Journal Reading

The role of serum procalcitonin in the diagnosis of bacterial meningitis 4 in adults: a systematic review

and meta-analysis

Diajukan Sebagai Salah Satu Tugas Dalam Menjalani Kepaniteraan Klinik Senior Pada Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Saraf/Neurologi Universitas Syiah Kuala

BLUD/ RSUD dr. Zainoel Abidin Banda Aceh

Oleh:

Vany Netza Putri1407101030097

Pembimbing:

Dr.Nur Astini,Sp.S

BAGIAN/SMF KEDOKTERAN ILMU KESEHATAN SARAFFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SYIAH KUALA

BLUD/RSUD DR. ZAINOEL ABIDIN BANDA ACEH

2015

International Journal of Infectious DiseasesJournal homepage: www.elsevier.com//

Peran Serum Prokalsitonin Dalam Diagnosis Bakterial Meningitis Pada Orang Dewasa : Sebuah Review Sistematis dan Meta Analisis

Jens Vikse,Brandon Michael Henry, Joyeeta Roy, Piravin Kumar Ramakrishnan, Krzysztof A. Tomaszewski, Jerzy A. Walocha,Department of Anatomy, Jagiellonian University Medical College, ul. Kopernika 12, 31-034 Krakow, Poland

Abstrak

Objektif : Klinisnya, sangat sulit membedakan antara bakterial meningitis dengan virus meningitis pada pasien dewasa dengan suspek meningitis. Beberapa penelitian menunjukkan serum prokalsitonin sangat berpotensi dalam menentukan perbedaan ini. Tujuan dari penelitian ini untuk mengumpulkan beberapa penelitian dan memasukkannya kedalam sebuah metode meta analisis untuk menentukan keakuratan prokalsitonin dalam diagnostik pada pasien dewasa dengan suspek meningitis.

Metode : Berupa database elektronik mayor yang mencari artikel yang meneliti penggunaan serum prokalsitonin dalam membedakan antara meningitis bakteri dengan meningitis virus. Tidak ada pembatasan waktu ataupun bahasa dalam penelitian ini. Analisis data yang dilakukan dengan menggunakan Meta-Disk 1.4 dan MIX 2.0

Hasil : Dari sembilan penelitian (n=725) dimasukkan dalam meta analisis. Serum Prokalsitonin ditemukan menjadi tes yang sangat akurat dalam mendiagnosis meningitis. Sensitivitas, spesifisitas, rasio positif kemungkinan, rasio kemungkinan negatif dan rasio odds diagnostik (DOR) untuk PCT adalan 0,90(95% confidence interval (CI)) 0,84-0,94), 0,98 (95% CI 0,97-0,99), 27,3 (95% CI 8,2-9,1), 0,13 (95% CI 0,07-0,026), dan 287,0 (955 CI 58,5-1409,0) masing-masing. Prokalsitonin ditemukan jauh lebih unggul dari C-Reaktif Protein (CRP), yang memiliki DOR hanya 22,1 (95% CI12,7-38,3).

Kesimpulan : Serum prokalsitonin merupakan tes diagnostik yang sangat akurat dan bisa digunakan oleh dokter untuk cepat dalam membedakan antara penyebab bakteri dan virus pada meningitis pada orang dewasa.

1. PendahuluanMeningitis bakterial (BM) merupakan penyebab yang cukup tinggi angka

morbiditas dan mortalitas diseluruh dunia dengan 1,2 juta kasus per tahun dengan jumlah kematian mencapai 135.000.1 Akibat tingginya tingkat kematian dan potensi gejala neurologis pada pasien yang bertahan, disini dibutuhkan sebuah cara diagnosa yang cepat dengan sensitifitasnya hampir mendekati 100%.2 Analisa cairan serebrospinal (CSF) merupakan standar emas dalam mendiagnosa bakterial meningitis, sekalian dengan biomarker seperti C-reaktif protein (CRP) dan hitung leukosit (WBC). Namun, tidak satupun dari tes ini yang mencapai sensitifitas 100% dan tidak cukup bisa membedakan antara meningitis bakteri dan meningitis virus.2

CRP secara luas telah digunakan sebagai marker untuk inflamasi. Namun, CRP mungkin menunjukkan peningkatan yang tertunda sejalan dengan proses inflamasi sehingga bisa memberikan tes positif palsu pada tahap awal penyakit.3-6 CRP juga dapat meningkat pada infeksi virus, yang menjadikan CRP memilki keterbatasan dalam membedakan penyebab dari meningitis apakah bakteri atau virus.7 Prokasitonin (PCT) sekarang dianggap sebagai kandidat terbaik untuk menggantikan CRP karena tingginya angka keakuratan diagnosa pada berbagai variasi infeksi, termasuk sepsis, infeksi akut endokarditis, dan pankreatitis.8 Fibronec-tin, interleukin 6 (IL-6), dan tumor nekrosis faktor alpha(TNF-α) juga telah banyak diusulkan sebagai marker potensial dalam infeksi, tetapi sejauh ini belum diterima secara luas untuk penggunaan secara klinis.9

Nilai normal PCT pada orang sehat berkisar antara <0,1 ng/ml. Dan angka ini akan meningkat secara dramatis dalam respon terhadap infeksi bakteri.10

Menurut beberapa hipotesis, peningkatan ini disebabakan akibat adanya ekspresi berlebihan dari gen CALC-1 dan meningkatkan pelepasan PCT dari berbagai macam jaringan dalam menanggapai endotoksin bakteri dan sitokin inflamasi seprti TNF-α, IL-6 dan IL-1b.9,10,11,12 Tidak seperti CRP, PCT belum dilaporkan mengalami peningkatan dalam infeksi virus, sehingga hal ini merupakan kemampuan yang penting untuk membedakan dengan mudah antara etiologi penyabab apakah bakteri atau virus.13

PCT juga menunjukkan kegunaan lain dalam dignosa awal meningitis, disini PCT akan mengalami penigkatan setelah 4 jam dan memuncak pada 6 jam dan akan menetap dalam 24 jam.14,15 Ini berbeda jauh dengan CRP, dimana CRP akan meningkat dalam 6-12 jam. Memuncak dalam 24-48 jam.16,17 Hal ini menyebabkan keterlambatan dalam diagnosa disamping menunggu hasil pemeriksaan Gram selalam 72 jam, sehingga pasien sering mendapatkan terapi secara empirik.18-19 Hal ini bisa menyebabkan efek samping dari penggunaan obat, peningkatan biaya perawatan dan peningkatan risiko infeksi nosokomial.20-22

Beberapa penelitian telah mempelajari keakuratan diagnostik PCT dalam membedakan antara meningitis bakterial dengan menigitis virus pada pasien dewasa.23-31 Hasil yang didapatkan bervariasi dan belum ada konsensus pencapain nilai diagnostik PCT untuk meningitis. Tujuan dari penelitian ini untuk mengumpulkan dan menganalisa hasil dari semua penelitian yang telah dilaporkan untuk menentukan keakuratan diagnostik PCT pada pasien dewasa yang diduga meningitis.

2. Metodea. Strategi Penelitian

Sesuai dengan pedoman PRISMA, sebuag literatur pencarian sistematis dari database mayor elektronik termasuk Pub Med, Scopus, EMBASE, Science Direct, Web of Direct dan the Cochrane Library dilakukan untuk mengidentifikasi penelitian yang memenuhi syarat untuk meta-analisis. Pencarian secara khusus disesuaikan dengan masing-masing dari database elektronik. Istilah pencarian diantaranya prokalsitonin, PCT, S-PCT, ProCT, meningitis dan meningismus. Tidak ada pembatasan waktu dan tanggal. Laporan kasus, surat abstrak dan poster konferensi merupakan beberapa penelitian tetapi tidak termasuk kedalam meta-analisis.

b. Pemilihan PenelitianPenelitian dimasukan kedalam meta analisis bila (1) melakukan

investigasi mengenai akuransi dignostik dari PCT untuk membedakan antara meningitis bakteri dengan meningitis virus pada pasien dewasa yang diduga menderita meningitis (2) melakukan pengukuran serum PCT (3) melaporkan data dengan kontruksi tabel 2x2 (benar-positif, salah-positif, salah –negatif, benar-negatif). Penelitian ini mengeklusikan jika ada penelitian yang (1) melaporkan data yang tidak komplet atau melaporkan data dengan tidak kontruksi tabel 2x2, (2) tidak membandingkan antara meningitis bakteri dengan meningiris virus, (3) kualitas metodologi yang jelek yang tidak sesuai dengan Quality Assesment of Diagnostic Accurancy Studies-2 (QUADAS-2), (4) penelitian yang mengekslusikan populasi anak-anakatau (5) hanya mengukur nilai PCT pada pemeriksaan CSF.

c. Pengolahan DataDua penulis secara mandiri melakukan pangolahan data dari studi yang

dipilih. Data yang diambil termasuk ukuran sampel, rata-rata usia, PCT dan CRP cut-off, sensitifitas, spesifisitas, metode pengujian, waktu pengukuran, kadar serum PCT dan CRP dan defenisi dari meningitis bakteri. Setelah itu data dimasukkan kedalam tabel dengan kontruksi 2x2 untuk menghitung nilai benar-positif, salah-positif, benar-negatif, salah-negatif yang akan dikumpulkan untuk dimasukkan kedalam meta analisis.32

d. Penilaian kualitas penelitianKualitas penelitian dinilai dengan QUADAS-2. QUADAS-2 ini menillai

risiko bias dan penerapan melalui beberapa pertanyaan yang terkait dengan kualitas metodologi penelitian. Risiko bias dinilai dari empat faktor yang diantaranya pemeilihan pasien, uji indeks, standar referensi dan waktu serta alurnya. Sedangakan aspek penerapan dinilai dari dari tiga aspek pertama. Setiap faktor menempati risiko tinggi, risiko tidak jelas atau risiko rendah.

e. Analisa StatistikAnalisa statistik pada penelitian ini menggunakan analisis Meta-Disc 1.4

dan Mix 2.0.33 Menggunakan metode acak, pengumpulan tingkat sensitifitas dan spesifisitas, kemungkinan positif rasio (LR+), kemungkinan negatif rasio (LR-) dan kemungkinan diagnostik rasio (SOR). Kurva SROC/summary receiever operating characteristic merupakan penambahan antara daerah yang dibawah garis kurva (AUC) dan Index Q (titik pada kurva SROC dimana nilai sensitifitas dan spesifisitas sama). Penghitungan heterogenitas dihitung dengan menggunakan metode Higgins I2 dengan nilai kisaran nilai 25%, 50% dan 75 % dima dibagi atas tiga tingkatan rendah, sedang dan tingginya heterogenitas.34

Efek bias diukur dengan menggunakan korelasi Spearman. Untuk lebih mengeksplorasi heterogenitas, meta-regresi adalah dilakukan dengan menggunakan kovariat tunggal dengan logDOR sebagai dependent variabel. Untuk menilai nilai bias, dibuat suatu metode dengan rencana yang disusun secara asimetris yang makin kedepan makin mengerucut.35

3. Hasila. Identifikasi Penelitian

Cara penelitian diperlihatkan pada gambar 1, dimana dikumpulkan semua database yang awalnya terdiri dari 2379 artikel, Setelah penyaringan dan penghapusan duplikat, 45 artikel dinilai dengan teks lengkap untuk kelayakan dalam meta-analisis. Dari artikel teks lengkap, sembilan dianggap memenuhi syarat untuk meta-analisis dan 36 dikeluarkan dari meta-analisis. Dua penelitian yang dilakukan oleh Viallon et al36,37 mengandung tumpang tindih data pasien31 dan satu studi melihat akurasi diagnostik PCT di meningitis pasca-bedah saraf , sehingga penelitian ini harus diekslusikan.38

Gambar 1. Alur penelitian

b. Karakteristik Penelitian dan Penilaian KualitasKarakteristik studi dirangkum dalam Tabel 1. Sebanyak sembilan studi (n

= 725 pasien) – dua retrospective26-27 dan tujuh prospective23-25,28-31 dimasukkan dalam meta-analisis. Dari studi termasuk, tujuh berada di Inggris, satu di Spanyol, dan satu di Korea. Artikel-artikel juga berasal dari spektrum geografis yang luas, termasuk Mesir, Slovenia, Denmark, Iran, Korea, Spanyol, Perancis, dan Jerman. Penelitian hanya diekslusikan pada pasien dewasa. Usia rata-rata dalam studi berkisar 39-55 tahun.

Semua studi mengukur kadar serum PCT pada saat pasien masuk dengan dugaan meningitis untuk membedakan antara meningitis bakteri dengan meningitis virus. Nilai PCT pada setiap penelitian bervariasi yang berkisar antara 0,25 ng / ml ke 2,13 ng / ml. Penilaian metode perhitungan PCT juga bervariasi antara masing-masing yang diantaranya termasuk LUMItest (Brahms Diagnostika, Berlin, Jerman), uji Kryptor (Brahms, Saint Quen, Prancis),25,29,31 VIDAS Brahms PCT assay,26,27 RayBio Human Prokalsitonin ELISA Kit,23 dan Elecsys Brahms PCT test28.

Sensitivitas yang dilaporkan untuk mendiagnosis BM dalam studi yang diukur PCT berkisar antara 68,8% sampai 100% dan spesifitas berkisar dari 83,3% menjadi 100%. Tujuh dari sembilan studi juga mengukur CRP sebagai biomarker, dengan cut-off nilai mulai dari 0,8 mg / dl sampai 9 mg / dl. Sensitivitas yang dilaporkan CRP berkisar antara 67,5% sampai 90% dan spesifitas berkisar antara 57% sampai 92%. Secara keseluruhan, kualitas

metodologi antara studi termasuk baik, dan risiko bias rendah. Pembelajaran penilaian kualitas menggunakan metode QUADAS-2 yang digambarkan dalam gambar 2.

Gambar 2. QUADAS-2 guideline

c. Indeks Akuransi DiagnostikHasil penelitian menunjukkan bahwa serum PCT adalah tes yang sangat

akurat untuk deteksi BM. Sensitivitas dikumpulkan untuk PCT adalah 0,90 (95% CI 0,84-0,94), sedangkan spesifisitas dikumpulkan untuk PCT adalah 0,98 (95% CI 0,97-0,99) (Gambar 3). Nilai LR + adalah 27,3 (95% CI 8,2-91,1) dan nilai LR- adalah 0,13 (95% CI 0,07-0,26) (Gambar 4A, B). PCTditemukan menjadi tes diagnostik yang sangat kuat, dengan DOR dikumpulkansama dengan 287,0 (95% CI 58,5-1.409,0) (Gambar 4C). Kurva SROC adalah juga dibangun untuk PCT dan AUC adalah 0,97 (standard error (SE) = 0,03) dan Q * indeks 0,91 (SE = 0,04) (Gambar 4D).

Tujuh dari sembilan studi termasuk juga dinilai diagnostik akurasi CRP untuk membandingkannya dengan akurasi PCT (N = 635 pasien).24-25,27-31

Analisis dikumpulkan menunjukkan bahwa PCT adalah tes diagnostik yang lebih akurat dan efektif. Nilai sensitivitas dan spesifisitas untuk CRP adalah 0,82 (95% CI 0,75-0,88) dan 0,81 (95% CI 0,77-0,84), masing-masing (Gambar 5). Perbedaan hasil ini menunjukkan bahwa PCT jauh lebih kuat dalam mendiagnosis BM dibandingkan dengan CRP. AUC untuk CRP adalah 0.89 (SE = 0,02) dan Q* indeks 0,83 (SE = 0,02). Nilai LR + dari CRP (4,2, 95% CI 2,8-6,0) lebih rendah dibandingkan dengan PCT, tetapi dikumpulkan LR- CRP (0,23, 95% CI 0,15-0,35) adalah mirip dengan PCT. Namun, DOR menunjukkan keunggulan PCT, dengan DOR dari CRP sama dengan hanya 22,1 (95% CI).

Gambar 3. Spesifitas dan sensitivitas serum PCT

Gambar 4. Rasio kemungkinan positif (LR+) (A), rasio kemungkinan negatif (LR-)(B), ratio odd diagnostik (DOR)(C), SROC(D).

Gambar 5. Spesifitas dan sensitivitas pada CRP pada meningitis

d. Efek Bias dan Heterogenitas Heterogenitas signifikan terdeteksi untuk DOR dikumpulkan dari serum

PCT (I2=66,2%). Namun, heterogenitas juga dihitung untuk DOR dikumpulkan dari CRP dan ditemukan secara substansial lebih rendah dari heterogenitas terkait dengan dikumpulkan PCT (I2=3,6%). Untuk mengeksplorasi sumber heterogenitas, ambang batas efek dinilai. Dihitung Spearman koefisien korelasiefisien untuk PCT adalah r = 0,151 (p = 0,699), menunjukkan bahwa efek bias bukanlah sumber heterogenitas di PCT analisis.

Diduga bahwa penyebab heterogenitas mungkin memiliki menjadi variasi dalam jenis tes serum PCT digunakan dalam studi. Untuk lebih mengeksplorasi hipotesis ini, meta-regresi dilakukan untuk menentukan apakah jenis pengujian PCT bertanggung jawab atas heterogenitas tersebut. Dihitung relatif DOR (RDOR) adalah 3,42 (95% CI 1,49-7,81, p = 0,01), menunjukkan bahwa PCT pengujian uji adalah sumber signifikan heterogenitas antara studi. Dengan demikian, analisis subkelompok dilakukan untuk masing-masing metode pengujian yang digunakan oleh setidaknya dua studi yang berbeda dianalisis.

Tiga studi (n = 426 pasien) 25,29,31 menggunakan Tes Kryptor (Brahms Diagnostika), yang memiliki tertinggi dikumpulkan DOR dari semua tes PCT (DOR 1.125,2, 95% CI 77.4- 16.362,0), tetapi juga heterogenitas yang paling signifikan dari tes pengujian (I2 = 77,1%). Dua penelitian (n = 75 pasien) 24,30

menggunakan LUMItest (Brahms Diagnostika) (DOR 146,9, 95% CI 17,1-1.264,6, I2 = 0,0%) dan dua studi (n = 113 pasien) 26,27 menggunakan VIDAS Brahms PCT Assay (DOR 385,0, 95% CI 45.2- 3.281,2, I2 = 0,0%).

Sebuah analisis subkelompok juga dilakukan pada tiga studi yang melaporkan serum umum PCT cut-off dari 0,5 ng / ml (N = 125 pasien) .24,26,30

Sensitivitas dikumpulkan (0,87, 95% CI 0,76-0,94), spesifisitas (0,94, 95% CI 0,86-0,984), dan DOR (173,4, 95% CI 30,3-992,9) semua lebih rendah daripada di umum analisis. Sebuah analisis subkelompok kedua dilakukan pada dua studi yang memiliki lebih rendah PCT nilai cut-off mulai dari 0,25 ng / ml ke 0,28 ng / ml (n = 275 pasien) .25,31 dikumpulkan sensitivitas (0,96, 95% CI 0,85-0,99) dan spesifisitas (0,99, 95% CI 0,98-1,0), serta DOR (945,3, 95% CI 10,2-87.874,0), yang lebih tinggi daripada di tiga studi dengan umum lebih tinggi cut-off Gambar 2. Ringkasan penilaian QUADAS-2 dari studi termasuk. 0,5 ng / ml

e. Pengaruh BiasPenilaian dari pengaruh efek bias dengan menggunakan metode yang tidak

asimetris dengan membuat model rencana yang lebih mengerecut dari semua penelitian dalam meta –analisis.

Gambar 6. Hetrogenitas dan efek bias

4. DiskusiProkalsitonin adalah protein asam amino 116-, awalnya ditemukan sebagai

molekul prekursor dari calcitonin pada hormon tiroid.39 Dalam beberapa tahun terakhir, prokalsitonin telah menjadi penanda/biomarker pada infeksi bakteri sejalan dengan produksi yang ektensive dari mediator inflamasi yang nontiroid seperti TNF-a dan IL-6.11 Pengeluaran sitokin ini dimaksudkan untuk memicu ekspresi gen CALC-1 dari ekstratiroid pada respon terhadap infeksi bakteri yang akan menginduksi pengeluaran dari PCT dari organ ekstratiroid seperti hepatosit, adiposit dan sel parenkim lainnya. 11 Karena pengindukaisn PCT yang dilakukan oleh citokin dari berbagai jaringan memberikan tanda bahwa nilai serum tersebut merupakan gambaran dari keparahan dari penyakit.40

Meningitis bakteri merupakan penyakit yang serius dengan tingginya angka kematian, dan diperlukan batas waktu yang lebih sensitif, juga diperlukan suatu tes diagnostik yang memiliki spesifitas dan sensitivitas tang cepat. Pada penelitian ini diperlihatkan bahwa serum PCT merupakan tes diagnostik yang sangat tinggi keakuratannya dalam membedakan antara meningitis akibat bakteri atau akibat virus. Pada pasien yang diduga menderita meningitis. Serum PCT ditemukan lebih sensitif dari pada marker sensitif lain dalam mendiagnosa meningitis bakteri. Dengan nilai rata-rata spesifitas 0,98 dan LR+ 27,3 yang mengindikasikan bahwa PCT merupakan marker kuat dalam meningitis bakteri. Ini berlawanan dengan serum CRP yang nilai spesifitsnya hanya 0,81 dan LR+ 4,2. Rasio kemungkinan merupakan suatu tes diagnostik yang merupakan penggabungan dari nilai spesifitasnya dan sensitivitasnya yang merupakan suatu nilai indikator diagnostik. Hal ini

menggambarkan tingkat dari prosedur diagnostik yang dilakukan dalam modifikasi kemungkinan penyakit. Kisaran dari nilai LR+ yang dimulai dari 0 sampai tak terhingga, dengan beberapa nilai diatas 1 atau dibawah, meningkatkan atau menurunkan kemungkinan dari panyakit masing-masing.41

Nilai sensitivitas antara PCt dan CRP hampir mirip namun nilai serum PCT masih jauh lebih tinggidaripada CRP (0,90 vs 0,81) walaupun tidak terlalu signifikan. AUC secara umum merupakan penilaian dari kualitas tes diagnostik dengan 0,97 untuk PCT yang bila dibandingkan dengan CRP hanya 0,89.

Tingginya kekuatan PCT sebagai marker juga ditunjukkan dari nilai DOR yang merupakan indikator tunggal dari tes diagnostik dengan menggabungkan data dari spesifitas dan sensitivitas.42 Hal ini berkisar antara 0 sampai tak terhingga dengan nilai yang lebih tinggi menunjukkan hasil yang lebih baik.42 Nilai DOR untuk PCT pada angka 287 sedangkan pada CRP hanya 22,1. Tingginya nilai DOR pada PCT menunjukkan bahwa hal ini bisa digunakan secara klinis pada pasien yang diduga menderita meningitis.

Kombinasi dari gejala kilinis, pemeriksaan fisik, tes laboratorium dasar dan pungsi lumbar merupakan gold standar pada pasien yang diduga menderita meningitis. Namun, gejala klinis dan tanda klinis sering tidak mempresentasikan dan tidak memiliki kemampuan dalam membedakan dari etiologi penyebab meningitis. Nakao et al. melaporkan sensitivitas demam,sakit kepala, muntah, dan ruam untuk memprediksi pleositosis dalam CSF hanya 0,20, 0,91, 0,04, dan 0,02, maaing-masingnya.43 Selain itu, tanda-tanda meningeal, seperti, Kernig sign, tanda Brudzinski, dan kaku kuduk, memiliki nilai diagnostik yang rendah44 .Brouwer et al45 melaporkan nilai sensitivitas dari Kernig sign pada orang dewasa hanya 0,11, sedangkan nilai sensitivitas Brudzinski tanda kaku kuduk hanya 0,09 dan 0,31. Karena rendahnya sensitivitas dari tanda-tanda fisik, penting untuk mengevaluasi seluruh gambaran klinis ketika merumuskan diagnosis banding dan menentukan lebih lanjut tes diagnostik yang lebih sesuai.45

Untuk mengkonfirmasi kecurigaan klinis meningitis dan menentukan etiologi, analisis CSF dianggap emas standar. Namun, ditemukan bahwa serum PCT serum memiliki indeks akurasi diagnostik yang lebih unggul dengan nilai 0,9 bila dibandingkan dengan marker CSF lainnya seperti yang dilaporkan oleh Jereb et al.24 termasuk jumlah leukosit CSF (0,35), Leukosit CSF polimorfonuklear (0,45), CSF: rasio glukosa darah (0,85), dan konsentrasi protein CSF (0.70). sedangkan untuk nilai spesifisitas serum PCT adalah 1,0 hal ini sebanding dengan penanda CSF lainnya, yang berkisar 0,96-1,0. Hal ini menunjukkan bahwa PCT serum masih lebih akurat dalam mendiagnosa meningitis bakteri bila dibandingkan dengan marker dari marker dari CSF lainnya.

Sejalan dengan hal ini , kami merekomendasikan penggunaan tes serum PCT untuk dikombinasi dengan gejala klinis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan laboratorium dasar, dan CSF analisis, sebagai gold standar dalam rangka untuk meningkatkan akurasi diagnostik serta membedakan etiologi pada pasien dengan diduga meningitis. Selanjutnya, karena sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi, PCT dapat membantu dalam situasi di mana tes konvensional tidak dapat mencapai diagnosis yang pasti, seperti dalam kasus dengan temuan CSF yang tidak konklusif.

Tiga studi telah menilai akurasi diagnostik PCT di CSF menggunakan nilai cut-off yang sama 0,5 ng / ml.24,26,40 melaporkan sensitivitas berkisar 0,55-1,0, dan nilai spesifitas berkisar 0,93-1,0. Mekanisme tingginya konsentrasi PCT di CSF selama meningtis bakteri masih mengalami perdebatan. Namun, Konstantinidis et al40 menunjukkan bahwa peningkatan kadar PCT CSF berkorelasi dengan peningkatan keparahan penyakit,durasi, dan kematian. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi khasiat CSF PCT sebagai penanda diagnostik dari meningitis bakteri dan berpotensi sebagai marker prosnosis dari kematian.

Selain itu, dari segi implikasi ekonomi, pemeriksaan CRP termasuk tidak mahal dengan biaya $1-$10.47 Namun, menurut penelitian Nabulsi et al, CRP biasanya dilakukan beberapa kali dan ini juga menelan biaya RS dengan total $26751,9 yang hal ini juga berpengaruh dalam pengambilan keputusan pada beberapa kasus.48 Disamping itu, waktu untuk pemeriksaan CRP juga relatif lebih lama dengan menghabiskan waktu sekitar 50 menit yang hal ini menyebabkan ketelambatan dalam penanganan yang akan dilakukan.49 Disisi lain, biaya untuk pemeriksaan PCT rata-rata $10-$40,47 namun waktu yang dibutuhkan lebih cepat yaitu sekitar 20 menit sehingga hal ini menguntungkan dalam pelaksanaan pengobatan yang tepat dan untuk menghindari penguunakan antibiotik yang tidak perlu. Sebagai contoh, menurut review oleh Agarwal dan Schwartz,50, 51 pasien yang dirawat untuk sepsis di unit perawatan intensif di bawah intervensi PCT mengalami penurunan 28% sampai 31% dalam durasi penggunaan terapi antibiotik.

Unggulnya akurasi dari serum PCT dibandingkan dengan CRP, merupakan implementasi klinis yang dapat menjadi alat yang efektif dalam membedakan antara meningitis bakteri dan meningitis virus. Penggunaan PCT sebagai gold standar yang akurat dan cepat dalam membedakan etiologi meningitis di awal perjalanan penyakit, yang berpotensi membatasi kebutuhan kultur darah dan empiris terapi antibiotik. Konfirmasi cepat dari etiologi virus juga akan mengurangi biaya , mengurangi angka rawat inap dan pengobatan yang bisa berujung kepada infeksi nosokomial.

Tidak seperti CRP, serum PCT telah terbukti tidak dipengaruhi oleh obat non-steroid anti-inflamasi, steroid, atau komorbiditas inflamasi seperti radang penyakit usus, lupus eritematosus sistemik, atau gout.52-55 Selain itu, PCT

berpotensi berguna dalam membedakan antara etiologi bakteri dan non-menular meningitis. Penyakit Neuro Behcet memiliki gejala yang mirip dengan meningitis bakteri dengan gejala akut meningeal dan memperlihatkan polimorphic pleositosis pada CSF.56 Dalam serangkaian kasus dengan jumpah 7 pasien dengan penyakit Neuro Behcet (suzuki et al)56 menemukan peningkatan serum CRP tetapi tidak menunjukkan peningkatan serum PCT. Hal ini menunjukkan bahwa PCT bisa digunakan sebagai marker yang potensial disamping CRP pada infeksi bakteri.

Beberapa keterbatasan pada penggunaan klinis serum PCT juga disebutkan. Penggunaan serum PCT untuk membedakan antara meningitis bakteri dengan penyebab lain demam pada enselopati karena bakteri dengan abses otak masih terbatas,8 selain itu serum PCT juga sering meningkat pada pasien dengan pneumonia bakteri,57 sepsis58-59 dan infeksi bakteri lainnya, penggunaan diagnostik PCT pada pasien dengan gejala meningitis akut akibat bakteri lainnya juga berpotensi terbatas jika dibandingkan dengan analisa CSF yang didapat. Dengan demikian, dokter harus mempertimbangkan seluruh yang gambaran klinis ketika merumuskan diagnosis yang akan dibuat.

Selain itu, serum PCT juga bisa menunjukkan mengalami penurunan, yaitu pada pasien yang menerima antibiotik sebelum pengujian, sehingga memberikan hasil60-61 yang menyesatkan. Hu et al.62 menemukan bahwa tingkat PCT menurun secara signifikan 3 hari setelah memulai pengobatan antibiotik pada anak-anak dengan meningitis bakteri. Mereka menemukan bahwa makin tingginya serum PCT berhubungan dengan makin beratnya penyakit dan tingginya angka kematian.62 Selain itu, pada pasien yang tidak mengalami perbaikan klinis setelah mulai terapi antibiotik, tingkat PCT tidak menurun secara signifikan dibandingkan dengan mereka yang mengalami perbaikan klinis.62 Penelitian lebih lanjut harus memeriksa penggunaan PCT untuk menilai prognosis, kematian, dan kemanjuran terapi antibiotik pada pasien dengan meningitis bakteri, serta bagaimana terapi antibiotik mempengaruhi penggunaan PCT sebagai penanda diagnostik.

Metode meta-analisis memiliki keterbatasan yang dimulai dari jumlah penelitian yang dikumpulkkan, potensi bias saat penelitian, dan pengaruh dari heterogenitas diantara semua penelitian yang diiklusikan. Dalam analisis ini, metode penelitian bersifat asimetris, ini sejalan dengan dugaan bahwa hal ini disebabkan terbatasnya jumlah penelitian dalam meta-analisis. Penilaian efek bias seperti seperti tes Begg dan tes Egger ini, dirancang untuk menilai bias dalam intervensi penelitian, penelitian tidak diagnostik, dan memiliki daya rendah yang dapat memberikan hasil yang serius menyesatkan.35 Hal ini disebabkan kurangnya faktor penentu yang tepat untuk mengukur bias publikasi dalam studi diagnostik.35 Dengan demikian, potensi bias publikasi dalam studi tidak dapat dikesampingkan.

Heterogenitas yang ditampilkan dalam penelitian ini bersamaan dengan tipe penilaian penggunaan serum PCT dalam penelitian ini. Yang terbaru dari metode pengujian yang digunakan dalam studi, tes Kryptor (Brahms Diagnostika), memiliki dikumpulkan tertinggi DOR dari semua tes pengujian yang digunakan dalam analisis, tetapi juga memiliki tingkat heterogenitas yang sedang antara penelitian menggunakan pengujian ini. Namun, dengan waktu penyelesaian yang cepat hanya 20 menit dan DOR tinggi, merupakan uji yang sangat baik yang dapat digunakan secara klinis untuk menilai tingkat PCT.50 Meskipun keterbatasan meta-analisis, serum PCT merupakan alat yang sangat baik yang dapat digunakan untuk membedakan dngan cepat dan akurat antara meningitis bakteri dengan meningtis virus pada orang dewasa, dan melengkapi gejala klinis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan laboratorium dasar, dan analisis CSF untuk diagnosis yang lebih akurat.

Nilai cut-off dari serum PCT dalam meta-analisis berkisar antara 0,25 ng / ml ke 2,13 ng / ml. Menariknya, di subkelompok analisis, penurunan cut-off nilai dari 0,5 ng / ml menjadi 0,25 ng / ml ke 0,28 ng / ml, menunjukkan peningkatan sensitivitas, spesifisitas, dan DOR dari 0,87, 0,94, dan 173,4-,96, 0,99, dan 945,3, masing-masing. Diduga hal ini disebabkan penggunaan tes Kryptor (Brahms Diagnostika) PCT uji oleh kedua studi dengan rendah nilai cut-off, sementara ada penelitian di 0,5 ng / ml cut-off subkelompok digunakan uji PCT ini . Dengan demikian, penggunaan PCT cut-off rendah sekitar 0,25 ng / ml dengan uji Kryptor (Brahms Diagnostika) pada serum PC% dianjurkan, yang memberikan baik sensitivitas tinggi dan spesifisitas yang tinggi diperlukan klinis untuk secara akurat mendiagnosis penyebab meningitis. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan nilai cut-off yang optimal untuk tes pengujian PCT lainnya. Selain itu, penelitian selanjutnya harus menilai peran diagnostik PCT khusus dalam kasus yang diduga meningitis dengan temuan CSF non-konklusif, dalam kasus-kasus meningitis non-infeksi, dan dalam kasus meningitis disebabkan oleh patogen oportunistik seperti Mycobacterium tuberculosis

5. Kesimpulan Serum PCT memilki tes diagnostik yang sangat kuat dalam menilai pasien

yang diduga meningitis, pemeriksaan cepat dalam membedakn etiologi dari meningtis baik oleh bakteri atau virus, terapi awal yang tepat yang dibutuhkan. Bukti menunjukkan bahwa untuk sementara serum PCT menunjukkan spsifisitas yang mirip dengan marker CSF pada meningitis, yang mana disini serum PCT lebih memberikan hasil yang jauh lebih tinggi. Sehingga serum PCT, jika digunakan sebagai alat diagnostik disamping gejala klinisi dan analisa CSF, sangat dimungkinkan untuk bisa mendiagnosis secara keseluruhan pada pasien yang diduga meningitis. Terakhir, pada penilaian ini serum PCT merupakan alat diagnostik yang sangat bagus dan akurat bila

dibandingkan dengan penanda inflamasi, CRP. Penilaian serum PCT pada pasien yang diduga meningtis sangat dianjurkan.

6. Ucapan Terima KasihPenelitian ini menggunakan baiaya dana hukum dari universitas

Jagiellonian.

Appendik A. Data TambahanData tanbahan yang berhubungan dengan penelitian ini bisa dilihat di

http://dx.doi.org/10.1016/j.ijid.2015.07.011.

Daftar Pustaka1. Scheld WM, Koedel U, Nathan B, Pfister HW. Pathophysiology of bacterial 464

meningitis: mechanism(s) of neuronal injury. J Infect Dis 2002;186(Suppl 2): 465 S225–33.

2. Dubos F, Korczowski B, Aygun DA, Martinot A, Prat C, Galetto-Lacour A, et al. Serum procalcitonin level and other biological markers to distinguish between bacterial and aseptic meningitis in children: a European multicenter case cohort study. Arch Pediatr Adolesc Med 2008;162:1157–63.

3. Peltola H, Jaakkola M. C-reactive protein in early detection of bacteremic versus viral infections in immunocompetent and compromised children. J Pediatri 1988;113:641–6.

4. Kono T, Otsuka M, Ito M, Misawa M, Hoshioka A, Suzuki M, et al. Negative C-reactive protein in children with bacterial infection. Pediatr Int 1999;41: 496–9.

5. Himayun M, Ahmad S, Rasool A. Role of C-reactive protein in early onset neonatal sepsis. Int J Pediatr Neonatol Q6 2009;11.

6. Hofer N, Zacharias E, Mu¨ ller W, Resch B. An update on the use of C-reactive protein in early-onset neonatal sepsis: current insights and new tasks. Neona-tology 2012;102:25–36.

7. Hansson LO, Axelsson G, Linne´ T, Aurelius E, Lindquist L. Serum C-reactive protein in the differential diagnosis of acute meningitis. Scand J Infect Dis 1993;25:625–30.

8. Christ-Crain M, Muller B. Procalcitonin in bacterial infections—hype, hope, more or less? Swiss Med Wkly 2005;135:451–60.

9. Weirich E, Rabin RL, Maldonado Y, Benitz W, Modler S, Herzenberg LA, et al. 487 Neutrophil CD11b expression as a diagnostic marker for early-onset neonatal 488 infection. J Pediatr 1998;132:445–51.

10. Leclerc F, Leteurtre S, Noizet O, Dorkenoo A, Sadik A, Cremer R, et al. Procalci-tonin as a prognostic marker in children with meningococcal septic shock. Arch Dis Child 2002;87:450.

11.Muller B, White JC, Nylen ES, Snider RH, Becker KL, Habener JF. Ubiquitous expression of the calcitonin-1 gene in multiple tissues in response to sepsis. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:396–404.

12.Linscheid P, Seboek D, Nylen ES, Langer I, Schlatter M, Becker KL, et al. In vitro and in vivo calcitonin I gene expression in parenchymal cells: a novel product of 497 human adipose tissue. Endocrinology 2003;144:5578–84.

13.Oberhoffer M, Stonans I, Russwurm S, Stonane E, Vogelsang H, Junker U, et al. Procalcitonin expression in human peripheral blood mononuclear cells and its modulation by lipopolysaccharides and sepsis-related cytokines in vitro. J Lab Clin Med 1999;134:49–55.

14.Hatherill M, Tibby SM, Sykes K, Turner C, Murdoch IA. Diagnostic markers of infection: comparison of procalcitonin with C reactive protein and leucocyte count. Arch Dis Child 1999;81:417–21.

15.Dandona P, Nix D, Wilson MF, Aljada A, Love J, Assicot M, et al. Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:1605–8.

16.Mary R, Veinberg F, Couderc R. Acute meningitis, acute phase proteins and procalcitonin. Ann Biol Clin 2003;61:127–37.

17.Reinhart K, Karzai W, Meisner M. Procalcitonin as a marker of the systemic inflammatory response to infection. Intensive Care Med 2000;26:79–87.

18.Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL, Kaufman BA, Roos KL, Scheld WM, et al. Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis 2004;39:1267–84.

19. Feigin RD, McCracken GH, Klein JO. Diagnosis and management of meningitis. Pediatr Infect Dis J 1992;11:785–814.

20. Swingler G, Delport S, Hussey G. An audit of the use of antibiotics in presumed viral meningitis in children. Pediatr Infect Dis J 1994;13:1107–10.

21. Raymond J. Epidemiology of nosocomial infections in pediatrics. Pathol Biol 2000;48:879–84.

22.Parasuraman TV, Frenia K, Romero J. Enteroviral meningitis. Cost of illness and considerations for the economic evaluation of potential therapies. Pharmacoe- conomics 2001;19:3–12.

23. Abdelkader NA, Mahmoud WA, Saber SM. Serum procalcitonin in Egyptian patients with acute meningitis and a negative direct cerebrospinal fluid exam- ination. J Infect Public Health 2014;7:106–13.

24. Jereb M, Muzlovic I, Hojker S, Strle F. Predictive value of serum and cerebro- spinal fluid procalcitonin levels for the diagnosis of bacterial meningitis. Infection 2001;29:209–12.

25. Knudsen TB, Larsen K, Kristiansen TB, Møller HJ, Tvede M, Eugen-Olsen J, et al. Diagnostic value of soluble CD163 serum levels in patients suspected of meningitis: comparison with CRP and procalcitonin. Scand J Infect Dis 2007; 39:542–53.

26. Makoo ZB, Soltani HR, Hasani A, Makoo RB, Mashrabi O. Diagnostic value of serum and serum and cerebrospinal fluid procalcitonin in differentiation bacterial from aseptic meningitis. Am J Infect Dis 2013;6:93–7.

27. M. O, Q7 Seo D, Kwak M, Shin J. 56 Serum procalcitonin and C-reactive protein level as an early diagnostic marker of bacterial meningitis in the emergency depart- ment. Ann Emerg Med 2012;60:S22.

28.Morales Casado MI, Moreno Alonso F, Jua´ rez Belaunde AL, Heredero Ga´ lvez E, Talavera Encinas O, Julia´n-Jime´nez A. Ability of procalcitonin to predict bacterial meningitis in the emergency department. Neurologia Q8 2014.

29. Ray P, Badarou-acossi G, Viallon A, Boutoille D, Arthaud M, Trystam D, et al. Accuracy of the cerebrospinal fluid results to differentiate bacterial from non bacterial meningitis, in case of negative Gram-stained smear. Am J Emerg Med 2007;25:179–84.

30. Schwarz S, Bertram M, Schwab S, Andrassy K, Hacke W. Serum procalcitonin levels in bacterial and abacterial meningitis. Crit Care Med 2000;28:1828–32.

31.Viallon A, Desseigne N, Marjollet O, Birynczyk A, Belin M, Guyomarch S, et al. Meningitis in adult patients with a negative direct cerebrospinal fluid exami- nation: value of cytochemical markers for differential diagnosis. Crit Care 2011;15:R136.

32. Schisterman EF, Perkins NJ, Liu A, Bondell H. Optimal cut-point and its corre- sponding Youden index to discriminate individuals using pooled blood sam- ples. Epidemiology 2005;16:73–81.

33. Whiting PF, Rutjes AW, Westwood ME, Mallett S, Deeks JJ, Retisma JB, et al. QUADAS-2: a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies. Ann Intern Med 2011;155:529–36.

34. Zamora J, Abraira V, Muriel A, Khan K, Coomarasamy A. Meta-DiSc: a software 560 for meta-analysis of test accuracy data. BMC Med Res Methodol 2006;6:31.

35. Leeflang MM, Deeks JJ, Gatsonis C, Bossuyt PM. Systematic reviews of diagnostic test accuracy. Ann Intern Med 2008;149:889–97.

36. Viallon A, Zeni F, Lambert C, Pozzetto B, Tardy B, Venet C, et al. High sensitivity and specificity of serum procalcitonin levels in adults with bacterial meningitis. Clin Infect Dis 1999;28:1313–6.

37. Viallon A, Pouzet V, Ze´ ni F, Tardy B, Guyomarch S, Lambert C, et al. [Rapid diagnosis of the type of meningitis (bacterial or viral) by the assay of serum procalcitonin]. Presse Med 2000;29:584–8.

38. Choi SH, Choi SH. Predictive performance of serum procalcitonin for the di agnosis of bacterial meningitis after neurosurgery. Infect Chemother 2013; 572 45:3 08–14.

39. Maruna P, Nedelnı´kova´ K, Gu¨ rlich R. Physiology and genetics of procalcitonin. 574 Physiol Res 2000;49(Suppl 1):S57–61.

40. Konstantinidis T, Cassimos D, Gioka T, Tsigalou C, Parasidis T, Alexandropoulou I, et al. Can procalcitonin in cerebrospinal fluid be a diagnostic tool for meningitis? J Clin Lab Anal Q9 2014.

41. Halkin A, Reichman J, Schwaber M, Paltiel O, Brezis M. Likelihood ratios: getting diagnostic testing into perspective. QJM 1998;91:247–58.

42. Glas AS, Lijmer JG, Prins MH, Bonsel GJ, Bossuyt PM. The diagnostic odds ratio: a single indicator of test performance. J Clin Epidemiol 2003;56:1129–35.

43.Nakao JH, Jafri FN, Shah K, Newman DH. Jolt accentuation of headache and other clinical signs: poor predictors of meningitis in adults. Am J Emerg Med 2014;32: 584 24–8.

44.

45. Thomas KE, Hasbun R, Jekel J, Quagliarello VJ. The diagnostic accuracy of Kernig’s sign, Brudzinski’s sign, and nuchal rigidity in adults with suspected meningitis. Clin Infect Dis 2002;35:46–52.

46. Brouwer MC, Thwaites GE, Tunkel AR, Van de Beek D. Dilemmas in the di agnosis of acute community-acquired bacterial meningitis. Lancet 2012;380: 16 84–92.

47. Gendrel D, Raymond J, Assicot M, Moulin F, Iniguez JL, Lebon P, et al. Measurement of procalcitonin levels in children with bacterial or viral meningitis. Clin Infect Dis 1997;24:1240–2.

48. Enguix A, Rey C, Concha A, Medina A, Coto D, Die´guez MA. Comparison of procalcitonin with C-reactive protein and serum amyloid for the early diagnosis of bacterial sepsis in critically ill neonates and children. Intensive Care Med 2001;27:211–5.

49. Nabulsi M, Hani A, Karam M. Impact of C-reactive protein test Q10 results on evidence-based decision-making in cases of bacterial infection. BMC Pediatri 2012;140.

50. Roubille M, Szymanowicz A, Cartier B, Albinet H, Carlier A, Goux A, et al. [Study on turnaround time of biological analysis in urgent need in hospital laboratories]. Ann Biol Clin (Paris) 2010;68:741–6.

51.Steinbach G, Rau B, Debard AL, Javourez JF, Bienvenu J, Ponzio A, et al. Multi- center evaluation of a new immunoassay for procalcitonin measurement on the Kryptor System. Clin Chem Lab Med 2004;42:440–9.

52.Agarwal R, Schwartz DN. Procalcitonin to guide duration of antimicrobial therapy in intensive care units: a systematic review. Clin Infect Dis 2011;53: 379–87.

53. Thia KT, Chan ES, Ling KL, Ng WY, Jacob E, Ooi CJ. Role of procalcitonin in 611 infectious gastroenteritis and inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 2008;53: 612 2960–8.

54. Hugle T, Schuetz P, Mueller B, Laifer G, Tyndall A, Regenass S, et al. Serum procalcitonin for discrimination between septic and non-septic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2008;26:453–6.

55. Chen DY, Chen YM, Ho WL, Chen HH, Shen GH, Lan JL, et al. Diagnostic value of procalcitonin for differentiation between bacterial infection and non-infectious inflammation in febrile patients with acute adult-onset Still’s disease. Ann Rheum Dis 2009;68:1074–5.

56. Scire CA, Cavagna L, Perotti C, Bruschi E, Caporali R, Montecucco C, et al. Diagnostic value of procalcitonin measurements in febrile patients with sys- temic autoimmune disease. Clin Exp Rheumatol 2006;24:123–8.

57.Suzuki N, Mizuno H, Nezu M, Takai Y, Misu T, Kuroda H, et al. Procalcitonin might help in discrimination between meningeal neuro-Behc¸et disease and bacterial meningitis. Neurology 2009;72:762–3.

58. Pfister R, Kochanek M, Leygeber T, et al. Procalcitonin for diagnosis of bacterial pneumonia in critically ill patients during 2009 H1N1 influenza pandemic: a prospective cohort study, systematic review and individual patient data meta- analysis. Crit Care Q112014;18:R44.

59. Hoeboer SH, Van der Geest PJ, Nieboer D, Groeneveld AB. The diagnostic accuracy of procalcitonin for bacteraemia: a systematic review and meta- analysis. Clin Microbiol Infect Q122015.

60. Ren H, Li Y, Han C, Hu H. Serum procalcitonin as a diagnostic biomarker for sepsis in burned patients: a meta-analysis. Burns 2015;41:502–9.

61. Schuetz P, Chiappa V, Briel M, Greenwald JL. Procalcitonin algorithms for antibiotic therapy decisions: a systematic review of randomized controlled trials and recommendations for clinical algorithms. Arch Intern Med 2011;171: 1322–31.

62. Karlsson S, Heikkinen M, Pettila¨ V, et al. Predictive value of procalcitonin decrease in patients with severe sepsis: a prospective observational study. Crit Care Q132010;14:R205.

63. Hu R, Gong Y, Wang Y. Relationship of serum procalcitonin levels to severity 643 and prognosis in pediatric bacterial meningitis. Clin Pediatr (Phila) 2015.