Peranan Hormon Muelerian Dalam Fertilisasi Wanita(1)

8/17/2019 Peranan Hormon Muelerian Dalam Fertilisasi Wanita(1)

1/31

BAB I

PENDAHULUAN

Anti-Mullerian hormone (AMH) adalah hormon yang dikenal mampu

menghambat perkembangan duktus Mullerian pada embrio pria, dan juga telah terbukti

dapat menjadi marker yang sangat baik dalam menilai cadangan ovarium pada wanita.1

AMH disekresikan oleh sel-sel granulosa dari usia kehamilan 3 minggu dan

menghambat ambilan !olikel primordial pada !ase rekrutmen awal sehingga mencegah

deplesi !olikel primordial AMH termasuk salah satu regulator !olikulogenesis yang

secara tidak langsung menggambarkan jumlah !olikel antral dan dapat memberikan

gambaran tentang cadangan ovarium." #erum AMH menurun saat terjadi peningkatan

usia pada wanita, yaitu di atas "$ tahun.3AMH termasuk dalam kelompok transforming

growth factor -% &'()- %* yang terdiri dari lebih dari 3$ struktur peptida, termasuk

aktivin, inhibins, bone morphogenic proteinsi (BMPs) dan !aktor-!aktor di!erensiasi

pertumbuhan. #ebagian besarnya terlibat dalam !ungsi reprodukti! pada kedua jenis

kelamin .Hormon ini merupakan glikoprotein disul!ida homodimer, dengan berat

molekul 1+ kA.+,$

ewasa ini peranan AMH pada perkembangan !olikel ovarium dan cadangan!olikular telah banyak diminati secara klinis dan pemeriksaan AMH telah diman!aatkan

pada beberapa aplikasi klinis yang berbeda, seperti memprediksikan respon ovarium

terhadap terapi !ertilisasi in vitro &in vitro !ertiliation &/0)**. ada beberapa penelitian,

AMH telah terbukti sebagai marker yang baik dalam menilai cadangan ovarium. 2adar

serum levelnya menurun dengan usia dan juga sangat berkaitan dengan jumlah !olikel

antral dan !olikel primordial .

4adangan ovarium adalah pengukuran jumlah dan kualitas sel telur yang tersisa didalam ovarium wanita5dan juga kemampuan ovarium untuk merespon stimulasi dari

)#H yang diinjeksikan. 4adangan ovaroum pasien menentukan prognostik dari terapi

!ertilisasi dan pilihan-pilihan terapi yang dipilih. 2adar AMH dalam darah dianggap

dapat menggambarkan ukuran dari suplai sel telur yang tersedia atau cadangan ovarium.

engan peningkatan usia, ukuran mikroskopik dari !olikel yang tersisa pun berkurang.

6anita dengan jumlah !olikel kecil yang banyak contonya mereka dengan penyakit

ovarium polikistik , memiliki nilai hormon AMH yang tinggi dan wanita yang memiliki


2/31

sisa !olikel yang sedikit dan mereka yang hampir mendekati menopause memiliki kadar

level AMH yang rendah. 7,8,1,11 #ejumlah penelitian telah menganjurkan penggunaan

AMH pada teknologi reprodukti! buatan sebagai uji noninvasi! untuk memperkirakan

hitung !olikel antrum. 1",13 AMH saat ini diusulkan sebagai uji hormonal pada penelitian

in!ertilitas pada wanita dan dalam mendiagnosa 49# & polycystic ovary syndrome).1+,1$

#eperti kita ketahui bahwa peran utama AMH pada wanita yaitu berperan pada

!olikulogenesis, sehingga pengukuran AMH pada wanita berusia di atas 3 tahun dan

khususnya wanita yang berusia di atas 3$ tahun dapat digunakan sebagai skrining untuk

menilai status !ertilitas. 6anita yang menginginkan anak juga dapat dibantu dengan

menggunakan pemeriksaan ini sehingga dapat melakukan perencanaan keluarga

mereka. 1 :eberapa penelitian bahkan telah menunjukkan bahwa AMH merupakan penanda respon ovarium, jumlah embrio, hasil akhir teknologi bantuan reproduksi yang

lebih unggul daripada !aktor lain seperti penghitungan !olikel antral, inhibin, estradiol

atau )#H.

:erdasarkan hal tersebut, makalah ini dibuat untuk membahas mengenai peranan

anti m;llerian hormon terkait dengan !ertilisasi pada wanita. #erta mengetahui lebih

jauh mengenai kaitan antara pengaturan !olikulogenesis oleh AMH pada saat mulai

diproduksi oleh seseorang wanita,dan mekanisme hubungan antara AMH dan penyakit- penyakit terkait !ertilitas pada wanita.


3/31


4/31

terdeteksi dalah darah pada anak perempuan usia muda hingga sampai mendekati masa

pubertas, seperti yang diperlihatkan pada (ambar ". 9leh sebab itu selama masa anak-

anak AMH sirkulasi merupakan dimor!ik secara seksual karena di dapatkan pada anak

laki-laki bukan anak perempuan. imor!isme seksual ini dalam produksi AMH

menunjukkan bahwa #inyal AMH mengatur sebuah proses yang dibutuhkan oleh laki-

laki usia muda namun tidak untuk wanita usia muda. "3

(ambar ". 2adar AMH pada pria dan wanita

2adar AM( di dalam darah sangat tinggi selama balita dan masa kanak-kanak pada pria&biru* dan menurun selama masa pubertas. #ebaliknya, pada wanita, ungu, AMH

sirkulasi tidak terdeteksi selama balita dan masa anak anak awal. 2adar AMH kemudia

meningkat pada wanita saat pubertas dan mencapai puncaknya pada wanita saat mereka

berusia sekitar "$ tahun sebelum akhirnya pelahan turun dan tidak terdeteksi saat

menopause. ata di ambil dari sumber da!tar pustaka "+-".

#elama pubertas, AMH menurun pada pria dan meningkat pada wanita sehinggakadar AMH dapat dibandingkan pada pria dan wanita pre menopause &(ambar "* yang

menunjukkan bahwa AMH mungkin memiliki !ungsi yang serupa pada pria usia muda

dan wanita. 2adar AMH telah terbukti stabil selama proses siklus ovarium pada wanita

meskipun terdapat beberapa variasi pada hormone-hormon ovarium yang lain seperti

estradiol, luteini&ing hormone, follicle-stimulating hormone dan inhibin selama

perbedaan !ase pada siklus ovarium seperti yang ditunjukkan pada (ambar 3. #tabilitas

ini kemungkinan berkaitan dengan waktu paruh AMH yang panjang dalam darah yang


5/31

mana hampir mencapai "7 jam pada manusia dan diperkirakan mencapai " hari pada

spesies lain .","7 #tabilitas yang tinggi dari AMH sirkulasi menunjukkan bahwa AMH

dapat mengatur sebuah proses yang membutuhkan yang lama. "3

(ambar 3. 2adar AMH tidak berubah sepanjang siklus ovarium pada wanita.

2adar @stradiol, inhinin :, inhibin A, >H dan )#H secara keseluruhan berubah

pada !ase-!ase yang berbeda dalam siklus ovarium pada wanita. amun, kadar AMH

masih konstan. "3

2.% Sin&al "an 'e#etor AMH

AMH merupakan bagian dari kelompok transforming growth factor-beta &'()-

%*, yaitu kelompok hormon protein dan !aktor-!aktor pertumbuhan yang menggunakan

bentuk khusus dalam pemberian sinyal. ada '()-%, ligan &misalnya AMH* berikatan

dengan reseptor tipe // &yaitu AMH2",A>23, atau A>2*.


6/31

(ambar + Balur #inyal kelompok '()-:2esimpulan dari interaksi antar anggota kelompok '()-:. >igan ekstraselular

&ovals* merekrut baik reseptor tipe // &segitiga hijau* dan reseptor tipe / &segitiga

biru* pada membran.


7/31

jawaban mengenai !ungsi AMH , namun sulit untuk memperoleh in!ormasi mengenai

jalur pemberian sinyal AMH dengan hanya mempelajari reseptor tpe / karena interaksi

yang kompleks antara reseptor tipe / dengan angota !amili '()-: lainnya &(ambar 3*.

AMH, adalah ligan yang hanya dikenal oleh reseptor tipe //, AMH


8/31

menyokong kehamilan, selain itu e!ek biologis secara garis besar melampaui dari sistem

reproduksi itu sendiri. +3

9nset berkurangnya !ertililitas dan menopause ditentukan oleh kuantitas dan

kualitas kumpulan !olikel primordial.++

ada wanita dan hewan pengerat, kumpulan!olikel primordial telah terbentuk sebelum lahir. #elama masa awal janin 1-" sel

primordial germinal bermigrasi dalri allantois menuju daerah gonadal dan menetap di

ovarium. #el germinal ini membelah diri hingga jumlah maksimum yaitu sekitar

sampai juta oosit tercapai pada sekitar " minggu usia gestasi. #elanjutnya, saat

lapisan tungga dari sel pregranulosa mengelilingi masing-masing oosit, pembentukan

!olikel primordial di mulai. 9osit yang tidak dikelilingi oleh sel-sel granulose akan

hilang, kemungkinan melalui apoptosis, +3

menyebabkan menurunya jumlah oosit secaradramatis dengan hanya tinggal satu juta !olikel primordial saat lahir.&++* ada saat

menarke, hanya 3. !olikel yang tersisa dan selama masa reprodukti!, deplesi

!olikel terhadi secara bi-eksponensial dengan peningkatan yang tajam setelah usia 3$

tahun+$,+ ada usia rata-rata $-$1 tahun, saat kumpulan !olikel primordial habis,

menopause pun terjadi. +,+7 &(ambar 3*

(ambar $.


9/31

engambilan awal &initial recruitment) diregulasi melalui penurunan pengaruh

inhibitor dan =atau peningkatan !aktor-!aktor penstimulasi yang menyebabkan inisiasi

!olikel pertumbuhan. 2arena follicle stimulating hormone &)#H* tidak menstimulasi

pengambilan &perekrutan* pada penelitian-penelitian in vitro,+8-$1 dan reseptor

gonadotropin cenderung tidak memiliki peranan dalam proses ini, +3,$"-$+ #ehingga,

pengambilan awal &initial recruitment! * secara umum diregulasi oleh !aktor-!aktor

intraovarian. )aktor-!aktor intraovarian ini juga meregulasi perkembangan melalui

tahapan tahapan berikut terhadap perkembangan !olikel dan mereka menggunakan e!ek

mereka melalui komuniskasi dua arah antara jenis-jenis sel !olikel yang berbeda? oosit

pada lapisan paling dalam, dikelilingi oleh sel-sel granulose dan lapisan luar oleh sel-sel

teka .$$,$

(ambar . #truktur !olikel ovarium$$,$

2elompok '()-% , adalah kelompok !aktor pertumbuhan dan di!erensiasi

terbesar, secara luas di distribusikan ke seluruh tubuh dan terlibat dalam sejumlah

proses !isiologis. 2elompok ini dapat dibagi ke dalam beberapa kelompok termasuk

'()- %s, bone morphogenetic proteins &:Ms*, growth and differentiation factors

&()s*, aktivins=inhibins dan beberapa kelompok tambahan seperti anti-Mllerian

hormone &AMH*$,$,$7 AMH adalah salah satu kelompok '()-% yang terlibat dalam

pengambilan awal &initial recruitment). Awalnya, AMH diidenti!ikasi karena

peranannya dalam di!erensiasi seks pria. AMH di ekspresikan di dalam sel-sel sertoli pada testis janin dan menginduksi regresi duktus M;llerian. $8, #elama di!erensiasi seks

wanita AMH tidak diekspresikan di dalam ovarium, namun dari beberapa hari setelah

kelahiran AMH terdeteksi pada sel granulose pada ovarium tikus1," ada tikus, ekspresi

AMH di awali pada sel-sel granulose !olikel-!olikel primer, palin tinggi pada sel-sel

granulose dari preantral dan !olikel-!olikel antral kecil dan secara bertahap menghilang

pada tahap perkembangan !olikel selanjutnya 3&(ambar *.


10/31

(ambar . 'ahapan perkembangan !olikel termasuk pola ekspresi AMH dan!ungsinya dalam !olikulogenesis3

(ambar 7. Model cara kerja AMH pada ovarium. #etiap tahapan perkembangan

dari !olikulogenesis digambarkan. AMH dihasilkan oleh sel kecil yang sedang tumbuh&primer dan preanral* pada ovarium pasca kelahiran dan memiliki dua lokasi aksi. AMH

menghambat pengambilan !olikel awal &initial follicle recruitment) dan menghambat

%"h-dependent growth dan seleksi !olikel-!olikel pre antral dan !olikel antral kecil. 71

#ebagai tambahan, reseptor AMH


11/31

menunjukkan bahwa AMH dapat mengatur langkah yang penting dalam perkembangan

!olikel ini. >agipula, penelitian-penelitian pada kelompok kami pada tikus dengan

AMH-de!icient &AMH29* menunjukkan bahwa AMH menghambat pengambilan awal

&initial recruitment). Meskipun tikus AMH29 ini adalah !ertile, ovarium mereka

mengalami deplesi lebih awal dari !olikel-!olikel primordial mereka dibandingkan tikus

kontrol, karena ovarium dari tikus yang dewasa dan berumur megandum !olikel

primordial yang lebih sedikit. Buga, !olikel pre antral dan !olikel antral kecil ditemukan

pada tikus AMH29 pre pubertas dan tikus AMH29 dewasa. 9leh sebab itu, penutunan

jumlah !olikel primordial disebabkan oleh peningkatan ambilan !olikel primordial,

meunjukkan jika AMH tidak ada, maka !olikel primordial direkrut lebih cepat.

&(ambar *3Hipotesis bahwa AMH meregulasi pengambilan awal &initial recruitment) juga

diuji pada penelitian in vitro, yang mana ovarium neonatus tikus di kultur dengan ada

atau tidak adanya AMH. AMH menyebabkan penurunan sebesar +-$F dalam jumlah

pertumbuhan !olikel setelah " dan + hari kultur, menunjukkan bahwa AMH

menghambat pengambilan awal dari !olikel G!olikel &initial recruitment). " /nihibisi ini

kemungkinan merupakan hasil dari e!ek parakrin AMH terhadap sel-sel pre granulose

yang mengelilingi oosit pada !olikel primordial. #ehigga, reseptor AMH tipe dua

muncul pada ovarium tikus yang berusia dua hari. " ada wanita, AMH memiliki pola

ekspresi yang serupa seperti pada tikus, dengan paparan pertama terjadi pada !olikel

primer, dan menjadi lebih kuat pada !olikel preanral dan !olikel antral kecil & + mm*

dan secara bertahap menghilang pada !olikel antral yang lebih besar &+-7 mm*.$ aparan

spesi!ik ini pada !olikel yang sedang berkembang dikaitkan dengan kadar serum AMH,

karena kadar ini berkorelasi kuat dengan jumlah !olikel antral yang terdeteksi melalui

usg transvagina., #eperti yang telah di diskusikan di atas, aspek kuantitati! dari

penuaan ovarian dicerminkan oleh penurunan ukuran !olikel primordial. #ehingga,

jumlah !olikel yang tumbuh juga menurun dengan penuaan. 9leh sebab itu, kadar

serumAMH kemungkinan tidak hanya menggambarkan perkembangan kumpulan

!olikel namun juga, secara tidak langsung kumpulan !olikel primordial. 9leh sebab itu,

2adar AMH menurun seiring bertambahnya usia dan tidak terdeteksi pada wanita pasca

menopause.,7menjadikan AMH sebagai marker yang ideal untuk penuaan ovariaum

&ovarian aging)


12/31

#ebelum onset pubertas, !olikel yang berkembang akan mengalami atresia.

#etelah pubertas, !olikel yang sedang berkembang akan diselamatkan oleh )#H, yang

mana dibutuhkan untuk perkembangan setelah tahapan antral dini. #ebagai hasil dari

peningkatan kadar )#H selama masa perimenstruasi, kumpulan dari !olikel G!olkel

antral akan dipilih untuk tetap tumbuh, proses ini disebut dengan istilah perekrutan

siklik &cyclic recruitment). i antara kumpulan !olikel yang terpilih, hanya satu !olikel

yang akan berkembang menjadi dimunan dan berovulasi &(ambar $*. Meskipun alasan

mengapa !olikel berubah menjadi !olikel dominan masih belum jelas, !olikel ini bisa

jadi lebih sensiti! terhadap )#H dibandingan !olikel antral yang lainnya.+3 2arena )#H

menstimulasi proli!erasi sel granulose dan pembentukan antrum, !olikel ini akan

tumbuh lebih cepat dibandingkan yang lainnya. :agaimanapun, )#H juga menstimulasiekspresi reseptor luteini&ing hormone &>H* produksi inhibin : dan menginduksi

aktivitas aromatase pada sel-sel granulosa, yang akan mengubah sel teka yang awalnya

merupakan subsrat androstenedione menjadi estradiol. +3 9leh sebab itu, yang paling

sensiti! terhadap )#H misalnya !olikel dominan, akan mempredouksi kadar inhibin :

dan estradiol yang paling tinggi. 2arena inhibin : dan estradiol keduannya menekan

produksi )#H di pituitary, pembentukan !olikel dominan secara tidak langsung

menyebabkan penurunan kadar )#H serum. #ehingga, !olikel-!olikel pertumbuhan yangtersisa akan kehilangan stimulasi )#H yang adekuat yang dibutuhkan untuk bertahan

hidup dan kemudia menjadi atresia.+3 eningkatan kadar estradiol akan menginduksi

pelonjakan >H oleh pituitary, menyebabkan ovulasi pada !olikel-!olikel dominan yang

tersisa.erkembangan !olikel dari primer hingga ke tahapan antral awal adalah )#H-

responsi!, sedangkan perkembahan setelah tahapan antral adalah )#H-dependen.+3

(ambar 8. @kspresi AMH pada ovarium tikus. &A* AMH diekspresikan pada sel

!olikel granulose primer &*, preantral &A* dan Antra kecil &A2* . &:* @kspresi AMH

menghilang pada pada antral &A* dan pada !olikel yang mengalami atresia &At*.@kspresi

terakhir menghilang pada sel-sel granulose yang mengeliling oosit. @kspresi AMH


13/31

dideteksi menggunakan antibodi monoclonal yang mengenali AMH tikus dan manusia.71

erkembangan !olikel-!olikel ovarium tidak hanya diregulasi oleh )#H saja,

!aktor-!aktor intraovarium juga berperan dalam menentukan ambah )#H individu darimasing-masing !olikel dalam cyclic recruitment #ama halnya dengan !aktor-!aktor yang

yang terlibat dalam initial recruitment , !aktor-!aktor ini memberikan e!eknya melalui

komunikasi autokrin dan parakrin di dalam ovarium. AMH merupakan salah satu !aktor

penting untuk meningkatkan sensitivitas !olikel terhadap )#H. Meskipun serum

konstrasi )#H rendah, ovarium pada tikus AMH29 dewasa mengandung lebih banyak

!olikel dibandingkan tikus kontrol. " Hal ini menunjukkan bahwa AMH dapat

menghambat pertumbuhan !olikel yang diinduksi oleh )#H.+3

AMH tidak lagi diekspresikan selama tahapan akhir )#H-dependent tehadap pertumbuhan !olike.

&(ambar 7*, sebagai tambahan ekspresi AMH menghilang saat !olikel mengalami

atresia. 71

2.- Anti Mllerian Hormon (AMH$ #e*a+ai in"i!ator enaan rero"!#i anita

Menopause dide!inisikan sebagai berhentinya menstruasi alami lebih dari satu

tahun dan merupakan marker penting terhadap perubaha reprodukti! pada wanita.

2ondisi ini merujuk kepada hilangnya !ertilitas yang permanen. erubahan dasar di

amati dengan deplesi oosit pada ovaroum dan perubahan ini terjadi di atas kisaran usia&+ sampai tahun*8. eriode ini merupakan transisi dinamis yang berkaitan dengan

perubahan klinis dan endokrin. #istem klasi!ikasi dari #'


14/31

sebagai marker cadangan ovarium, karena diproduksi hanya dari obaroum,m dan

kadarnya secara konstan berkurang seiring penambahan usia .$,. #elain itu, AMH tidak

terdeteksi pada wanita setelah menopause spontan atau menopause yang disebabkan

oleh pembedahan. :anyak penelitian yang melaporkan bahwa kadar AMH merupakan

prediktor yang menjanjikan untuk terjadinya transisi menopause atau menopause. 7,8

Aspek kuantitati! terhadap penuaan ovarium dicerminkan oleh berkurangnya

ukuran kumpulan !olikel primordial. engukuran langsung dari kumpulan !olikel

primordial tidak mungkin dilakukan, amun, jumlah !olikel-!olikel primordial secara

tidak langsung dire!leksikan oleh jumlah !olikel yang sedang tumbuh .79leh sebab itu,

!aktor primer yang disekresikan oleh !olikel pertumbuhan akan mere!leksikan ukuran

dari kumpulan !olikel primordial.. 2arena AMH diekspresikan oleh !olikel-!olikel yangsedang tumbuh dan dapat dideteksi di dalam serum, hormone ini menjadi suatu hal yang

menjanjikan untuk pemeriksaan cadangan ovarium. 71,7"

ada !ase ovulatori wanita usia muda, pengukuran hormone !ase !olikular awal

dengan interval 3 tahun mengungkapkan bahwa kadar serum AMH menurun secara

signi!ikan sementara kadar serum )#H dan inhibin : dan sejumlah !olikel antral tidak

berubah selama interval ini. 73#trati!ikasi usia mengungkapkan bahwa kedua serum baik

kadar AMH dan jumlah !olikel antral menurun seiring usia. Jang paling penting,

terdapat hubungan yang kuat antara kadar serum AMH dengan A)4. 2orelasi positi! ini

kemudia dikon!irmasi oleh )anchin et al &"3b*7+ yang menunjukkan terdapat

hubungan yang kuat antara kadar serum AMH dan hitung !olikel dibandingkan dengan

AMH dan kadar serum inhibin :, )#H dan @" pada siklus hari ketiga. Hasil dari

penelitian de vet et al,73 juga menyatakan bahaw perubahan pada kadar serum AMH

terjadi secara relati! pada tahapan awal dari peristiwa yang berkaitan dengan penuaan

ovarium. eningkatan kadar serum )#H yang substansial tidak ditemukan sampai siklus

telah menjadi tidak teratur .7$ 9leh sebab itu, marker yang telah menunjukkan perubahan yang signi!ikan saat siklus masih normal lebih baik dalam mengindenti!ikasi

wanita dengan penurunan !ertilitas. #elain itu, pada penelitian oleh 0an


15/31

ata ini secara kuat menyatakan bahwa kadar serum AMH dapat digunakan sebagai

marker untuk menilai penuaan ovarium. 2egunaan kadar serum AMH dalam

pengukuran cadangan ovarium dewasa ini ditunjukkan pada pengukuran yang dilakukan

pada wanita usia muda setelah terapi kanker. 73

2./ Anti Mllerian Hormon (AMH$ #e*a+ai re"i!#i !on#e#i

/n!ertilitas mewakili sejumlah kelainan yang pengaruh sosioekonomik dan klinik.

4adangan ovarium dan penilaian lainnya untuk mengawali kehamilan adalah elemenen

penting dalam penatalaksanaan diagnostik. :iomarker tradisional seperti )#H &)ollicle

stimulating hormone*, A)4 &antral follicle count *, @"&estradiol* dan inhibin : di

anggap sebagai indikator kuantitati! terhadap penurunan jumlah oosit. 7,77 :iomarker

ini terkadang tidak dapat memprediksi outcome kehamilan secara adekuat. 'erdapat

kebutuhan akan pemeriksaan klinis yang relevan dan biomarker yang sesuai, yang mana

menyediakan penilaian kualitati! dari oosit, angka !ertilisasi dan laju kehamilan secara

klinis. ewasa ini, AMH telah dievaluasi sebagai marker klinis terbaru yang berpotensi

menilai cadangan ovarium dan outcome kehamilan. amun demikian saat ini belum

diketahui apakah kadar serum AMH jugan mencerminkan kualitas oosit dan

keberhasilan dalam kehamilan untuk melahirkan anak hidup. enelitian saat ini telah

menunjukkan bahwa AMH dapat memprediksi cadangan ovarium dan kesuksesan terapi

/0) &in vitro !ertiliation*.7

2adar hormon AMH serum pada wanita lebih rendah dibandingkan laki-laki di

sepanjang usia hidup. #alah satu keuntungan potensial menggunakan tes AMH sebagai

penanda cadangan ovarioum, adalah bahwa hormon AMH tampaknya tidak

terpemngaruh oleh siklus menstruasi sehingga kadarnya senantiasa stabil. #ementara di

sisi lain, )#H, harus diukur pada hari " atau 3 hari dari siklus menstruasi atau pada hari

1 jika sedang menjalani program 44'. Hal lain yang mendukung menggunakan kadar

hormon AMH sebagai penanda cadangan ovarium adalah bahwa kadar hoprmon AMHakan menurun seiring dengan usia. :eberapa penelitian pada !ertilisasi in vitro &/0)*

pasien telah menunjukkan kadar hormon AMH dijumpai lebih rendah pada wanita yang

tidak menunjukkan respons setelah pemberian obat pemacu kesuburan. #uatu korelasi

ditemukan antara jumlahovum yang direkrut dan kadar AMH. ara wanita dengan kadar

AMH yang rendah cenderung untuk mendapatkan ovum lebih sedikit selama proses

invitro !ertlisasi &/0)* daripada wanita dengan kadar AMH tinggi. Angka kehamilan

juga lebih rendah pada kelompok wanita dengan kadar AMH yang rendah.78


16/31

/nterpretasi dari kadar hormon AMH juga sebenarnya bervariasi. Angka kadar

yang dianggap KnormalK, sebenanrnya masih belum jelas dan masih belum disepakati

oleh para ahli. Buga, saat ini berbagai tes komersial yang berbeda ternyhata juga

memberikan hasil yang berbeda. Imumnya, kadar antara 1-3 ng = ml dianggap normal,

,-,8 ng = ml menjadi rendah-normal, ,3-, ng = ml menjadi rendah dan kurang dari

,3 menjadi sangat rendah. 2adar AMH di atas 3, ng = ml dianggap tinggi dan ini

mungkin terkait dengan sindroma 49#. Akan tetapi, dalam hal interpretasi klinis,

banyak variasi lain yang harus dipertimbangkan.78

2.0 AMH # ormon lainn&a #e*a+ai re"i!tor !on#e#i

#ejumlah penelitian telah melaporkan bahwa kadar serum basal AMH atau inhibin

: adalah prediktor yang baik dari respon ovarium pada pasien yang menjalanihiperstimulasi ovarium dan /0). :eberapa laporan juga menunjukkan bahwa kadar

serum basal AMH adalah penanda respon ovarium yang lebih representati!

dibandingkan kadar !olikel stimulating hormone &)#H* basal, inhibin :, atau estradiol.

amun, ada beberapa laporan yang menunjukkan signi!ikansi klinis pemeriksaan AMH

dan atau kadar inhibin : yang diukur pada !ase !olikuler akhir selama hiperstimulasi

ovarium. kadar AMH serum dan !olikel pada saat rekruitmen oosit berkorelasi positi!

dengan jumlah !olikel matang dan oosit yang diambil. 8

#ebuah laporan terbaru menunjukkan bahwa kadar serum AMH pada saat

pemberian human chorionic gonadotropin &H4(* juga berkorelasi secara signi!ikan

dengan jumlah !olikel matang, jumlah oosit yang

diambil dan kadar estradiol serum. #elain itu, kadar AMH berkorelasi secara signi!ikan

dengan jumlah embrio -cell yang lebih besar dan dengan nilai mor!ologi embrio yang

lebih baik. 8

2adar serum inhibin : pada saat hari terjadinya ovulasi dan kadar dalam cairan

!olikuler pada saat pengambilan oosit yang sangat berkorelasi dengan jumlah oosit yangdiambil. 2adar inhibin : serum dan cairan !olikel di ovum juga berkorelasi positi!

dengan jumlah oosit yang dikumpulkan dan prediksi kehamilan klinis. 2arena AMH

disekresi terutama dalam !olikel preantral dan di awal !olikel antral kecil, kadar AMH

yang beredar akan berkurang saaat !olikel mengalami maturasi dalam siklus menstruasi

normal, dan penurunan lebih lanjut dalam siklus setelah pengobatan )#H. amun ,

bagaimanapun juga, dalam keadaan hiperstimulasi ovarium dan siklus invitro !ertilisasi,

rekrutmen lanjutan dari !olikel antral tambahan selama !ase stimulasi akan


17/31

mengahsilkan kadar AMH yang lebih tinggi kadar dan dengan demikian, keadaan ini

mungkin berhubungan dengan jumlah !olikel yang matang dan jumlah oosit yang

diambil. :erbeda dengan AMH, inhibin : naik dari !ase !olikuler awal untuk mencapai

puncaknya selama !ase pertengahan !olikuler, tetapi terus meningkat selama

hiperstimulasi ovarium. Hal ini menunjukkan bahwa inhibin : disekresikan oleh

kelompok !olikel antral yang berkembang. 4adangan persediaan !olikel di akhir !ase

!olikular menaglami berbagai perkembangan !olikel selama masa papapran dengan

hiperstimulasi ovarium. 9leh karena itu, kadar AMH dan inhibin : pada akihr masa

!olikular dapat mere!leksikan cadangan ovarium secara umum. 8

amun demikain, kadar AMH !olikuler terbukti 3 kali lebih tinggi pada !olikel

yang berukuran kecil &L 1" mm* dibandinjgkan pada !olikel yang berukuran besar &1mm*, dan kadar AMH serum sangat amat berhubungan dengan dengan jumlah !olikel.

'emuan ini menyatakan bahwa kadar AMH serum dapat mere!leksikan persediaann

cadangan !oilkel antral lebih jauh dan kami menduga bahwa kadar hormon AMH serum

pada hari terjadinya ovulasi dapat berhubungan dengan jumlah oosit immatur yang

diperoleh. Mislanya kadar hormon )#H, dapat bervariasi dari hari ke hari sepanjang

siklus menstruasi dan mungkin dapat dipengaruhi oleh hormon yang lain. #eornag

pasien denga peningkatan kadar estrogen misalnya, dapat saja memiliki kadar hromon

)#H yang rendah, namun data ini mungkin tiodak akurat. #atu satu nya maslaah yang

mungkin timbul dalam penggunaan AMH adalah harganya. emeriksaan AMH

membutuhkan biaya yang cukup mahal jika dibandingkan dengan pemeriksaan hormon

lain yang senada. )akta inilah yang membuat penggunaan AMH belum cukup banyak

diterima sebagai salah satu pemeriksaan rutin. Akan tetapi seiring dengan kemajuan

bidan biokimia modern, kita masih bisa berharap bahwa pertimbangan biaya akan

seimbang dengan man!aat yang diperoleh.8

2.3 Anti Mllerian Hormon (AMH$ #e*a+ai re"i!#i Sin"roma oarim oli!i#ti!

(P45S$

Polycystic +vary "yndrome &49#* merupakan sekumpulan keadaan atau gejala

yang kompleks, dan sering terjadi pada wanita usia muda atau usia produkti!. #ekitar $-

1 F wanita usia produkti! diperkirakan mengalami 49#, bahkan sekitar "F remaja

putri berusia 1$ tahun pun diperkirakan mengalami sindroma ini. 49# dide!inisikan

sebagai keadaan yang ditandai dengan gangguan metabolik, anovulasi kronik dan

hiperandrogenisme.81


18/31

#indroma berarti sekumpulan keadaan atau gejala, pada 49# dapat dibagi

menjadi 3 penyebab kelainan baik dari !aktor luar ovarium dan !aktor dalam ovarium

seperti diperlihatkan gambar 1$, yaitu kelainan klinis, endokrin &hormonal* dan

metabolik. 2elainan klinis yang muncul adalah siklus menstruasi tidak teratur, jerawat,

hirsutisme &pertumbuhan rambut abnormal*, alopesia &kebotakan* dan in!ertilitas,

sedangkan kelainan endokrin yang dialami meliputi peningkatan kadar hormon

androgen atau testosteron, >H & ,uteini&ing Hormone*, estradiol dan prolaktin dan aspek

metabolik yang terjadi yaitu resistensi insulin, ditandai dengan obesitas &kegemukan*,

kadar lipid yang abnormal, dan meningkatnya risiko gangguan toleransi glukosa serta

iabetes Melitus.81

#etiap ovarium, mengandung sejumlah besar !olikel yaitu kantung-kantung berisi sel telur atau ovum, setiap wanita memiliki satu siklus tertentu dimana )#H

& %ollicle "timulating Hormone* akan merangsang pematangan !olikel dan selanjutnya

>H merangsang pecahnya !olikel sehingga sel telur dilepaskan ke tuba !alopi dan siap

dibuahi. roses pemecahan !olikel dan pelepasan ovum tersebut dinamakan proses

ovulasi dan pada waktu yang sama, estrogen &hormon dari !olikel* menyebabkan

endometrium &dinding rahim* menebal untuk mempersiapkan jika ovum dibuahi

&!ertilisasi*, kemudian jika !ertilisasi tidak terjadi endometrium akan meluruh danmenyebabkan menstruasi. ada kasus 49# seorang wanita mengalami pematangan

!olikel tetapi ovulasinya gagal, sehingga ovum tidak dilepaskan dari ovarium, dan

akhirnya membentuk kista. ada awal pubertas, periode menstruasi mungkin berjalan

normal, namun semakin lama akan semakin jarang, atau bahkan berhenti sama sekali

pada perkembangannya kedua ovarium pun terisi dengan kista-kista kecil sehingga

disebut polycystic ovary.81


19/31

(ambar 1. Hubungan perkembangan !olikel pada 49# dengan hormon AMH, )#H,dan @".83

alam jangka panjang, terhentinya ovulasi mengakibatkan in!ertilitas serta

kegagalan ovulasi menyebabkan tidak ada !olikel dominan yang menghasilkan estrogen,

namun meningkatkan penghasilan !olikel primordial dan !olikel antral kecil, sehingga

memicu dihasilkannya banyak !olikel pre ovulasi. #eperti pada skema gambar 1 di atas

pembentukan !olikel sampai tahap preovulasi menyebabkan hormone AMH meningkat

diikuti dengan meningkatnya hormon androgen atau testosteron &hormon seks pria* oleh

@".81

Anovulasi pada 49# karena terjadi peningkatan rangsangan pada sel teka

ovarium. #el teka memproduksi androgen &testosteron dan androstenedion*, sehinggahormon androgen meningkat, kemudian disisi lain )#H yang dihasilkan relative lebih

sedikit, maka pematangan !olikel terhambat sehingga sel granulose tidak mampu

mengaromatisasi androgen menjadi estrogen. 'erhambatnya reaksi aromatisasi ini

menyebabkan kadar estrogen menurun dan terjadilah anovulasi. #elain kelainan

@ndokrin, beberapa peneliti menyatakan bahwa resistensi insulin merupakan penyebab

utama 49#. /nsulin adalah hormon yang disekresikan oleh kelenjar pankreas yang

ber!ungsi mengolah dan memindahkan nutrisi dari sirkulasi &peredaran darah* ke dalam jaringan. ada resistensi insulin, kadar insulin di dalam darah tinggi tetapi aktivitas atau

kerjanya menurun. eningkatan kadar insulin ini, dapat merangsang peningkatan

produksi hormon androgen oleh ovarium dan dapat menimbulkan gejala klinis seperti

hirsutisme dan jerawat.81

49# dapat didiagnosa setelah eksklusi dari penyakit lain yang menyerupai dan

dijumpainya dua dari tiga keadaan &1* oligo atau anovulasi, &"* 'anda klinis dan =atau

biokimiawi dari hiperandrogenisme, atau &3* 9varium olikistik. 2onsensus yangdihasilkan dari kon!erensi di


20/31

penyakit. ada sindroma ovarium polikistik, AMH kadarnya pada pasien-pasien 49#

terjadi peningkatan jumlahnya " sampai 3 kali lipat pada 49 jika dibandingkan

dengan ovarium normal &gambar 17*.8"

(ambar 11. 2adar AMH pada wanita normal dan 49#8"

AMH merupakan suatu biomarker yang akurat mencerminkan jumlah !olikel

antral awal di ovarium dan mempunyai potensi diagnostic yang cepat dan akurat,

dibandingkan dengan pemeriksaan jumlah !olikel antral secara I#(, lebih hemat waktu,

dan dapat dilakukan sekaligus dengan pemeriksaan darah lainnya yang diperlukan untuk

menegakkan diagnosa 49#, serta akan sangat membantu pada keadaan dimana data

ultrasonogra!i yang akurat tidak dapat diperoleh.8"

2.6 Be*eraa eran AMH "alam enan"a "ia+no#a en&a!it

A. Polimor,i#me "ari AMH "an AMH'II +en #e*a+ai en&e*a* in,ertilita#

(en AMH dan reseptor AMH yaitu AMH


21/31

signi!ikan meningkat pada wanita in!ertil dibandingkan dengan kontrol. Meskipun

adanya pengaruh polimor!isme dari AMH dan AMH


22/31

(ambar 1". erbandingan kadar AMH pada perkembangan usia pria &A*, serta perbandingan tingkat ekspresi gen dan hormon dalam di!erensiasi seks pria.87,88

(ambar 13. 2riteria AMH level dalam penentuan jumlah cadangan !olikel1

2adar serum AMH pada literature biasanya menggunakan satuan unit massa

&ng=ml atau Og=l*, namun berdasarkankan praktik laboratorium yang baik, lebih akurat

adalah penggunaan unit #./ pmol=l*. !aktor konversi secara berutan adalah

Dpmol=lEP,1+ Dng=mlE. ada (ambar 1+ di bawah median dan standar deviasi dari kadar

!isiologis untuk wanita pada usia !ertile dan pria dan anak laki-laki sebagaimana


23/31

dilaporkan dalam literature. ari sekian banyak laporan kami menunjukkan ekstrak dari

datadari perwakilan beberapa tinjauan dari tahun "+-"8&>aven et al."+, )reour et

al.", 2nau!! et al."8, >a Marca et al."8*. ada tinjauan baru-baru ini >a Marca

et al. &"8* mensurvei kadar AMH pada pasien 49# yang diambil dari delapan

penulis yang dipublikasikan sejak tahun "" sampai ". ata pada tabel satu adalah

median dari nilai-nilai ini. 11,1",13,1

'abel 1. 2adar !isiologis AMH &dalam ng=ml* pada wanita dan pria berdasarkan usia

dan wanita dengan 49#

#eperti yang disebutkan sebelumnya, akdar AMH pada wanita sehat terus menurun

dengan bertambahnya usia dan mencapai nilai yang tidak terukur setelah menopause.

ilai AMH tinggi pada wanita dengan 49# dan , dengan kata lain sangat rendah pada

wanita dengan gagal ovarium. #ejak akhir tahun delapan puluhan, kits imunologis telah

tersedia untuk menentukan AMH dalam cairan tubuh &serum, plasma dan juga cairan

!olikular*. Mereka biasanya menerapkan sistem sandwich dengan dua antibodi spesi!ik

terhadap AMH? yang pertama berikatan dengan !ase solid &paling sering contohnya pada

dinding tuba atau titration wells) dan yang kedua di label dengan biotin,m yang mana

enim dengan label streptavidin berikatan &biasanya horse-radish peroksida*. #etelah

substrat di tambahkan &konjugasi khromogenik yang mana menyediakan produk yang

diwarnai setelah pembelahan oleh enim* absorbsinya kemudian diukur. /nsersi sistem

streptavidin-biotin meningkatkan spesi!isitas dan sensitivitas dari metode, dengan total

jumlah sekitar 1 ng=ml. 1


24/31

BAB III

KESIMPULAN

Anti-Mullerian hormone (AMH) adalah hormon yang dikenal mampu

menghambat perkembangan duktus Mullerian pada embrio pria, dan juga telah terbukti

dapat menjadi marker yang sangat baik dalam menilai cadangan ovarium pada wanita.

AMH dapat di deteksi pada wanita sejak masa perinatal sampai menopause. 2adar

hormone dalam darah, berbanding terbalik dengan yang ditemukan pada pria, dengan

jumlah yang lebih rendah. ewasa ini peranan AMH pada perkembangan !olikel

ovarium dan cadangan !olikular telah banyak diminati secara klinis dan pemeriksaan

AMH telah diman!aatkan pada beberapa aplikasi klinis yang berbeda, sepertimemprediksikan respon ovarium terhadap terapi !ertilisasi in vitro &in vitro !ertiliation

&/0)*. ada beberapa penelitian, AMH telah terbukti sebagai marker yang baik dalam

menilai cadangan ovarium. 2adar serum levelnya menurun dengan usia dan juga sangat

berkaitan dengan jumlah !olikel antral dan !olikel primordial. 2adar AMH dalam

serum manusia dapat diukur dengan pemeriksaan serologi @>/#A. engukuran AMH

dalam serum memiliki aplikasi diagnostik pada pasien dengan gangguan perkembangan

seks, sebagai biomarker &penanda* !ungsi testis sebelum masa pubertas pada anak laki-laki dan cadangan !olikel pada wanita.


25/31

DA8TA' PUSTAKA

1. >a Marca A, :roekmans )B, 0olpe A, )auser :4, Macklon #. Anti- Mullerian

hormone &AMH*? what do we still need to knowQ Hum, #Rrensen 2, Main 2M, :oas M, 4leemann >, et al.#erum levels o! anti-Mullerian hormone as a marker o! ovarian !unction in 8"healthy !emales !rom birth to adulthood and in 1" 'urner syndrome patients. B4lin @ndocrinol Metab "1C8$?$3e1.

+. /tman 4, Mendis #, :arakat :, >oveland >2. All in the !amily? '() % !amilyaction in testes development. , Mol :6, Hendriks S :roekmans )B &"8* 'he role o! antim;llerian hormone in prediction o! outcome a!ter /0)? comparison with theantral !ollicle count. )ertil #teril 81&3*? $G1+.

. de 0et A, >aven B#, de Bong )H, 'hemmen A S )auser :4 &""*Antim;llerian hormone serum levels? a putative marker !or ovarian aging. )ertil#teril &"*? 3$G 3".

7. :arnhart 2, 9shero!! B. )ollicle stimulating hormone as a predictor o! !ertility.4urr 9pin 9bstet (ynecol 1887C 1? ""-3".

8. 4how (@, 4riniti Aa Marca A, #tabile (, Artenisio A4, 0olpe A. #erum Antimullerian hormonethroughout the human menstrual cycle. Hum


26/31

1. 0isser, B.A., et al., Anti-Mullerian hormone1 a new marker for ovarian function, :elville 4. 4omponents o! anti-Mullerianhormone signalling pathways in gonads. Mol 4ell @ndocrinol"3C "11? 8-1+.

"".


27/31

3$. 4atlin, @.A., et al., Mullerian inhibiting substance inhibits branching morphogenesis and induces apoptosis in fetal rat lung @ndocrinology, 188.1%3&"*? p. 8-.

3. #egev, .>., et al., Mullerian inhibiting substance inhibits breast cancer cell

growth through an 3% kappa B-mediated pathway B. :iol. 4hem., ".20-&3*? p. "731-"738.

3. ., et al., Mullerian-inhibiting substance regulates 3%-kappa B signaling in the prostate in vitro and in vivo roc. atl. Acad. #ci. I. #. A.,"". 66&1*? p. "38-++.

38. :arbie, '.I., et al., Mullerian !nhibiting "ubstance inhibits cervical cancer cell growth via a pathway involving p4=5 and p457 roc. atl. Acad. #ci. I. #. A.,"3. 199&"*? p. 1$1-1$.

+. Bost A. roblems o! !etal endocrinology? the gonadal and hypophysealhormones.


28/31

$3. 9W#haughnessy B, Mc>elland , Mc:ride M6 188


29/31

. #oules Mooman 46, #che!!er (B, de Bong)H, et al. Anti-mullerian hormone is a promising predictor !or the occurrence o! the menopausal transition. Menopause "+C11?1-.

8. 'ehrani )ooman 46 S te0elde @< 1888 Antral !ollicle counts by transvaginal ultrasonography are related

to age in women with proven natural !ertility. )ertility and #terility " 7+$G7$1.71. urlinger A>>, 0isser BA S 'hemmen A ""a , ougas /, onahoe 2, 4ate , @pstein B, epinsky aughlin ' 188 An immunoassay to detect human mullerian inhibitingsubstance in males and !emales during normal development. Bournal o! 4linical@ndocrinology and Metabolism 1G"".

73. e 0et A, >aven B#, de Bong )H, 'hemmen A S )auser :4 ""Antimullerian hormone serum levels? a putative marker !or ovarian aging.)ertility and #terility 3$G3".

7+. )anchin oan H, >oua!i , Achour-)rydman , )rydman < S

'aieb B "$b ynamics o! serum anti-Mullerian hormone levels during the


30/31

luteal phase o! controlled ovarian hyperstimulation. Human >, 'hemmen A. Antimullerian hormoneand its role in ovarian !unction. Mol 4ell @ndocrinol "3C "11? 7$-8.

81. :roekmans )B, 0isser BA, >aven B#@, :roer #>, 'hemmen A, )auser :4.Anti- Mullerian hormone and ovarian dys!unction. 'rends @ndocrinol Metab"7C 8? 3+-.

8". iltonen ', Morin-apumen >, 2oivumen echner @, 'ews (.

:asal level o! antimullerian hormone is associated with oocyte Tuality instimulated cycles. Hum a Marca A, #tabile (, Artenisio A4, 0olpe A. #erum Antimullerian hormonethroughout the human menstrual cycle. Hum


31/31

199. MM, onahoe 2, Hasegawa ', #ilverman :, 4rist (:, :est #, et al.

Mullerian inhibiting substance in humans? normal levels !rom in!ancy to

adulthood. B 4lin @ndocrinol Metab 188C 71? $1-.

11. >A0@ B#, MI>@/Y #, :A4H-(9H9I 2, @/# M,

:A/#A? comparison and relevance in assistedreproduction technology &A

Peranan Hormon Muelerian Dalam Fertilisasi Wanita(1)

Documents

Transcript of Peranan Hormon Muelerian Dalam Fertilisasi Wanita(1)