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Periphere Tumorzellen (CTC) Ready for prime time? Tanja Fehm Universitätsfrauenklinik Tübingen

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Periphere Tumorzellen (CTC) – Ready for prime time?

Tanja Fehm Universitätsfrauenklinik Tübingen

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Tumorzelldissemination – bereits in den Frühstadien(minimale Resterkrankung)

Pantel K. et al. Nat Rev Cancer 2004 Paget S. 1889: Seed & Soil Theorie

Mammakarzinom – eine systemische Erkrankung

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Magnetic incubation

Positivitätsrate: Primär: 10-25% Metastasiert: 60-80%

AdnaTest Breast Cancer

Nachweis einer Tumorzelldissemination im Blut(CTC=circulating tumor cells)

Nachweis epithelspezifischer Marker mittels RT-PCR

CellSearch-Assay

Nachweis von Zytokeratinexpression mittels Antikörper

Immunomagnetische Aufreinigung Immunomagnetische Aufreinigung

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Positivitätsraten CTCs

Mo

M1

Primär Methode N % positiv AutorCellsearch 1767 10% Rack `07

Adnagen 90 9% Fehm `07

Cellsearch 60 8% Müller `05

Adnagen 431 13% Fehm `09

Cell Search 1591 21% Rack `10

MetastasiertCellsearch 63 40% Müller `05

Cellsearch 177 49% Cristofanilli `04

Cellsearch 133 43% Budd `06

Adnagen 225 39% Fehm `07

CellSearch 119 64% Nakamura `09

CellSearch 185 62% Dawood ´08

Mo: 20% M1: 40%

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Fehm T, Uhr J et al., Clin Cancer Res 2002

Total n=134 ZTZ

Diploid 18 (13%)

Aneuploid 116 (87%)

- Monosomie 4 (3%)

- Polysomie 96 (85%)

- Kombination 16 (12%)

Sind CTCs tatsächlich CTCs?

Nachweis numerischer Aberrationen=Nachweis von Malignität

Tumorzelle mit numerischen Aberrationen

Identifikation Malignität

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CTCs nur ein Epiphänomen des Primärtumors?

• n=209 primary breast patients

• CTC pos. before surgery: 12%

• CTC pos. after surgery: 16%

• Type of surgical procedure

no influence (p=0.264)

Banys M, Fehm T et al. Breast Cancer Res Treat 2009

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Metastases

Apoptosis

Dormancy

CTCPrimary tumor

?

Führen alle CTCs zu einer Metastasierung?

Fehm, Uhr, Solomayer et al. Cytotherapy 2005

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Apoptose - CTCs

0

20

40

60

80

100

0 0,1 1 2 7 14

Surgery

Days

%

Clearence of CTCs

Krag et al. 1999Grewal , Dürr-Störzer, Fehm et al. 2006

In more than 70% of patients CTC disappear during follow-up

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43 breast cancer patients without any evidence of recurrent diesease

8-22 years DSF 13 (30%) patients with 1-2 CTCs ! Remain disease-free (1 year follow-up)

Meng, Fehm, Uhr et al., Clin Cancer Res 2004

„dormant tumor cells in peripheral blood“

Schlafende Tumorzellen

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Zirkulierende Tumorzellen„Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz

1. Prognosefaktor- Indikation zur Chemotherapie

2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie- zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate)

3. Optimierung adjuvanter Therapie- CTCs als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease

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SUCCESS-A Studie

Rack et al. SABCS 2010 S6-5

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CTC Positivität - schlechtePrognose

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iee

CTCs – prognostisch relevant?

Therapeutische Konsequenzen? -> CTC Treat-Studie

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Zirkulierende Tumorzellen„Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz

1. Prognosefaktor - höchstwahrschenlich- Indikation zur Chemotherapie

2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie- zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate)

3. Optimierung adjuvanter Therapie- ZTZ als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease

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Therapiemonitoring - Neoadjuvanz

Chemotherapy(Her-2/neu positiv plus Trastuzumab)

BE

BE

BE

BE

OP

OP

OP

R

n=400

Randomization

CTC Determination

SurgeryOP

R

BE

CTC - determination before and after therapy

Mueller et al. Clinical Cancer Research 2007Mueller et al. Clinical Cancer Research 2007

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Riethdorf et al. Clinical Cancer Research 2010

N=216 Mammakarzinompatientinnen

Keine Korrelation zu:- Tumorgröße- Lymphknotenstatus- Therapieansprechen

CTC Nachweis

CTCs haben nicht die gleiche

Chemosensitivität wie der

Primärtumor

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N=118Neoadjuvante Chemotherapie

Vor Chemo: CTC positiv 23%Nach Chemo: CTC positiv 17%

Tumorzellpersistenz korreliert nichtmit Tumortherapieansprechen

aber korreliert mit Prognose!!!-> zusätzliche therapeutische Optionen (Charakterisierung!!!!)

Monitoring neoadjuvante Chemotherapie

Pierga Y et al. Clinical Cancer Res 2008

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Zirkulierende Tumorzellen„Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz

1. Prognosefaktor- Indikation zur Chemotherapie

2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie- zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate)

3. Optimierung adjuvanter Therapie- CTCs als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease

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Primäres Mammakarzinom

Therapieentscheidung

Therapieempfehlungen basieren auf prädiktive Faktoren des Primärtumors (ER, PR, HER2)

Aber :

Ziel der adjuvanten Behandlung-> Minimal Residual Disease

Ist das Expressionsprofil zwischen

CTCs und Primärtumor identisch?

??

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Expression von prädiktiven Markern in CTC und korrespondieren Primärtumoren

252

38

78 71

160

102030405060708090

ER PR HER2

CTC PT n=431 MammakarzinomePositivitätsrate: 58 von 431 (13%)

Fehm,Kasimir-Bauer et al. BCR 2009

Konkordanz: ER: 29% PR: 25% HER2: 53 %

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Expression von prädiktiven Markern in CTCs und korrespondierenden Primärtumor - klassifiziert

Fehm T, Kasimir-Baur et al. BCR 2009

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• N=274 MammaCa

• CTC-Positivität: 23%

• RT-PCR: 73% ALDH1 Expression

Expression von ALDH1 in CTCs

Kasimir-Bauer S, Fehm T et al. Breast Cancer Res 2012Balic M et al. Clin Cancer Res 2006Panayiotis A et al. Cancer Letters 2010Aktas B et al. Clin Cancer Res 20010

Cytokeratin ALDH1 CD44

Zirkulierende Tumorzellen exprimieren Stammzellmarker

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• Prognostische Signifikanz-> eindeutig belegt, Konsequenz CTC treat?

• Therapiemonitoring-> keine Korrelation in der Neoadjuvanz mit

Therapieansprechen, sekundäre Adjuvanz?

• Optimierung der adjuvanten Therapie-> Expressionsprofil von ZTZ und korrespondierenden

Tumoren different-> Klinische Konsequenzen?

Zusammenfassung: CTCs in der Adjuvanz

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Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation

1. PrognosefaktorAggressiveres Therapieschema

2. Früherkennung von TherapieversagernUmstellung der Therapie?

3. Reevaluierung therapierelevanter Marker?Modifikation des Therapieschemas?

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CTC – ein PrognosemarkerAutor Jahr N Methode Positivität PrognoseNieto 2004 111 Cellsearch 16% EFS

Cristofanilli 2005 83 Cellsearch 52% PFS, OS

Hayes 2006 177 Celllsearch 54% PFS, OS

Fehm 2011 252 CellSearch 50% OS

Cristofanilli 2004 177 Cellsearch 49% OS

Dawood 2008 185 CellSearch 61% OS

Budd 2008 138 CellSearch 43% OS

Bidard 2008 37 CellSearch 41% OS

Nole 2008 49 CellSearch 61% PFS

Nachweis von CTCs ist assoziiert mit verkürztem- OS (overall survival)- PFS (progression free survival)- DFS (disease free survival)

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Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation

1. PrognosefaktorAggressiveres Therapieschema

2. Früherkennung von TherapieversagernUmstellung der Therapie?

3. Reevaluierung therapierelevanter Marker?Modifikation des Therapieschemas?

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Therapiemonitoring: Bildgebung versus ZTZ

N=138 metastasierte Mammakarzinompatientinnen

Therapieansprechen

a.Bildgebung nach 10 Wochen

b. CTCs-Nachweis nach drei Wochen(Cellsearch)

Budd et al. Clin Cancer Res 2006

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Therapy response N 1 year survivalPR / SD 96 46%PD 30 20%

Therapy response N 1 year survival < 5 CTC 103 62%>= 5 CTC 35 16%

Budd et al. Clin Cancer Res 2006

Therapiemonitoring: Bildgebung versus ZTZ

Evaluation nach 3 Monate Evaluation nach 1 Monat

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SWOG 0500Metastatic Breast Cancer

Starting 1st Line ChemotherapyN = 350

End 1st cycle / blood draw 5-7 days prior to next cycle

Group B - RandomizedN = 104

End Therapy / Final Blood draw

Analysis & Report1º End Points = PFS (Progression / RECIST) & OS (12 month follow-up)2º End point = QOL (SWOG Method)

Arm 2 – Δ TherapyN = 52

Arm 1- same therapyN = 52

Group A – Same Therapy N = 246

<5CTC ≥5CTC

Recruitement achieved in 2012

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Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation

1. PrognosefaktorAggressiveres Therapieschema

2. Früherkennung von TherapieversagernUmstellung der Therapie? -> SWOG-S0500

3. Reevaluierung therapierelevanter Marker?Modifikation des Therapieschemas?

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CTCs als „Real-time“-Biopsie

- reflektiert den Phänotyp der Metastasen- wiederholbar unter laufender Therapie

Meng S, Fehm T et al. PNAS 2004

ER: ~ 11-30%HER2: ~ 5-30%

CTCs - Reevaluierung prädiktiver Marker

Tumorbiologie ändert sich im Krankheitsverlauf-> Biopsie der Metastase

Profitieren diese von einer HER2 zielgerichteten Therapie?

Reevaluierung HER2 Status

Fehm T et al. BCRT 2009

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Eine prospektive, randomisierte, zweiarmige, multizentrische Phase III – Studie zum Vergleich Standardtherapie versus Standardtherapie mit

Lapatinib bei metastasierten Patientinnen mit initial HER2 negativen Primärtumoren aber HER2 positiven CTCs

DETECT-Studiengruppe

DETECT III

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Studiendesign DETECT III

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CTC+ [HER2-]n=485

Not eligible in D III or D IV

CTC-

dete

rmin

ation

Dete

rmin

ation

of H

ER2

stat

us o

n CT

C

Screening-Phasen=1426

metastatic breast cancer,1st-3rd line, HER2-negative primary tumor*

CTC-negative n=713

* including HER2-negative metastatic disease in case a biopsy was performed

CTC+ [HER2+]n=228 DETECT III Trial

Tumor: hormone receptor

positiveCTC+ [HER2-] n=339

Tumor: triple-negativeCTC+ [HER2-]n=146

B

AEverolimus

+Chemo- or

endocrine therapy

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Nachweis von PI3K-Mutationen

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• Prognostische Signifikanz-> eindeutig belegt

• Therapiemonitoring-> Korreliert mit Therapieansprechen-> nach dem 1. Therapiezyklus bereits Therapieansprechen

vorhersehbar -> Konsequenz?

• Therapieoptimierung-> Reevaluierung therapierelevanter Marker möglich-> Klinische Studien sind derzeit auf dem Weg

Zusammenfassung: ZTZ und metastasiertes Mammakarzinom

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www.ago-online.de