Peritonitis Bacteriana Espontánea

ADRIANA VARÓN PUERTA M.D FAASLDJEFE DE SERVICIO DE HEPATOLOGIA

PROFESORA TITULAR U. DEL ROSARIO

FUNDACIÓN CARDIO-INFANTIL

INSTITUTO DE CARDIOLOGÍA

BOGOTÁ

Astellas Pharma

Amarey Nova Médica

Abbvie

Janssen

Bristol-Myers Squibb

Roche

CONFLICTO DE INTERESES

Infecciones Bacterianas y Cirrosis Hepática

La falla hepática aguda sobre crónica es causada por infección bacteriana en el 33% de los casos.

Moreau R et al, Gastroenterology 2013

Los pacientes cirróticos infectados tienen una mortalidad global del 30% al primer mes y de 63% en 12 meses.

Arvaniti V et al, Gastroenterology 2010

Aproximadamente, el 25-30 % de los pacientes cirróticos admitidos en el hospital tienen una infección o desarrollan una infección durante la hospitalización.

Jalan R et al, J Hepatology 2014 - Macintosh T et al, Cureus 2018

Fernandez J et al, Hepatology 2012;55:1551-1561

26%

23%15%

14%

7%

14% PBE

IU

Respiratorios

Celulitis

Bacterianas

otros

PBE es la manifestación infecciosa mas frecuente en cirrosis

Infecciones Bacterianas y Cirrosis

AÑO N°

2013 9

2014 23

2015 23

2016 18

2017 7

2018 17

TOTAL 97

Mortalidad

15%

Total

pacientes

647

Mortalidad de pacientes en lista de espera

Varón A., Beltrán O., Garzón M., Santos L., Ponce E., Ceballos J. Hernandez G., Salinas C., Murillo A., Calderón C., Ruiz L., Pereira C., Villalba F., Rivera J., Mejía G.

Causa de Mortalidad de pacientes en lista de espera

50%

12%

12%

13%

13%Sepsis de origenabdominal - PBE

Accidente CerebroVascular

HepatocarcinomaAvanzado

H1N1

Varón A., Beltrán O., Garzón M., Santos L., Ponce E., Ceballos J. Hernandez G., Salinas C., Murillo A., Calderón C., Ruiz L., Pereira C., Villalba F., Rivera J., Mejía G.

Fisiopatología

Inmunotolerancia

Ácidos biliares

Inactivación de linfocitos

Microbiota intestinal

Barrera epitelial

Antígenos derivados del intestino

Capa mucosa

Uniones adherentes

Microbiotanormal

Eje intestinalHígado sano

Hígado

Intestino

Vena porta

Cirrosis

LactobasilosBifidobacteriasBacteroides

Inmuno difusión

Acido biliar

Fisiopatología

Inmunotolerancia

Ácidos biliares

Inactivación de linfocitos

Microbioto intestinal

Barrera epitelial

Antígenos derivados del intestino

Capa mucosa

Capa apretadaUniones adherentes

Microbioto normal

Eje intestinalHígado sano

Hígado

Intestino

Vena porta

Cirrosis

LactobacilosBifidobacteriasBacteroides

Inmuno difusión

Acido biliar

Ruptura de barrera intestinal

ProtobacteriasFusobacteriasVeilloneStreptococáceas

Disbacteriosis y sobrecrecimiento bacteriano

Inflamación

Acido deoxicólicoDeoxicholatos

CIRROSIS

Hipomotilidad intestinalDéficit inmunidad intestinal

Sobrecrecimiento bacteriano intestinal

Otras infecciones respiratorias, urinarias, cutáneas, catéteres

Translocación bacteriana

Bacteremia

PBE o ascitis neutroascítica, cultivo negativo

Contaminación del LA

Alteracion estructural y funcional de la barra intestinalIncremento de la permeabilidad intestinal

Actividad bacteriana conservada del LA

Actividad bactericida disminuida del LA

Disfunción del sistema reticuloendotelialDisfunción de la inmunidad humoral y celular

Ascitis estéril o bacteriana

PBE

Fisiopatología

Rahul S Crit Care Clinic 2016; 32: 411-424 / Viale P, Bartoletti M ; EASL postgraduate Course, April 2017

Factor de riesgo ReferenciaESTADO DE CIRROSIS/BIOMARCADORESBilirrubina > 3,2 mg/mlPLT < 9800/mmc

Guarner et al. Gastroenterology 1999Andreu et al. Gastroenterology 1993

Niveles de proteina en líquido ascítico < 1,5 g/lChild > 9MELD > 19

Fernandez el al. Gastroenterology 2007Ximenez el al. Am J Emerg Med 2015

MEDICAMENTOSUso de inhibidores de bomba (PPI)Exposición a antibióticos por largo tiempo

O´Leary et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2015Nahon et al. Gut 2015

EVENTOS PRECIPITANTESHemorragia variceal aguda Bernard et al. Hepatology 1999

Infección previa PBEFernandez et al. Gastroenterology 2007Fernandez et al.Hepatology 2016

Factores de riesgo

Viale P., Bartoletti M.; EASL postgraduate Course, April 12017 Metwally K et al J Clin Trans Hepatology 2018;6:372.376

Infecciones en pacientes cirróticos

Tríada clínica: fiebre, dolor abdominal y aumento de ascitis

Manifestaciones clínicas de PBE

30% de los pacientes con PBE son asintomáticos

Recuento de neutrófilos

Análisis celular y cultivo del líquido ascitis

Diagnóstico de PBE

Mattos et al.World J Gastroenterol 2014;63:1019-2031

PBE cultivo +- >250/mm - Cultivo positivo

3

Neutroascitis- > 250/mm- Cultivo negativo

3

Bacterioascitis- <250/mm- Cultivo positivo

3

Patógenos en cultivo de Bacterioascitis

Oey RC et al Liver International. 2018;38:2199–2209.

Diagnóstico de PBE BacterioascitisPatógenos hallados en 142 cultivos de liquido de 123 pacientes

(según tipo de patógeno)

2003-2016

Clasificación de la PBE

Oey RC et al Liver International .2018; 38: 2199-2209

Según lugar de adquisición

ADQUIRIDAS EN LA COMUNIDAD: 32%

Diagnóstico < 48 horas de hospitalización.

ASOCIADAS AL SISTEMA SANITARIO ( CUIDADO DE LA SALUD ) : 32%

Diagnóstico antes de 48 horas de hospitalización, en pacientesque han tenido contacto con servicios de cuidado de la salud(urgencias, hemodiálisis) en los 90 días anteriores.

NOSOCOMIALES O INTRAHOSPITALARIAS: 36%

Diagnóstico después de 48 horas de hospitalización.

Tratamiento de la PBE

Tratamiento con albúmina

Tratamiento empírico con

antibióticosEn pacientes diagnosticados con PBE

Profilaxis primariaPara evitar PBE

Profilaxis secundariaPacientes con antecedentes de PBE

Tratamiento de la PBE - Profilaxis primaria

Antibióticos profilácticos vs no-tratamiento en prevención de PBE en pacientes cirróticos con hemorragia GI

Bernard et al. Hepatology 1999;29:1655-1661

Tratamiento de la PBE - Profilaxis primaria

Probabilidad de prevención de PBE Probabilidad de sobrevida a 1 año

Pro

bab

ilid

ad d

e p

erm

anec

er li

bre

d

e P

BE

Paciente en riesgoMeses

Paciente en riesgo

Meses

SOB

REV

IDA

Terg R. et al Hepatol 2008;48:774-779

Pacientes cirróticos, con proteína en liquido ascítico (LA) <1.5g/dl,creatinina > 1,2mg/dl, Child >9 y Na <130

Fernandez J. et all. Gastroenterol 2007;133:818-824

Comparación de norfloxacina vs placebo

Tratamiento de la PBE - Profilaxis primariaP

rob

abili

dad

de

PB

E

Dias

Pacientes cirróticos con proteína en liquido ascítico (LA) <1.5g/dl, creatinina

>1,2mg/dl, CP>9 y NA<130

Tratamiento de la PBE - Profilaxis primaria

Grado de evidencia IGrado de recomendación 1

Recomendaciones

Pofilaxis primaria con norfloxacina (400 mg/dia) :

❖ Child ≥9 ❖ Bilirrubina ≥3 mg/dl, ❖ Con deterioro renal

y/o hiponatremia ❖ Proteinas liquido

ascítico <1.5 g/LGrado de evidencia III

Grado de recomendación 1

Debe descontinuarse al profilaxis con Norfloxacina

❖ pacientes con mejoría clinicaprolongada

❖ desaparición de la ascitis.

Wiest R, et al. Gut 2012;61:297–310;EASL CPG decompensated cirrhosis. J Hepatol 2018;69:.406-460

Pacientes con cirrosis y líquido ascítico con proteínas <1.0 g/L y/o altosniveles de bilirrubinas y alto riesgo de desarrollar PBE

Fernández J et al. Hepatology 2012;55:1551-1561

Tratamiento de la PBE – Empírico de Antibióticos

Eficacia del tratamiento empírico ¨clásico¨

Tratamiento de la PBE – Empírico de Antibióticos

Bacterias multi resistentes

Fernández J et al. Hepatology 2012;55:1551-1561

Tratamiento de la PBE – Empírico de Antibióticos

Resistencia a cefalosporina de tercera generación

Ariza J, Hepatology 2012;56:825-832

Tratamiento clásico

Tratamiento de la PBE – Empírico de Antibióticos

Tratamiento clásico

Tratamiento de la PBE – Empírico de Antibióticos

Tratamiento clásico

Tratamiento de la PBE – Empirico de Antibióticos

Tratamiento clásico

Tratamiento de la PBE – Empirico de Antibióticos

Tratamiento clásico

Soriano G. 5° Curso para residentes de la AEEH 2015

Tratamiento de la PBE – Empirico de Antibióticos

Infección adquirida en la comunidad

PBE

Infección NosocomialInfección asociada al sistema sanitario

NO SI

Otros factores de riesgo para bacteria multiresistente?*

NO SIBeta-Lactámicos

Piperacilina / Tazobactán

Carbapenem +/- Glicopeptido **

Des-escalonamiento temprano

Adaptado de Acevedo, Curr Treat Options Gastroenterol 2014

Sepsis severa o Shock

Algoritmo de manejo de la PBE

Tratamiento de la PBE – Empírico de Antibióticos

Tesis Salinas DC Caracterización clínica, citoquímica y microbiológica de pacientes cirróticos con PBE en FCI 2014

% de aislamiento microbiológico FCI (2009-2013)

Manejo de PBE en Fundación Cardioinfantil

Tesis Salinas DC Caracterización clínica, citoquímica y microbiológica de pacientes cirróticos con PBE en FCI 2014

Tratamiento de la PBE – Empírico de Antibioticos

EASL CPG decompensated cirrhosis. J J Hepatol 2018;69: 406-460

• Antibióticos empíricos IV deben iniciarse inmediatamente

cuando se establece el diagnóstico.

• Múltiples factores deben guiar el uso empírico de antibióticos

– Medio ambiente (adquirido en la comunidad vs. nosocomial)

– Perfil de resistencia local.

– Severidad de la infección.

Recomendaciones

Tratamiento de la PBE – Empírico de Antibioticos

En países con bajas tasas de resistencia antibiótica:Cefalosporinas de tercera generación.

Países con altas tasas de resistencia antibiótica:Piperacillina /Tazobactam ó Carbapenem

EASL CPG decompensated cirrhosis. J Hepatol 2018;69: 406-460

Grado de evidencia IGrado de recomendación 1

La duración del tratamiento debe ser al menos de 5-7 días.

PBE adquirida en la comunidad

Grado de evidencia II 2Grado de recomendación 1

Tratamiento de la PBE – Empírico de Antibioticos

EASL CPG decompensated cirrhosis. J Hepatol 2018;69: 406-460

Resistencia Antibiótica es mas probable • Piperacillina/Tazobactam: en áreas con baja prevalencia de

bacterias Multiresistentes• Carbapenem: en áreas con alta prevalencia de Betalactamasa

de espectro extendido

PBE asociada al cuidado de la salud y nosocomial.

Grado de evidencia IGrado de recomendación 1

La duración del tratamiento debe ser al menos de 5-7 días.

Tratamiento de la PBE – Empírico de Antibioticos

Grado de evidencia II-2 - Grado de recomendación 1

Se recomienda des-escalonamiento de acuerdo al reporte de cultivos positivospara minimizar la resistencia

La eficacia antibiótica debe ser confirmada con una segunda paracentesis a las48 horas de instaurado el tratamiento

EASL CPG decompensated cirrhosis. J Hepatol 2018;69:406-460

La terapia antibiótica debe ser cuidadosamente controlada y monitorizada

Se sospechará falla en la primera línea antibiótica, si empeoran los signos ysíntomas clínicos y/o aumenta, o no hay una marcada reducción en el recuentode leucocitos (al menos 25%) en 48 horas.

Tratamiento de la PBE – Con Albúmina

Salerno F Clinical Gastroenterology and Hepatology 2013;11:123–130

Metaanálisis de infusión de albúmina vs pacientes de control

Albúmina Control

Odds ratio

Grado de evidencia I - Grado de recomendación 1

La administración de albúmina esta recomendada en pacientes con PBE, del siguiente modo: 1.5 g/kg al momento del diagnóstico y 1 g/kg en día 3

Recomendaciones

En pacientes con PBE tratados con cefalosporinas de tercera generación y albúmina disminuye significativamente la incidencia del síndrome hepato-renal tipo-1 y la mortalidad.

EASL CPG Decompensated cirrhosis. J Hepatol 2018;69:406-460Sort P, et al. N Engl J Med 1999;341:403–409

Tratamiento de la PBE – Con Albúmina

Tratamiento de la PBE – Profilaxis secundaria

Gines P et al.Hepatology 1990; 13: 716-724

Norfloxacina vs placebo: Probabilidad de recurrencia

Pro

bab

ilid

ad d

e P

BE

Norfloxacina (n=40)

Placebo (n=40)

0 4 8 12 16 20

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

P=0.0065

meses

Se recomienda el uso profiláctico de norfloxacina (400 mg/día, via oral) en pacientes que se recuperan de un primer episodio de PBE

Tratamiento de la PBE Profilaxis secundaria

Pacientes que se recuperan de PBE tienen una pobre sobrevida y deben ser considerados candidatos para trasplante hepático.

Actualmente NO puede recomendarse Rifaximina como alternativa de la norfloxacina en la profilaxis secundaria de PBE

Los inhibidores de bomba de protones pueden aumentar el riesgo de desarrollar PBE

La tasa acumulativa de recurrencia de PBE a 1 año es aprox. 70%

Grado de evidencia I - Grado de recomendación 2

Rimola A, et al. J Hepatol 2000;32:142–153EASL CPG decompensated cirrhosis. J Hepatol 2018;69:406-460

Lombardi A. J Hepatolo 2019 in press

Grado de evidencia I - Grado de recomendación 1

Grado de evidencia II-2 - Grado de recomendación 1

Baja eficacia del tratamientoantibiótico.

Cefalosporinas de 3 era generación

Alta frecuencia de bacterias MR con impacto en el pronóstico

Profilaxis antibiótica

Infusión de albúminaAlta frecuencia de sindromehepato-renal

Modificación de las guías según la población

Alta tasa de recurrencia de PBE

Problemas y soluciones en PBE

Problema Solución

Fernández J et al. Hepatology 2012;55:1551-1561

El tratamiento antibiótico empírico debe adecuarse al tipo de infección,su severidad y el lugar de adquisición.

Se necesita un cambio en las guías de acuerdo a la epidemiología local decada región.

Existe un aumento de las infecciones por bacterias multi-resistentes en lospacientes cirróticos lo cual lleva a un aumento en la mortalidad.

Se debe realizar el des-escalonamiento temprano, para prevenir ladiseminación de bacterias multi resistentes.

Resumen

Manifestaciones clínicas de PBE

Fiebre

ICTERICIA

Encefalopatía hepática

Dolor abdominal

Hipotensión

Asintomática

Ascitis a tensión

Porcentaje

200 40 60 80 100