Pharmacologie des médicamentsdu SNC

R. Bordet

EA 1046 – Département de Pharmacologie Médicale

Liens d’intérêt : Lundbeck, Otsuka, BMS, Novartis

maladies neurologiques et mentales

Traitement symptomatique

Effet sur le coursévolutif de la maladie

‘disease-modifier’

Classification

maladies neurologiques et mentales

Traitement symptomatique

Effet sur le coursévolutif de la maladie

‘disease-modifier’

Classification

Agent pharmacologique

Modifications comportementales

L’homme neuronal(Jean-Pierre Changeux, 1980)

La synapse : cible des neuropsychotropes

Synthèse à partir

d’un précurseur

Recapture

Dégradation

enzymatique

Transport

par vésicule

Libération

Recepteurs

Julius Axelrod

R. Métabotropiques

R. Ionotropiques

Synthèse à partir

d’un précurseur

Recapture

Dégradation

enzymatique

Transport

par vésicule

Libération

Recepteurs

R. Métabotropiques

R. Ionotropiques

Apport précurseur : L-dopa

Agonistes agonistes dopaminergiques benzodiazépines

Inhibition recapture IRS ou IRSNA antiépileptique

Inhibition enzymatique IMAO anticholinestérasique antiépileptiques

Neurotransmission:activation

antagonistes

Synthèse à partir

d’un précurseur

Recapture

Dégradation

enzymatique

Transport

par vésicule

Libération

Recepteurs

R. Métabotropiques

R. Ionotropiques

Neurotransmission:inhibition

Inhibition libération

Inhibition canaux antiépileptiques

Antagonistes : antipsychotique antagonistes NMDA anticholinergiques

Agoniste : buspirone

Complexité du phénomène de neurotransmission

• complexité de l’organisation anatomique

• nombreuses voies de neurotransmission

• multiplicité des latences d’action

• spécificité des agents pharmacologiques

GABA30 à 40% des neurones

Effet inhibiteurSédation, anxiolyse,

anti-convulsivant

glutamate30 à 40% des neurones

Effet activateurMémoire, apprentissage

motricité

Acétylcholine2% des neurones

(noyau de Meynert, septum, noyaux pontins)

Effet activateurMémoire, attention,

sommeil

Dopamine1 à 2% des neurones

(substance noire, aire tegmentale ventrale, hypothalamus)

Effet activateurmotricité, émotion,

cognition, plaisir

Noradrénaline1 à 2% des neurones

(pédoncules, moëlle épinière)Effet activateur

Vigilance, attention

Sérotonine2% des neurones

(noyaux du raphé, tronc cérébral)Effet activateur

émotion, humeur, eveil sommeil, alimentation

Les antipsychotiques

Propriétés antipsychotiques

Traitement de la psychose

Blocage du récepteur D2

100%

dopamine aripiprazole dopamine+

aripiprazole

antagonismefonctionnel

Aripiprazole : agoniste partiel D2

acétylcholinesérotonine

glutamate noradrénaline

Déficit monoaminergique :

• sérotonine

• noradrénaline

• dopamine

Anomalie de la plasticité :

• baisse de la neurogénèse

• diminution du BDNF

• atrophie hippocampique

Facteur exogène

stress

Facteur endogène

vulnérabilité

maladie dépressive

Anomalie des rythmes biologiques :

• cortisol

• veille/sommeil

sérotonine noradrénaline

MAO-A

MAO-A

IRS

Inhibiteurs mixtes• imipraminiques• venlafaxine• milnacipran

moclobémide

mirtazapine

moclobémide

Mécanismes d’action des antidépresseurs

Humeur

Fonctionssociales

Sommeil CognitionEmotion

Rythmescircadiens

sexualité

antidépresseurs

antidépresseurs

antidépresseurs

effet anti-conflit

effet désinhibiteur

effet amnésiant

effet sédatif

pharmacodépendance

Mécanismes d’action des benzodiazépines

individu population

Impact comportemental et médical Impact sociétal

Psychotropes

Benzodiazépines : de l’individu à la société

Plaisir

Renforçants artificiels

Mécanismes neurobiologiques

plaisir

dysphorie

Sullivan et al, 2011

Approche pharmacologique de l’addiction

Substancesopioïdes

GABA

Dynorphine

Dopamine

GlutamateSérotonine

Baclofène

Antagonistes5TH3

Acamprosate

NaltrexoneNalméfène

Aire tegmentale ventrale Noyau Accumbens

Approche pharmacologique de l’addiction

Dénervationde la SN

déficit dopaminergique

Plasticité striatale

Symptômesmoteurs

Complicationsmotrices

TraitementDisease-modifier

Traitementsymptomatique

Approche pharmacologique de la maladie de Parkinson

Approche pharmacologique de la maladie de Parkinson

Deux neurotransmetteurs : acétylcholine glutamate

Approche pharmacologique de la maladie d’Alzheimer

Choline+

Acétyl-CoA

acétylcholine

Choline-acétyl-transférase

Récepteursmuscariniques

Récepteursnicotiniques

acétylcholinestérase

• donépézil• galantamine• rivastigmine

butyrylcholinestérase

galantamine

rivastigmine

Acétylcholine & maladie d’Alzheimer

Altération de la transmission glutamatergique

Anomalies cognitives Anomalies Psycho-comportementales

AnxiétéaggressivitéDéfaut d’acquisition

et de consolidation

LTPLTD

Glutamate & maladie d’Alzheimer

Améliorationde la LTP

en conditionspathologiques

Frankiewicz et al, 1999

anxiétéaggressivité

Améliorationdes performances

mnésiques

LTP/LTD

mémantine

Glutamate & maladie d’Alzheimer

Anti-épileptiques : diminuer l’hyperexcitabilité neuronale

Approche pharmacologique de la maladie épileptique

Approche pharmacologique de la maladie épileptique

maladies neurologiques et mentales

Traitement symptomatique

Effet sur le coursévolutif de la maladie

‘disease-modifier’

Classification

Plasticité, cytoarchitecture, neurogénèse, croissance axonale, synaptogénèse

D2

GSK3

-caténine

BDNF

Wnt

Akt

antipsychotiques

LithiumAcide valproïque

Maladies neurologiques

& mentales

neurotransmission

Anomalies structurales

Plasticité synaptique

Mortneuronale

Facteursneurotrophiques

NeurogénèseDisease-modifiers

maladies neurologiques et mentales

Traitement symptomatique

Effet sur le coursévolutif de la maladie

‘disease-modifier’

Classification

Les anti-épileptiques : au-delà de l’épilepsie

Les psychotropes: des indications multiples

Classification moléculaires &

cellulaires

Classification dimensionnelle

Classificationfonctionnelle

Classificationnosographique

Classificationsociale

humeur émotion cognition motivation attention sommeil rythmes sexualité

neurotransmission activité neuronale neurotrophicité plasticité synaptique neuroprotection

psycholeptique psychoanaleptique anxioleptique psychodysleptique thymoisoleptique

antipsychotiques antidépresseurs anxiolytiques régulateur de l’humeur psychostimulant

stimulant anesthésiant