する提案

Q: 日本語データを含むデータセットを提出する場合には？ A: セクション1.4に提出する旨を簡単に記述し，詳細は後のセクションで記述する。 (セクション5.2.x etc.) Q: 提出用の英数字データセットではなく日本語データセットを用いて解析した場合は？ A: セクション5.1の必須質問「Do the analysis datasets support all protocol and SAP specified objectives?」への回答でその旨を記述する。 Q: 日本語を英数字文字列に置き換えて提出した時の対応付けはどこに記述する？ A: 対応付けが複数データセットで共通ならセクション5.1に，個別なら5.2.xに記述。 Q: PMDA申請時でデータガイドに記述を求められている項目 (文字セット，符号化方式 etc.) は他にも色々あるけど，どこに書けばよい？ A: 別添資料にてリスト化。

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「JAPANESE TEXT IN SOURCE DATABASE」等

define.xmlでもOK

別添資料：通知/ガイド及び申請電子データに関するFAQとADRGのマッピング

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ADRG 1.3 Xxxx Xxxx …… 1.4 Xxx Xxx …… 5.2.x Xxxx …… 6.2 Xxxx Xxxx …… 7 Xxx Xxxx ……

実務的通知 ～ ……をデータガイドで説明すること。 ～ …… データガイドにおいて，………理由とともに説明すること。 ～

技術的ガイド ～ ……をデータガイドに含めること。 ～ …… についてデータガイドにおいて説明すること。 ～

FAQ ～ ……データガイド等において……について説明してください。 ～

マッピング

• ADRGのどのセクションに要件を記載したらよいかを提案している

• 内容により適切な箇所を選択する必要あり

Take home message

• 承認申請時の電子データ提出に伴い， ADaMデータセットのデータガイドも提出必須。

• データガイド作成時には PhUSE作成のADRG Template，ADRG CG及びサンプルが非常に参考となる。

• ADRG CGの解説書及びマッピングを公開したので，合わせて参考いただければ幸いです。

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メンバー（社名五十音順）

会社名 氏名 アストラゼネカ株式会社 山田 大志 （チームリーダー） エーザイ株式会社 池澤 弘貴 （発表者） MSD株式会社 鈴木 正人 キッセイ薬品工業株式会社 五月女 想 第一三共株式会社 浅見 由美子 （タスクフォースリーダー） 大正製薬株式会社 山﨑 広徳 大日本住友製薬株式会社 土屋 悟 （タスクフォースリーダー） 中外製薬株式会社 淡路 直人（タスクフォースリーダー） ファイザー株式会社 三沢 秀敏（タスクフォースリーダー） 持田製薬株式会社 林 水紀

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日本製薬工業協会 医薬品評価委員会 データサイエンス部会 2015年度タスクフォース2