PERITONITIS BACTERIANA PERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEAESPONTÁNEA

XXVI JORNADAS DE LA SOCIEDAD CANARIA DE PATOLOGÍA DIGESTIVA

Santiago del Teide, Diciembre de 2005

José SuchJosé SuchUnidad HepáticaUnidad HepáticaHospital General Universitario. AlicanteHospital General Universitario. Alicante

•Patogenia

• Tratamiento

• Profilaxis

PERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEA

Cómo llegan las bacterias a la ascitis?Cómo llegan las bacterias a la ascitis?

Solà R, Soriano GEur J Gastro Hep 2002; 14: 351-4

BACTERIAS

ASCITIS

SANGRE??

Sobrecrecimiento bacterianoSobrecrecimiento bacteriano

Alteración barrera intestinalAlteración barrera intestinal

IntestinoIntestino

GangliosGanglioslinfáticoslinfáticos SangreSangre

Traslocación bacterianaTraslocación bacteriana

Mecanismos inmunitarios localesMecanismos inmunitarios locales

Alteración de la motilidad intestinalAlteración de la motilidad intestinal

Bacilos Gram negativosintestinales

Bacilos Gram negativosintestinales

sangresangre ascitisascitis

bacteriemiabacteriemia

Bacteriemiaespontánea

bacterioascitisbacterioascitis

Peritonitis bacteriana espontánea

Alteración Alteración mecanismos mecanismos

inmunológicos inmunológicos sistémicos sistémicos

Otras fuentes bacterianas(orina, vías resp, piel, ...)

Otras fuentes bacterianas(orina, vías resp, piel, ...) Traslocación bacterianaTraslocación bacteriana

ganglios linfáticos mesentéricos

Alteración Alteración mecanismos mecanismos

inmunológicos inmunológicos ascitis ascitis

P-6

ENDOTOXINA

DNA bacteriano

Activación del sistema del complemento en LA

n=28ADNbact+ 932.1%

patient 3 (AUC=22.8)

0.01.02.03.04.05.0

0 8 16 24 32 40 48 56 64

time (hours)

patient 9 (AUC=7.3)

0.01.02.03.04.05.0

0 8 16 24 32 40 48 56 64

time (hours)

patient 14 (AUC=19.5)

0.01.02.03.04.05.0

0 8 16 24 32 40 48 56 64

time (hours)

patient 7 (AUC=53.6)

0.01.02.03.04.05.0

0 8 16 24 32 40 48 56 64

time (hours)

patient 10 (AUC=34.5)

0.01.02.03.04.05.0

0 8 16 24 32 40 48 56 64

time (hours)

patient 11 (AUC=92.7)

0.01.02.03.04.05.0

0 8 16 24 32 40 48 56 64

time (hours)

patient 15 (AUC=51.8)

0.01.02.03.04.05.0

0 8 16 24 32 40 48 56 64

time (hours)

Figure 1

E. coli

E. coli

E. coli

E. coli

C. freundii

C. freundii

K. pneumoniae

0 8 16 24 32 40 48 56 64

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

time (hours)

patient 3

patient 6

patient 1 0 8 16 24 32 40 48 56 64

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

time (hours)

patient 4

patient 2

patient 7

patient 5

n=17, bactDNA+ 7 (41%)

La detección de ADN bacteriano en pacientes La detección de ADN bacteriano en pacientes con cirrosis ¿equivale a traslocación con cirrosis ¿equivale a traslocación

bacteriana?bacteriana?

Ratas cirróticas con ascitis (n=19) y controles (n=5)Ratas cirróticas con ascitis (n=19) y controles (n=5)Cultivo de GLMs, ascitis, líquido pleuralCultivo de GLMs, ascitis, líquido pleuralPCR sobre estos medios y sueroPCR sobre estos medios y sueroComparación de resultadosComparación de resultados

Rat MLNs Serum Ascitic Fluid Pleural Fluid

1 neg neg neg NA

2 E coli E coli E coli NA

3 E coli E coli neg neg

4 S aureus S aureus S aureus NA

5 S. aureus Staphylococcus sp neg NA

6 Klebsiella spp. Klebsiella spp. Klebsiella spp. neg

7 neg neg neg neg

8 neg neg neg NA

9 E coli E coli E coli E coli

10 E coli E coli E coli E coli

11 neg neg Neg NA

12 neg neg NA NA

13 neg neg neg neg

14 E coli E coli E coli E coli

15 E coli E coli E coli E coli

16 neg neg neg NA

17 Pseudomona Pseudomona NA NA

18 Enterobacteria Enterobacteria Enterobacteria Enterobacteria

19 E coli NA neg NA

1C neg neg NA NA

2C neg neg NA NA

3C neg neg NA NA

4C neg neg NA NA

5C Clostridium spp. Clostridium spp. NA NA

RESULTADOSRESULTADOS

Ratas con TB (cultivo + de GLMs): 7/19 Ratas con TB (cultivo + de GLMs): 7/19 (36.8%)(36.8%)Ratas sin TB (cultivo – de GLMs): 12/19 Ratas sin TB (cultivo – de GLMs): 12/19

Presencia de ADNbact en muestras biológicas de ratas Presencia de ADNbact en muestras biológicas de ratas Con TB: 7/7 (100%)Con TB: 7/7 (100%)Sin TB:Sin TB: 5 5/12 /12 (41.6%)(41.6%)

Presencia de material genómico bacteriano en GLMsPresencia de material genómico bacteriano en GLMsn: 12/19: n: 12/19: 63.1%63.1%

Grado de concordancia entre detección en suero de Grado de concordancia entre detección en suero de ADNbact y presencia en GLMs: ADNbact y presencia en GLMs: 100%100%

viable (cult + GLMs): 63.6 %viable (cult + GLMs): 63.6 %no viable (cult – GLMs): 36.3 %no viable (cult – GLMs): 36.3 %

TB clásicaTB clásica

¿Debe modificarse el criterio actual de TB?¿Debe modificarse el criterio actual de TB?

• Patogenia

• Tratamiento

• Profilaxis

INFECCIONES BACTERIANAS EN LA CIRROSIS

Cefotaxima

1. Felisart 1985, Runyon 1991, Rimola 1995, Navasa 1996, Ricart 2000, Sort 20002. Rimola 19953. Runyon 19914. Ricart 20005. Terg 2000

Resolución PBEFallo antibióticoMortalidad

Eficacia

Dosis 2 gr / 12 h 2

Duración tratamiento 5 días 3

83-94 % 1

10-22 %17-29 %

1 gr / 6 h 4

5 días 4

88 % 4

21 %12 %

Amox / Clav

200 mg / 12 h 5

5 días 5

76 % 5

22 %27 %

Ciprofloxacino

Tratamiento de la PBE

N Resolución Fallo Ab Mortalidad

PEFLOXACINO (Silvain 1987)

15 87% - -

OFLOXACINO (*) (Navasa 1996)

Cefotaxima IV 64 91 % 17% 17%

Ofloxacino VO 59 95 % 17% 20%

(*) PBE no complicada: creatinina sérica < 3 mg/dl yausencia de HGI, Encefalopatía III/IV, Ileo, Shock séptico

Tratamiento oral

N Resolución Fallo Ab Mortalidad

CIPROFLOXACINO (Terg 2000)

Cipro IV 7 d 40 76% 24% 27,5%

Cipro IV 2d VO 5d 40 78 % 22% 27,5%

AMOXICLINA / CLAVULÁNICO (Ricart 2000)

Cefotaxima IV 24 83 % 21 % 21 %

Amox/Clav IV i VO 24 88 % 21 % 12 %

Tratamiento IV inicial y después ORAL

83-94 %

12-27 %

CURACIÓNCURACIÓN MORTALIDADMORTALIDAD

PRONÓSTICO DE LA PERITONITIS BACTERIANA PRONÓSTICO DE LA PERITONITIS BACTERIANA ESPONTANEAESPONTANEA

PBE - FACTORES PREDICTIVOS DE SUPERVIVENCIAPBE - FACTORES PREDICTIVOS DE SUPERVIVENCIA

Edad

AST

Intra /Extrahosp

Encefalopatía

Pugh

Quick

Íleo

Leucocitos

Bilirrubina

Urea, creatinina Toledo 93, Navasa 96, Sort 99, Terg 00

Toledo 93

Toledo 93

Toledo 93

Navasa 96

Toledo 93

Sort 99

Toledo 93

Terg 00

Sort 99

Urea, creatinina Toledo 93, Navasa 96, Sort 99, Terg 00

Follo A. Hepatology 1994Follo A. Hepatology 1994

Insuficiencia renal 83/252 (33%)

Progresiva (n=35)100%Estable (n=27) 31%No IR (n=21) 5%

MortalidadMortalidad

INSUFICIENCIA RENAL EN LA PBEINSUFICIENCIA RENAL EN LA PBE

Navasa M. Hepatology 1998

0

50

100

150

200

250

PBE Ascitis Control

EndotoxinaTNF alfaIL-6

0

100

200

300

400

500

600

700

800

PBE Ascitis Control

EndotoxinaTNF alfaIL-6

PlasmaPlasma Líquido ascíticoLíquido ascítico

0200400600800

100012001400160018002000

I renal no I Renal

EndotoxinaTNF alfaIL-6

0

100

200

300

400

500

600

700

I Renal no I Renal

EndotoxinaTNF alfaIL-6

The results of the current study show that patientsThe results of the current study show that patientsWith SBP do not constitute a homogeneous With SBP do not constitute a homogeneous

population as to intra-Abdominal cytokine productionpopulation as to intra-Abdominal cytokine production..

¿Por qué pacientes aparentemente ¿Por qué pacientes aparentemente similares muestran respuestas similares muestran respuestas

inflamatorias diferentes?inflamatorias diferentes?

ADN bacteriano y receptor “Toll-like” 9ADN bacteriano y receptor “Toll-like” 9

CpG

Bacteria

Maduración

EndosómicaTLR9 Endosoma

IRAK

MyD88

TRAF6

• Expresión génicaExpresión génica

• Producción de Producción de citoquinascitoquinas

• Respuesta Th1Respuesta Th1

Membrana celular

ADN bact

Group I: DNAbact negativoGroup II: DNAbact positivo

PBE

Disfunción circulatoria

Insuficiencia renal

TNFTNFIL-6IL-6NONO

Macrófagos peritonealesMacrófagos peritonealesCélulas mesotelialesCélulas mesoteliales

AlbúminaAlbúmina

TRATAMIENTO DE LA PERITONITIS BACTERIANA ESPONTANEA

10 %

33 %

Cefotaxima + Seroalbúmina (n = 63)Cefotaxima (n = 63)

Insuficiencia renal

Sort P.N Eng J Med 1999

10 %

29 %

Mortalidad

P 0,01P 0,002

22 %

41 %

P 0,03

Mortalidad 3 meses

48 %48 %

12 %12 %

CefotaximaCefotaxima

CefotaximaCefotaxima+ Albúmina+ Albúmina

BT > 4BT > 4

32 %32 %

14 %14 %

BT < 4BT < 4Creatinina > 1Creatinina > 1

7 %7 %0 %0 %

BT < 4BT < 4Creatinina < 1Creatinina < 1

INCIDENCIA DE INSUFICIENCIA RENAL EN PBEINCIDENCIA DE INSUFICIENCIA RENAL EN PBE

Sort P. NEJM 1999

• Patogenia

• Tratamiento

• Profilaxis

INFECCIONES BACTERIANAS EN LA CIRROSIS

PROFILAXIS DE LAS INFECCIONES PROFILAXIS DE LAS INFECCIONES BACTERIANAS EN LA CIRROSISBACTERIANAS EN LA CIRROSIS

DESCONTAMINACIÓN INTESTINALSELECTIVA

Inhibición de los bacilos aerobios Gram negativos deInhibición de los bacilos aerobios Gram negativos dela flora intestinal, preservando cocos Gram positivos la flora intestinal, preservando cocos Gram positivos

y anaerobiosy anaerobios

Antibióticos orales inabsorbiblesAntibióticos orales inabsorbiblesQuinolonasQuinolonas

Ascitis con hemorragia digestiva

Ascitis sin hemorragia digestiva

PROFILAXIS DE LA PBE EN LA CIRROSISPROFILAXIS DE LA PBE EN LA CIRROSIS

Con antecedentes de PBE PROFILAXISPROFILAXISSECUNDARIASECUNDARIA

Sin antecedentes de PBE PROFILAXISPROFILAXISPRIMARIAPRIMARIA

INCIDENCIA DE INFECCIONES BACTERIANASEN LA CIRROSIS CON HEMORRAGIA DIGESTIVA

20 %

50 %40 %PBE

Al ingreso Durante el ingreso Ascitis

Rimola 1985, Bleichen 1986, Soriano 1992, Blaise 1994, Bernard 1995, Ginès 1998, Navasa 1999

Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding: A meta-analysis.

Bernard B, Hepatology 1999

Ginès 1990

Placebo Norfloxacino

6,4 ± 0,6 m

n = 40 n = 40

RECURRENCIA DE LA PBE EN CIRRÓTICOS CON ASCITIS

51 %

68 %

35 %

20 %

12 %

Probabilidada 12 meses

69 %

Titó 1988

10 ± 13 m

n = 75

65 %

29 %

68 %

44 %

Profilaxis Profilaxis No profilaxis No profilaxis Profilaxis Profilaxis No profilaxis No profilaxis

BGNBGN BGNBGN

Resistencia quinolonasResistencia quinolonas Resistencia cotrimoxazolResistencia cotrimoxazol

Fernández 2002

incidencia de incidencia de Staphylococcus AureusStaphylococcus Aureus MRSA MRSA

Campillo 1998, 2001

Ortiz 1999

Cefotaxima Amoxicilina-ClavulánicoSensibles

Resistentes

Norfloxacino

Sensibilidad E. Coli

Ensayo de Adherencia E. coli

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

SIN NOR CON NOR

% ADHERENCIA BACTERIANA

SQRQ

p=NS p=NS

0

1

2

3

4

5

6

7

8

SIN NOR CON NOR

MEDIANA DE BACTERIAS ADHERIDAS POR CÉLULA

p< 0,001p< 0,001

p=NS p=NS

Gascón I. APT 2005; 21: 701-707Gascón I. APT 2005; 21: 701-707

0.00 50.00 100.00 150.00 200.00

DIAS

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Su

pe

rviv

enci

a ac

um

ula

da

PCR (bactDNA)NEGATIVO

POSITIVO

P=0.07

8/78

9/45

30dP=0.002

AEEH 2006

NN N Exitus N Exitus PP

bactDNA (+)bactDNA (+) 4545 6 (13%)6 (13%) 0.0020.002

bactDNA (-)bactDNA (-) 7878 0 (0%)0 (0%)

PRONÓSTICO ASOCIADO A LA PRESENCIA DE ADN PRONÓSTICO ASOCIADO A LA PRESENCIA DE ADN BACTERIANO: ¿ESTÁ INDICADA LA PROFILAXIS?BACTERIANO: ¿ESTÁ INDICADA LA PROFILAXIS?

CAUSA DE MUERTECAUSA DE MUERTE NN

HDAHDA 11

INSUFICIENCIA HEPÁTICAINSUFICIENCIA HEPÁTICA 11

PANCREATITISPANCREATITIS 11

SEPSISSEPSIS 11

SND HEPATOPULMONARSND HEPATOPULMONAR 11

NO INDICADONO INDICADO 11

Causas de los exitus durante el primer mes de seguimiento

Todas las muertes fueron en pacientes bactDNA (+)Todos los pacientes del estudio completaron el mes de tratamiento

AEEH 2006

Pac

ien

tes

lib

res

de

PB

E (

Inc

iden

cia

ac

um

ula

da

)

0.00 50.00 100.00 150.00 200.00

Días

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

PCR (bactDNA)NEGATIVO

POSITIVO

P=0.524/781/45

Desarrollo de PBE durante el estudio AEEH 2006

Conclusiones - 1

Los episodios de PBE son frecuentes y reducen la

supervivencia de los pacientes cirróticos.

Los episodios de PBE extrahospitalarios se producen

con mayor frecuencia por BGN mientras que los de

origen nosocomial son producidos preferentemente por

cocos Gram-positivos.

El tratamiento inicial debe realizarse con cefotaxima o

amoxicilina / clavulánico.

Conclusiones - 2

La administración de albúmina disminuye la incidencia

de insuficiencia renal y mejora la supervivencia de los

pacientes con PBE.

Debe realizarse profilaxis con quinolonas en los

pacientes cirróticos con hemorragia digestiva y tras un

primer episodio de PBE.

Los pacientes con cirrosis avanzada (Pugh C) y

hemorragia digestiva pueden beneficiarse del uso de

antibióticos por vía intravenosa.

Preguntas

¿Debe modificarse el criterio actual de TB para incluir

la presencia de fragmentos genómicos bacterianos en

GLMs?

¿Debe realizarse profilaxis en los pacientes cirróticos

con presencia de ADNbact?

¿Hay relación entre la presencia de ADNbact y la

aparición de acute-on-chronic liver failure?