PERAN POLIMORFISME GEN RESEPTOR VITAMIN D PADA ...

vii

vii

PERAN POLIMORFISME GEN RESEPTOR VITAMIN D PADA KERENTANAN TERHADAP TUBERKULOSIS PARU

SUKU BATAK DI MEDAN

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Doktor

dalam Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran

pada Fakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara

Untuk dipertahankan di Hadapan Sidang Ujian Terbuka

Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran


Oleh

BINTANG YINKE MAGDALENA SINAGA NIM 078102007

PROGRAM STUDI DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

2015

viii

viii

PROMOTOR

Prof. Dr. dr. Muhammad Amin, Sp.P(K)

Guru Besar Tetap Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi

Fakultas Kedokteran

Universitas Airlangga

Surabaya

KO-PROMOTOR

dr. Yahwardiah Siregar, Ph.D

Staf Pengajar Tetap Biokimia

Fakultas Kedokteran


Medan

KO-PROMOTOR

Prof. dr. Sori Muda Sarumpaet, MPH

Guru Besar Tetap Epidemiologi

Fakultas Kesehatan Masyarakat


Medan

ix

ix

x

x

Telah diuji pada Ujian Tertutup

Tanggal 10 Februari 2014

TIM PENGUJI DISERTASI

Ketua : Prof. Dr. dr. Muhammad Amin, Sp.P(K)

Anggota : dr. Yahwardiah Siregar, Ph.D

Prof. dr. Sori Muda Sarumpaet, MPH

Prof. dr. Tamsil Syafiuddin, Sp.P(K)

dr. Gino Tann, Ph.D, Sp.PK

Dr. Ir. Erna Mutiara, MKM

Dr. dr. Erlina Burhan, Msc, Sp.P(K)

xi

xi

PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH

UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda

tangan dibawah ini :

Nama : Bintang Yinke Magdalena Sinaga

NIM : 078102007

Program Studi : Ilmu Kedokteran

Jenis Karya : Disertasi

Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan

kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non Eksklusif (Non-

exclusive Royalty Free Right) atas disertasi saya yang berjudul :

PERAN POLIMORFISME GEN RESEPTOR VITAMIN D PADA KERENTANAN TERHADAP TUBERKULOSIS PARU

SUKU BATAK DI MEDAN Beserta perangkat yang ada (jika diperlukan), dengan Hak Bebas Royalti Non

eksklusif ini Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih

media/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan

mempublikasikan disertasi saya tanpa meminta izin dari saya sebagai penulis

dan sebagai pemilik hak cipta.

Demikian pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya.

Dibuat di Medan pada Maret 2015

Yang menyatakan,

(Bintang Yinke Magdalena Sinaga)

xii

xii

PERNYATAAN ORISINALITAS

Saya yang bertanda tangan dibawah ini, dengan ini

menyatakan bahwa hasil penelitian ini adalah hasil karya

sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk

telah saya nyatakan dengan benar.

Medan, Maret 2015

Materai

Nama : Bintang Yinke Magdalena Sinaga

NIM : 078102007

vii

vii

UCAPAN TERIMA KASIH

Dengan penuh kebahagiaan dan perasaan lega saya

mengucapkan puji dan syukur yang setinggi-tingginya kepada Tuhan

Yang Maha Kuasa atas berkat dan karunia yang telah diberikan sehingga

saya dapat menyelesaikan pendidikan S3 dan disertasi dengan judul

”Peran Polimorfisme Gen Reseptor Vitamin D Pada Kerentanan terhadap

Tuberkulosis Paru Suku Batak di Medan”. Penelitian dan penulisan

disertasi ini mendapat dukungan dan masukan dari berbagai pihak.

Dengan hati yang tulus perkenankan saya sampaikan rasa terima kasih

yang sedalam-dalamnya kepada yang terhormat:

Pejabat Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. Subhilhar, Ph.D,

yang berkenan memimpin sidang terbuka promosi doktor saya dan

mantan Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu,

DTM&H, M.Sc(CTM), SpA(K) atas kesempatan dan fasilitas yang

diberikan kepada saya dalam pendidikan Program Studi Doktor (S3)

Ilmu Kedokteran di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Prof. dr.

Gontar A. Siregar, Sp.PD, KGEH, Pembantu Dekan I Prof. dr. Guslihan

Dasa Tjipta, Sp.A(K), Pembantu Dekan II dr. Zaimah Z. Tala, MS,

Sp.GK(K) dan Pembantu Dekan III dr. Muhammad Rusda, Sp.OG(K), atas

kesempatan, dukungan dan fasilitas dalam mengikuti pendidikan S-3.

Prof. dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, Sp.A(K) sebagai mantan

Ketua Program Studi S-3 Ilmu Kedokteran yang telah mengizinkan dan

mendorong untuk meraih pendidikan yang lebih tinggi. Demikian juga

kepada Prof. Dr. dr. Delfitri Munir, Sp.THT-KL sebagai Sekretaris

Program Studi S-3, Prof. dr. Harun Rasyid Lubis Sp.PD-KGH sebagai

mantan Ketua Program Studi S-3 dan Prof. drg. Ismet Daniel Nasution,

Ph.D, Sp.Pros(K) sebagai mantan Sekretaris Program Studi S-3 Ilmu

Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang secara

berkesinambungan memberikan dukungan, saran dan motivasi kepada

saya selama mengikuti proses pendidikan.

viii

viii

Prof. Dr. dr. Muhammad Amin, Sp.P(K), Guru Besar Tetap

Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran

Universitas Airlangga sebagai Promotor, yang banyak memberikan

bimbingan dan arahan dalam menyelesaikan disertasi ini. Saya bangga

dapat dibimbing oleh beliau yang menjadi panutan sebagai pendidik yang

sejati dengan dedikasi tinggi, kearifan dan sikap selalu siap menolong.

Dr. Yahwardiah Siregar, Ph.D, Staf Pengajar Tetap Biokimia

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara sebagai Ko-Promotor,

yang dengan penuh kesabaran membimbing saya dalam menyelesaikan

disertasi ini dan juga dalam aspek lainnya dalam kehidupan sehingga

menambah makna dalam keilmuan, bermasyarakat dan berkeluarga.

Prof. dr. Sori Muda Sarumpaet, MPH, Guru Besar Tetap

Epidemiologi Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Sumatera

Utara, atas kesediaannya menjadi Ko-Promotor, yang dengan tulus dan

lapang hati membimbing, memotivasi, memberi masukan, pengarahan

dalam penulisan disertasi ini.

Prof. Dr. dr. E.J. Manuhutu, MS, Sp.P(K) (almarhum), yang pernah

memberikan bimbingan dan motivasi yang sangat berharga dalam

mengikuti pendidikan program Doktor.

Prof. dr. H. Luhur Soeroso, Sp.P(K), Ketua Departemen

Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Universitas Sumatera Utara.

Terima kasih dan penghormatan yang setingginya atas izin dan

kepercayaan yang diberikan kepada saya untuk mengikuti pendidikan

Program Doktor.

Penguji Disertasi Prof. dr. Tamsil Syafiuddin, Sp.P(K), dr. Gino Tann,

Ph.D, Sp.PK, Dr. Ir. Erna Mutiara, MKM dan Dr. dr. Erlina Burhan, Msc,

Sp.P(K) yang telah bersedia memberikan penilaian dan masukan untuk

kesempurnaan disertasi ini.

Para pemberi kuliah S-3 Prof. dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H,

Sp.A(K); Prof. dr. Harun Rasyid Lubis Sp.PD-KGH; Prof. dr. Iskandar

Zulkarnaen Lubis, Sp.A(K) (almarhum); Prof. Dr. dr. Rozaimah Zain-

ix

ix

Hamid, MS, Sp.FK; Prof. Dr. drg. Nurmala Situmorang, M.Kes (almarhum);

Drs. Sutarman, MSc, Ph.D; Prof. Dr. dr. E.J. Manuhutu, MS, Sp.P(K)

(almarhum); dr. Yahwardiah Siregar, Ph.D dan Dr. drs. Ridwan Siregar, M.

Lib atas pengajaran dan bimbingan selama mengikuti pendidikan S-3.

Dr. Zainuddin Amir, Sp.P(K) dan kepala BP4 Medan dr. Adlan

Sitompul, Sp.P yang memberi izin pelaksanaan tempat penelitian, serta

Werdiasih Zahara, S.E. dan seluruh staf BP4 lainnya yang ikut membantu.

Dr. dr. Yusirwan, Sp.B, Sp.BA(K), MARS, Direktur Utama R.S. H.

Adam Malik Medan serta Dr. Zulfikar Lubis Sp.PK(K) dan dr. Nelly E.

Samosir Sp.PK. pada Departemen Patologi Klinik R.S. H. Adam Malik

Medan serta Ellys Simatupang yang membantu pelaksanaan penelitian.

Dr. Tetty Aman Nasution, M.Med. Sc, sebagai Mantan Kepala

Laboratorium Terpadu FK USU, Mardiah Nasution, S.T., Indra Wahyudi,

S.P. dan Eliwati Hasibuan, S.Si.MSi sebagai staf Laboratorium Terpadu

FK USU yang semuanya telah banyak membantu pelaksanaan penelitian.

Dr. Ir. Erna Mutiara, MKM, Dr. dr. Arlinda Sari Wahyuni, M.Kes, dr.

Putri Chairani Eyanoer, MS.Epid., Ph.D. dan Yahman, Amd.Kom, yang

telah membantu di bidang Metodologi Penelitian dan Statistik.

Dr. dr. Imam Budi Putra, MHA, Sp.KK, Dipa Hidayat, S.Kom,

Muhammad Faridho, S.Kom, Kiki Lestari, SE; di sekretariat Program Studi

Doktor dan para sejawat peserta program studi doktor atas bantuan

informasi ilmiah, dorongan moril dan kekompakan selama pendidikan.

Seluruh guru, para senior, teman sejawat, para medis, pegawai dan

para peserta program dokter spesialis di Departemen Pulmonologi dan

Ilmu Kedokteran Respirasi FK USU/RSUP Haji Adam Malik atas bantuan

dan dukungan kepada saya dalam menyelesaikan pendidikan S-3.

Seluruh peserta yang menjadi subjek penelitian, atas kesediaannya

menjadi peserta dalam penelitian ini.

Terima kasih dan doa yang setulusnya kepada papa saya

almarhum Prof. Dr. dr. H.S.R.Parlindungan Sinaga dan mama saya Solita

Lumongga Simanjuntak, orang tua yang sangat saya kagumi dan cintai,

yang telah membesarkan saya dengan penuh kasih, memberikan motivasi

x

x

dan teladan yang baik dalam bekerja keras, mendalami pendidikan ilmu

pengetahuan dan mengutamakan kejujuran, hingga membentuk diri saya

sebagaimana jadinya hari ini. Juga kepada kedua mertua drg. P.

Simanjuntak dan drg. M. Naiborhu atas kasih sayang, perhatian serta

doanya yang tiada batasnya.

Suami yang tercinta Freddyben Simanjuntak, ST, MM, yang telah

mendampingi dengan penuh kesabaran dan kasih sayang, terimakasih

atas doa dan dukungannya dalam suka duka menjalani pendidikan S-3.

Demikian pula kepada keempat anak saya: William Joshua Toga Raja

Simanjuntak, Anastasia Grace Eurika Simanjuntak, Thomas Rafael

Simanjuntak dan Michael Christopher Simanjuntak yang merupakan

sumber kebahagiaan, keceriaan dan semangat bagi saya, yang begitu

sabar berdoa dan menanti saya menyelesaikan disertasi ini. Semoga

menjadi anak yang beriman dan membanggakan.

Saudara-saudaraku dr. Elisabeth Putri Sulung Hasudungan Sinaga,

Sp.OG. dan keluarga serta Juliana Pasu Christina Sinaga, S.H., M.Hum.

dan keluarga. Demikian juga kepada ipar saya, John Simanjuntak, S.T.

dan keluarga serta seluruh keluarga besar yang telah memberikan

dorongan, doa dan persaudaraan yang erat selama ini. Semoga

kerukunan keluarga dan rasa saling mengasihi dapat terus kita bina

hingga masa mendatang.

Semua pihak yang telah banyak membantu, baik langsung maupun

tidak langsung yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, hanya Tuhan

yang mampu memberikan balasan terbaik.

Semoga disertasi ini dapat memberi sumbangan yang berharga

bagi perkembangan dunia ilmu pengetahuan dan bermanfaat bagi orang

banyak. Semoga Tuhan senantiasa mencurahkan berkat dan kasihNya

kepada kita semua. Amin.

Medan, Maret 2015

Penulis,

Bintang Yinke Magdalena Sinaga

xi

xi

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

A. Identitas Pribadi 1. Nama : dr. Bintang Yinke Magdalena Sinaga,

M.Ked(Paru), Sp.P(K).

2. Tempat/Tgl. Lahir : Medan, 28 - 02 – 1972.

3. Agama : Kristen Protestan.

4. NIP : 197202281999032002.

5. Pangkat/Golongan : Lektor, III/c.

6. Jabatan Pekerjaan :

Departemen : Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi

FK-USU / RSUP. H. Adam Malik Medan

Akademik : Dosen tetap Departemen Pulmonologi

dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK-USU.

7. Alamat Kantor : SMF Paru / RSUP. H. Adam Malik Medan

Jl. Bunga Lau No. 17 Medan.

8. No. Telpon Kantor : 061- 8363796.

9. Alamat Rumah : Komp. Bumi Seroja Permai

Jl. Pinus Blok E, No. 61 Medan Sunggal.

10. Telp. Rumah / HP : 061-8461174 / 08126017996

11. E-mail : [email protected]

12. Nama Bapak : Prof.Dr.dr. H.S.R. Parlindungan Sinaga (Alm).

13. Nama Ibu : Solita L. Simanjuntak.

14. Nama Bapak Mertua: drg. P. Simanjuntak.

15. Nama Ibu Mertua : drg. M. Naiborhu.

16. Nama Suami : Freddyben S.T.M.Simanjuntak, ST,MM.

17. Nama Anak : 1. William Joshua Toga Raja Simanjuntak.

2. Anastasia Grace Eurika Simanjuntak.

3. Thomas Rafael Simanjuntak.

4. Michael Christopher Simanjuntak.

mailto:[email protected]�

xii

xii

B. Pendidikan Formal 1. 1984 : SD Immanuel Medan.

2. 1987 : SMP Immanuel Medan.

3. 1990 : SMA Negeri I Medan.

4. 1996 : S1 Fakultas Kedokteran USU Medan.

5. 2005 : Spesialis Paru Fakultas Kedokteran USU Medan.

6. 2012 : S2 Magister Kedokteran Klinis USU Medan.

7. 2014 : Brevet Konsultan Infeksi Paru dari Kolegium

Perhimpunan Dokter Paru Indonesia

C. Pendidikan Tambahan

1. Kursus imunologi dasar, 2004, Medan.

2. Interpretasi foto toraks, 2007, Medan.

3. Essentials of flexible broncoscopy workshop, 2nd Asia Pacific

Congress of Bronchology, 2007, Singapore.

4. Interventional Pulmonology Workshop, 2007, Singapore.

5. Evidence-based medicine workshop,2007, Medan.

6. Evidence-based medicine workshop,2008, Medan.

7. Workshop lung cancer management for pulmonologist, 2008,

Jakarta

8. Workshop inflammation & sleep impairment in allergic Rhinitis,

2008, Jakarta.

9. Workshop Pulmonary Intervention, 2008, Bandung.

10. Workshop implementasi sistem manajemen mutu USU untuk GJM

& GKM, 2008, Medan.

11. Workshop food allergy, 2008, Jakarta.

12. Workshop pulmonary intervention,2008, Bandung.

13. Nutritional short course,2009, Medan.

14. Workshop COPD, 2009, Jakarta.

15. Workshop fine needle aspiration biopsy (FNAB) transtorakal tumor

paru, 2009, Jokjakarta.

xiii

xiii

16. Workshop biomolekuler “ pemeriksaan biomolekuler dengan teknik

lightcycler realtime PCR,2010, Medan.

17. Workshop basic of interventional bronchoscopy, 2010, Medan.

18. Workshop infection-immunology, 2010, Medan.

19. Workshop: thoracosentesis with ultrasound guindance, 2011,

Medan.

20. Kursus immunologi dasar, 2011, Jokjakarta.

21. Comprehensive management of MDR-TB side effect treatment,

2012, Surabaya.

22. Workshop Management in Multi Drug Resistant, Extreme Drug

Resistant, and Total Drug Resistant of Pulmonary Tuberculosis in

daily practice, 2013, Medan.

23. Workshop Pengenalan dan Pemanfaatan alat PCR dalam dunia

kedokteran, 2013, Medan.

24. Comprehensive Course on Clinical Management of Drug Resistant

Tuberculosis. Jakarta 1-5 september 2014.

D. Riwayat Pekerjaan

1. 1997 – 1999 : Dokter PTT di RSU Djoelham Binjai

2. 1999 s/d sekarang : Staf Bagian Paru FK-USU

E. Riwayat Organisasi

1. Anggota Ikatan Dokter Indonesia (IDI) Cabang Medan.

2. Anggota Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI) Cabang

Sumatera Utara.

3. Anggota Perkumpulan Pemberantasan Tuberkulosis Indonesia

(PPTI) Cabang Sumatera Utara.

xiv

xiv

F. Pembicara / Presentasi Oral Pada Forum Lokal / Regional / Nasional

1. Presentasi Oral pada Kongres Nasional Perhimpunan Dokter Paru

Indonesia IX, 2002, Medan. Judul: Penerapan sistem DOTS dalam

program pemberantasan tuberkulosis paru di PPTI wilayah Sumut.

2. Presentasi Oral pada Pertemuan Ilmiah Tahunan IX Perhimpunan

Dokter Paru Indonesia, 2003, Makasar. Judul: Tuberkulosis paru

disertai tuberkulosis peritonium yang disangkakan kanker ovarium.

3. Pembicara pada Workshop 1st Medan Respiratory Care Meeting

Annually (MERCY) 2010, Medan.Judul: Inhalation therapy in daily

practice.

4. Pembicara pada simposium the 1st Medan Respiratory Care

Meeting Annually (MERCY) 2010. Judul: Tuberkulosis dan

kehamilan.

5. Pembicara pada Workshop 2nd Medan Respiratory Care Meeting

Annually (MERCY) 2011, Medan. Judul: therapy on asthma attack

and acute exacerbation of COPD

6. Pembicara pada simposium the 2nd Medan Respiratory Care

Meeting Annually (MERCY) 2011, Medan. Judul: Immune response

and human genetic aspect in tuberculosis infection

7. Pembicara pada simposium the 3rd Medan Respiratory Care

Meeting Annually (MERCY), 2013, Medan. Judul: Broncodilators

are central to symptom management in COPD.

8. Pembicara pada BPLS (Basic Pulmonary Life Support), Medan,

2014. Judul: Massive Haemoptysis

9. Pembicara pada International Standards for Tuberculosis Care,

2014, Medan.

10. Pembicara pada BPLS (Basic Pulmonary Life Support), Medan,

2015. Judul: Management of Acute Asthma and Life Threatening

Asthma.

xv

xv

G. Pembicara / Presentasi Oral Forum Internasional

1. Presentasi Oral pada the 2nd Asean Conference on Medical

Science (ACMS), 2002, Medan. Judul: DOTS implementation for

TB control program at PPTI of North Sumatera

2. Presentasi poster pada the 17th Congress of the Asian Pasific

Society of Respirology (APSR), 2012, Hongkong. Judul: Pattern of

Primary Resistance in Patients with Pulmonary TB Categories I in

Adam Malik Hospital-Medan, Indonesia.

3. Presentasi Oral pada the 18th Congress of the Asian Pasific

Society of Respirology (APSR), 2013, Jepang. Judul: Vitamin D

Receptor gene FokI and BsmI polymorphisms in susceptibility to

pulmonary tuberculosis among Indonesian Batak-ethnic

population.

4. Presentasi Oral pada the 19th Congress of the Asian Pasific

Society of Respirology (APSR), 2013, Bali. Judul: Smoking and

alcohol consumption as risk faktor of pulmonary tuberculosis

development in Medan, Indonesia.

H. Simposium, Seminar, Lokakarya Nasional

1. Kongres Nasional (KONAS) IX Perhimpunan Dokter Paru

Indonesia (PDPI), 2002, Medan

2. Simposium dan Workshop Inflammation & Sleep Impairment in

Allergic Rhinitis, 2008, Jakarta.

3. Pertemuan Ilmiah Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi

(PIPKRA), 2008, Jakarta.

4. Jakarta Allergy and Clinical Immunology (Network (JACIN), 2008,

Jakarta

5. Simposium Perhimpunan Alergi Imunologi (PERALMUNI), 2008,

Surakarta.

6. Kongres Nasional (KONAS) XI PDPI, 2008, Bandung.

xvi

xvi

7. Pertemuan Ilmiah Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi


8. Pertemuan Ilmiah Khusus (PIK) PDPI, 2009, Jokjakarta.

9. Symposium: the 1st Medan Respiratory Care Meeting Annually

(MERCY), 2010, Medan.

10. Symposium the tuberculosis scientific of PDPI, 2010, Medan.

11. Pertemuan Ilmiah Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi


12. Simposium the 2nd Medan respiratory care meeting annually


13. Kongres Nasional (KONAS) XIII PDPI, 2012, Surabaya.

14. Symposium the 3rd Medan respiratory care meeting annually


15. Kongres Kerja Nasional (Konkernas) PDPI XIV, 2013, Lampung.

I. Simposium, Seminar, Lokakarya Internasional

1. The 2nd Asean Conference on Medical Science (ACMS), 2002,

Medan.

2. International Meeting on Respiratory Care Indonesia (RESPINA),

2004, Jakarta.

3. The 2nd Asia Pacific Congress of Bronchology, 2007, Singapore.

4. The 17th Congress of the Asian Pasific Society of Respirology

(APSR), 2012, Hongkong


(APSR), 2013, Jepang.


(APSR), 2014, Bali.

7. Two day International symposium Genomic and Beyond, Medan,

2015.

xvii

xvii

J. Penelitian

1. Penerapan sistem DOTS dalam program pemberantasan

Tuberkulosis paru di PTTI wilayah Sumatera Utara, 2002.

2. Permasalahan penerapan sistem DOTS dalam program

pemberantasan TB di kota Medan dan Kab. TOBASA, 2003.

3. Penatalaksanaan Tuberkulosis paru oleh dokter umum yang

berpraktek swasta di Medan, 2005.

4. Karakteristik penderita TB-MDR yang mengikuti Programmatic

Management of Drug-resistant TB di RSUP. H. Adam Malik

Medan, 2012.

5. Peran polimorfisme gen Reseptor Vitamin D pada kerentanan

terhadap tuberkulosis paru suku Batak di Medan, 2014.

6. Peran polimorfisme FokI gen Reseptor Vitamin D terhadap

terjadinya tuberkulosis paru suku Batak di Medan (dibandingkan

dengan peran polimorfisme TaqI dan ApaI gen reseptor vitamin D

serta pengaruh faktor risiko merokok dan konsumsi alkohol

terhadap terjadinya TB paru).

K. Buku/ Proceeding/ Majalah dll (Publikasi)

1. Proceeding book Kongres Nasional (KONAS) Perhimpunan Dokter

Paru Indonesia (PDPI), 2002, Medan. Sebagai Author. Judul:

Penerapan sistem DOTS dalam program pemberantasan

Tuberkulosis paru di PTTI wilayah Sumatera Utara.

2. Proceeding book Pertemuan Ilmiah Tahunan IX Perhimpunan

Dokter Paru Indonesia, 2003, Makasar. Sebagai Author. Judul:

Tuberkulosis paru disertai tuberkulosis peritonium yang

disangkakan kanker ovarium.

3. Majalah Kedokteran Nusantara 2002 volume 36 supplement 2002,

ISSN: 0216-325X. Sebagai author. Judul: DOTS implementation for

TB control program at PPTI of North Sumatera.

xviii

xviii

4. Proceeding book Hari TB Sedunia, 2003, Medan. Sebagai Author.

Judul: Permasalahan penerapan sistem DOTS dalam program

pemberantasan TB di kota Medan dan Kab. TOBASA.

5. Jurnal Kedokteran Medicinal 2003 Vol. 4 No. 3. Sebagai Author.

Judul: Asma dan kehamilan.

6. Warta IDI, 2004, Medan. Sistem DOTS dalam penanggulangan TB.

7. Majalah Kedokteran Nusantara 2008, Vol. 41 No. 1. ISSN 0216-325

X. Sebagai Author. Judul: Kemoradioterapi pada penderita sindrom

vena kava superior akibat kanker paru bukan sel kecil

8. Majalah Kedokteran Nusantara, 2009, Vol. 42 No. 1. ISSN 0216-

325 X. Sebagai Author. Judul: Tuberkulosis paru disertai

tuberkulosis peritoneum dan tuba falopi yang disangkakan

karsinoma ovarium.

9. Proceeding book Workshop the 1st Medan respiratory care meeting

annually (MERCY), 2010, Medan. Judul: Inhalation therapy in daily

practice.

10. Proceeding book Symposia the 1st Medan Respiratory Care

Meeting Annually (MERCY), 2010, Medan. Judul: Tuberkulosis dan

Kehamilan.

11. Proceeding book Workshop the 2nd Medan respiratory care meeting

annually (MERCY), 2011, Medan. Judul: Inhalation therapy in

asthma attack and to reach asthma control.

12. Proceeding book Symposia the 2nd Medan Respiratory Care

Meeting Annually (MERCY), 2011, Medan. Judul: Immune

response and human genetic aspect in tuberculosis Infection.

13. Proceeding Book the 17th Congress of Asian Pasific Society

Respirology, 2012, Hongkong. Sebagai Co-author. Judul: Pattern of

Primary Resistance in Patients with Pulmonary TB Categories I in

Adam Malik Hospital-Medan, Indonesia.

14. Jurnal Respirology volume 17, supplement 2, Desember 2012.

ISSN 1323-7799. Sebagai co-author. Judul: Pattern of Primary

xix

xix

Resistance in Patients with Pulmonary TB Categories I in Adam

Malik Hospital-Medan, Indonesia.

15. Jurnal Respirology Indonesia 2012 vol 32, no 3, 2012. ISSN 0853-

7704. Sebagai co-author. Judul: Pola resistensi primer pada

penderita TB paru kategori I di RSUP H Adam Malik Medan..

16. Proceeding book Symposia the 3rd Medan Respiratory Care

Meeting Annually (MERCY), 2013, Medan. Judul: bronchodilators

are central to symptom management in COPD.

17. Proceding book the 18th Congress of the Asian Pasific Society of

Respirology, 2013, Jepang. Sebagai Author. Judul: Vitamin D

Receptor gene FokI and BsmI polymorphisms in susceptibility to

pulmonary tuberculosis among Indonesian Batak-ethnic population.

18. Jurnal Respirology volume 18, supplement 4, November 2013.

ISSN 1323-7799. Sebagai Author. Judul: Vitamin D Receptor gene

FokI and BsmI polymorphisms in susceptibility to pulmonary

tuberculosis among Indonesian Batak-ethnic population.

19. Jurnal Respirology Indonesia 2013 vol 33, no.4. ISSN 0853-7704.

Sebagai Author. Judul: Karakteristik penderita Multidrug Resistant

Tuberculosis yang Mengikuti Progrmmatic Management of Drug-

Resistant Tuberculosis di Rumah Sakit Umum H. Adam Malik

Medan.

20. Jurnal Respirology volume 19, supplement 3, November 2014.

ISSN 1323-7799. Sebagai Author. Judul: Smoking and alcohol

consumption as risk faktor of pulmonary tuberculosis development

in Medan, Indonesia.

21. Acta Medica Indonesiana - The Indonesian Journal of Internal

Medicine Vol 46 no 4, 2014. ISSN 0125-9326. Sebagai Author.

Judul: Correlation between vitamin D receptor gene FokI and BsmI

polymorphisms and the susceptibility to pulmonary TB among

Indonesian Batak-ethnic population

xx

xx

L. Dana Penelitian

1. 2002 : Dana Lembaga Penelitian USU. Penerapan sistem DOTS

dalam program pemberantasan Tuberkulosis paru di PTTI wilayah

Sumatera Utara.

2. 2005 : Dana Lembaga Penelitian USU. Penatalaksanaan

Tuberkulosis paru oleh dokter umum yang berpraktek swasta di

Medan.

3. 2013 : Dana Hibah Bersaing. Peran polimorfisme FokI gen

Reseptor Vitamin D terhadap terjadinya tuberkulosis paru suku

Batak di Medan.

4. 2014 : Dana Hibah Bersaing. Peran polimorfisme FokI gen

Reseptor Vitamin D terhadap terjadinya tuberkulosis paru suku

Batak di Medan (dibandingkan dengan peran polimorfisme TaqI

dan ApaI gen reseptor vitamin D serta pengaruh faktor risiko

merokok dan konsumsi alkohol terhadap terjadinya TB paru).

M. Penghargaan

1. Traveling Award atas poster yang dibawakan pada The 17th

Congress of the Asian Pasific Society of Respirology (APSR), 2012,

Hongkong

2. APSR Award atas oral presentation yang dibawakan pada The

18th Congress of the Asian Pasific Society of Respirology (APSR),

2013 Jepang. 3. Pemenang ketiga TB Award atas penelitian yang dibawakan secara

oral presentation di Bali, 2014.

xxi

xxi

SUMMARY

Susceptibility to disease after mycobacteria infection is influenced

by agent, environmental and host factors. One of the host factor is host

genetic. Many studies have strongly indicated that genetic factor play an

important role in the disease development or susceptibility to tuberculosis.

Vitamin D Receptor (VDR) gene is one of the recently interested candidate

gene. The potential roles of VDR FokI and BsmI polymorphisms in the

development of pulmonary TB (PTB) have been investigated in many

ethnic group. The different results may be due to diverse ethnic

background.

The active metabolite of vitamin D leads to activation of

macrophage and restricts the growth of M. tuberculosis. The effect of

vitamin D is achieved by binding to Vitamin D Receptor and may be

influenced by polymorphisms in VDR gene. The aim of this study was to

explore the role of FokI and BsmI polymorphisms VDR gene in

susceptibility to PTB in Indonesian Batak ethnic population.

This is a matched case control study with FokI and BsmI

polymorphisms VDR gene as an independent variables and PTB as a

dependent variable

Cases were PTB patients which were recruited from several TB

services in Medan city, Indonesia. The inclusion criteria in case group

were newly diagnosed PTB patients, age 16-55 years old, Batak ethnic,

have symptoms of PTB, positive sputum smear and chest radiography

consistent with active disease. The exclusion criteria in case group were

HIV positive, known to present diabetes mellitus and other severe disease,

consuming imunnosupressive drug.

A control group composed of sex, age and ethnically matched were

healthy subjects with normal chest X ray and no history of previous

tuberculosis. A control group were health workers like doctors, nurses and

medical students. Tuberculin test was done in control group. All subjects

were interviewed and informed consent were obtained.

xxii

xxii

. Sample size was determined by using a matched case and control

formula. Minimal sample size was 68 subjects for case group and 68

subjects for control group. Sample size in this study was 76 subjects for

case group and 76 subjects for control group.

An anticoagulated peripheral blood specimen was collected and DNA

was extracted and stored at minus 200C. Polymerase Chain Reaction

(PCR) and Restriction Fragment Length Polymorphism (RFLP) was used

to identify FokI and BsmI polymorphism of VDR gene. Following PCR, the

amplified PCR products was digested with FokI restriction enzyme and

BsmI restriction enzyme. Digested products were analyzed using

electrophoresis in 2% agarose gel and ethidium bromide stained. The

bands were visualyzed by Gel Documentation System.

Depend on the digestion pattern of FokI polymorphism, individuals

were scored as ff when homozygous for the presence of the FokI site (169

bp and 96 bp), FF when homozygous for the absence of the FokI site (265

bp), or Ff in case of heterozygosity (265 bp, 169 bp and 96 bp). The

digestion pattern of BsmI polymorphism were bb for the presence of BsmI

site (175 and 650 bp), BB when homozygous for the absence of the BsmI

site (825 bp), and Bb in case of heterozygote (825, 175 and 650 bp).

Data were managed and analysed using the Epi Info because case

and control were matched according to age, sex and ethnic. Conditional

logistic regression was performed to calculate the odds ratio. The

genotype frequencies of each SNPs compared by the Mc Nemar Chi-

square test. The strength of the association between VDR FokI, BsmI

polymorphisms and TB risk was evaluated by calculating odds ratio (OR)

with 95% confidence interval (95% CI). The 2-sided exact p value <0.05

was considered statistically significant. Conditional multiple logistic

regression was done to find the association between FokI, BsmI

polymorphisms together with confounding factor (smoking and alcohol

consumption) and Pulmonary TB. Hardy-Weinberg equilibrium test was

done in case and control groups for FokI and BsmI polymorphisms using

xxiii

xxiii

the web tool HWE Testing calculator, available on line; p<0.05 was

considered as a significant disequilibrium.

The results of this study were:

1. The frequencies of FokI genotypes were FF 35.5%, Ff 55.3%, ff

9.2% for PTB patients and FF 39.5%, Ff 44.7% and ff 15.8% for

normal control.

2. The BsmI genotypes frequencies were BB 0%, Bb 68.4%, bb

31.6% for TB patients and BB 2.6%, Bb 23.7% and bb 73.7% for

control.

3. There was no significant association between FokI genotype and

PTB (OR 1.39, 95% CI: 0.70 - 2.77 for Ff genotype and OR 0.65,

95% CI: 0.22 - 1.86 for ff genotype).

4. There was a significant association between bb genotype BsmI

polymorphism and PTB; bb genotype was associated with a

decreased risk to PTB (OR 0.22, 95% CI: 0.11 - 0.45).

5. After adjusting for smoking and alcohol cunsuming habit, the

adjusted ORs were 0.79, 95% CI: 0.29 - 2.11 for Ff genotype and

adjusted OR 0.53, 95% CI: 0.14 - 2.06 for ff genotype and OR 0.31,

95% CI: 0.13 - 0.73 for bb genotype.

6. The genotypes of FokI polymorphism in cases and controls group

were in Hardy-Weinberg equilibrium (P>0.05) and BsmI

polymorphism in controls group as well. The BsmI polymorphism in

cases group was not in Hardy-Weinberg equilibrium (p<0.05).

The conclusion of this study was: In Indonesian Batak ethnic population,

there was no association between FokI polymorphism of VDR gene with

host susceptibility to PTB. For BsmI polymorphism of VDR gene, bb

genotype was significant associated with a decreased risk to PTB.

xxiv

xxiv

RINGKASAN

Sakit atau tidaknya seorang yang terinfeksi kuman Mycobacterium

tuberculosis (M.tuberculosis) ditentukan oleh banyak faktor. Faktor

tersebut dapat berasal dari faktor kuman, faktor lingkungan, dan faktor

pejamu antara lain faktor genetik pejamu. Banyak penelitian yang

memperlihatkan adanya keterlibatan faktor genetik dalam kerentanan

terhadap tuberkulosis (TB). Gen Reseptor Vitamin D (RVD) belakangan ini

banyak diteliti di berbagai populasi dikaitkan dengan kerentanan terhadap

TB paru dan memberikan hasil yang berbeda pada etnik yang berbeda.

Metabolit aktif dari vitamin D mengaktifkan makrofag sehingga

membatasi pertumbuhan M. tuberculosis. Efek dari vitamin D diperoleh

setelah berikatan dengan RVD dan kemungkinan dipengaruhi oleh

polimorfisme gen RVD. Karena itu peneliti melakukan penelitian untuk

mengetahui peran polimorfisme gen RVD dalam hal ini polimorfisme FokI

dan BsmI pada kerentanan terhadap TB paru suku Batak di Indonesia.

Disain penelitian ini adalah kasus-kontrol berpasangan. Besar

sampel untuk perhitungan pengaruh polimorfisme FokI dan BsmI terhadap

kerentanan terjadinya TB paru ditentukan dengan rumus studi kasus

kontrol berpasangan, didapat sampel minimal 68 orang untuk kelompok

kasus dan 68 orang kelompok kontrol. Dalam penelitian ini besar sampel

adalah 76 orang kelompok kasus dan 76 orang kelompok kontrol.

Sampel kelompok kasus adalah pasien TB paru suku Batak yang

memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Kriteria inklusi adalah pasien TB

paru kasus baru yang belum diobati, kuman BTA positip dalam dahak

dengan cara pemeriksaan hapusan langsung, pasien TB paru laki-laki dan

perempuan umur 16-55 tahun dan bersedia mengikuti penelitian. Kriteria

eksklusi kelompok kasus adalah menderita HIV, DM, penyakit berat

lainnya seperti penyakit ginjal, liver dan sebagainya, mengkonsumsi obat

imunosupresive kortikosteroid dan kemoterapi kanker.

Sampel kelompok kontrol adalah individu yang tidak menderita TB

paru yang disepadankan dengan kelompok kasus menurut umur, jenis

kelamin dan suku yaitu Batak. Sampel kontrol diambil dari petugas

xxv

xxv

kesehatan seperti dokter, perawat dan dokter muda. yang bertugas di

rumah sakit. Pada kelompok kontrol dilakukan foto toraks untuk

memastikan kontrol tidak menderita TB paru dan test tuberkulin untuk

mengetahui apakah pernah terinfeksi TB.

Dilakukan isolasi DNA pada darah subjek penelitian yang diambil.

Pemeriksaan genotip polimorfisme FokI dan BsmI dilakukan dengan

teknik PCR - RFLP menggunakan enzim restriksi. Fragmen restriksi

dideteksi dengan pewarnaan etidium bromide pada gel agarose 2%. Pita

divisualisasikan pada alat Gel Documentation System. Genotip yang

dihasilkan tergantung dari pola hasil cerna.

Untuk polimorfisme FokI, homozigot FF untuk tidak adanya sisi

FokI yang dipotong oleh enzim restriksi (band 265 bp); homozigot ff untuk

adanya sisi FokI yang dipotong sempurna menjadi pita 169 bp dan 96 bp

dan heterozigot Ff jika terdapat tiga pita (265 bp, 169 bp dan 96 bp).

Untuk polimorfisme BsmI, homozigot BB untuk tidak adanya sisi BsmI

yang dipotong oleh enzim restriksi (band 825 bp); homozigot bb untuk

adanya sisi BsmI yang dipotong sempurna menjadi pita 175 bp dan 650

bp dan heterozigot Bb jika terdapat tiga pita (825 bp, 175 bp dan 650 bp).

Data diolah dan dianalisis program komputer dengan

menggunakan program Epi Info. Karena disain penelitian ini adalah kasus

kontrol berpasangan menurut umur, jenis kelamin dan etnik, maka teknik

analisis yang digunakan adalah Mc Nemar chi-square dan besarnya

hubungan antara genotip polimorfisme FokI, BsmI gen RVD dan TB paru

dicari dengan menghitung Odds Ratio (OR) menggunakan teknik analisis

conditional logistic regression. Analisis multivariat dilakukan untuk

mengetahui hubungan polimorfisme FokI dan BsmI bersama-sama

dengan variabel perancu (kebiasaan merokok dan konsumsi alkohol)

dengan kejadian TB paru melalui analisis conditional multiple logistic

regression. Kemaknaan hasil uji statistik ditentukan berdasarkan p<0,05

dan 95% Confidence Interval (CI).

Uji statistik untuk mengetahui apakah genotip kelompok kasus dan

kontrol pada polimorfisme FokI dan BsmI berada dalam keadaan

xxvi

xxvi

keseimbangan Hardy Weinberg (Hardy Weinberg Equilibrium), digunakan

alat test yang online (web tool HWE Testing calculator). Jika didapat nilai

p<0,05 berarti genotip pada masing-masing polimorfisme FokI dan BsmI

kelompok kasus dan kontrol signifikan dalam keadaan disequilibrium.

Didapatkan hasil penelitian yaitu:

1. Frekuensi genotip FokI adalah FF 35,5%, Ff 55,3%, ff 9,2% pada

kelompok pasien TB paru dan FF 39,5%, Ff 44,7.%, 15,8% pada

kelompok kontrol.

2. Frekuensi genotip BsmI adalah BB 0%, Bb 68,4%, bb 31,6% pada

kelompok pasien TB paru dan BB 2,6%, Bb 23,7%, bb 73,7% pada

kelompok kontrol.

3. Tidak ada hubungan yang bermakna antara genotip FokI dan

kerentanan terhadap TB paru (OR 1,39, 95% CI: 0,70 - 2,77 untuk

genotip Ff dan OR 0.,65, 95% CI: 0,22 – 1,86 untuk genotip ff).

4. Pada polimorfisme BsmI, ada hubungan yang bermakna antara

genotip BsmI dan kerentanan terhadap TB paru. Genotip bb

berhubungan dengan penurunan risiko terhadap terjadinya TB paru

(OR 0,22, 95% CI: 0,11 - 0,45).

5. Nilai Odss Ratio setelah mengendalikan faktor merokok dan

konsumsi alkohol yaitu Adjusted OR 0,79, 95% CI: 0,29 - 2,11

untuk genotip Ff, Adjusted OR 0,53, 95% CI: 0,14 - 2,06 untuk

genotip ff, Adjusted OR 0,31, 95% CI: 0,13 - 0,73 untuk genotip bb

6. Genotip polimorfisme FokI pada kelompok kasus dan kontrol dan

genotip polimorfisme BsmI pada kelompok kontrol berada pada

keseimbangan Hardy-Weinberg (p>0,05), sedangkan genotip

polimorfisme BsmI pada kelompok kasus tidak pada keadaan

keseimbangan Hardy-Weinberg (p<0,05).

Kesimpulan penelitian adalah: pada populasi Indonesia etnik Batak, tidak

ada peran polimorfisme FokI gen RVD pada kerentanan terhadap TB

paru. Pada polimorfisme BsmI gen RVD, genotip bb berhubungan dengan

penurunan risiko terhadap TB paru.

xxvii

xxvii

ABSTRACT

Background: The active metabolite of vitamin D leads to activation of

macrophage and restricts the growth of M. tuberculosis. The effect of

vitamin D is achieved by binding to Vitamin D Receptor and may be

influenced by polymorphisms in VDR gene.

Aim: to explore the role of FokI and BsmI polymorphisms VDR gene in

susceptibility to pulmonary tuberculosis (PTB) in Indonesian Batak ethnic

population.

Methods: matched case-control study with 76 PTB patients and 76 healthy

normal control. Genetic polymorphisms of Vitamin D Receptor (VDR) gene

were analysed using PCR-RFLP.

Results: The frequencies of FokI genotypes were FF 35.5%, Ff 55.3%, ff

9.2% for PTB patients and FF 39.5%, Ff 44.7% and ff 15.8% for normal

control. The BsmI genotypes frequencies were BB 0%, Bb 68.4%, bb

31.6% for TB patients and BB 2.6%, Bb 23.7% and bb 73.7% for control.

There was no significant association between FokI genotype and PTB (OR

1.39, 95% CI: 0.70 - 2.77 for Ff genotype and OR 0.65, 95% CI: 0.22 -

1.86 for ff genotype). There was a significant association between bb

genotype BsmI polymorphism and PTB; bb genotype was associated with

a decreased risk to PTB (OR 0.22, 95% CI: 0.11 - 0.45). After adjusting for

smoking and alcohol cunsuming habit, the adjusted ORs were 0.79, 95%

CI: 0.29 - 2.11 for Ff genotype and adjusted OR 0.53, 95% CI: 0.14 - 2.06

for ff genotype and OR 0.31, 95% CI: 0.13 - 0.73 for bb genotype.

Conclusions: In Indonesian Batak ethnic population, there was no

association between FokI polymorphism of VDR gene with host

susceptibility to PTB. For BsmI polymorphism of VDR gene, bb genotype

was significant associated with a decreased risk to PTB

Key words: pulmonary tuberculosis, polymorphisms, Vitamin D Receptor

gene, Batak, Indonesia.

xxviii

xxviii

ABSTRAK

Latar belakang: metabolit aktif dari vitamin D mengaktivasi makrofag dan

membatasi pertumbuhan M. tuberculosis. Efek dari vitamin D diperoleh

setelah berikatan dengan reseptor vitamin D (RVD) dan kemungkinan

dipengaruhi oleh polimorfisme gen RVD.

Tujuan: untuk mengetahui peran polimorfisme FokI dan BsmI gen RVD

pada kerentanan terhadap tuberkulosis (TB) paru suku Batak di Indonesia

Metode: Disain penelitian adalah kasus kontrol berpasangan, dengan 76

pasien TB paru sebagai kasus dan 76 orang sehat yang tidak menderita

TB paru sebagai kontrol. Polimorfisme gen RVD dianalisis menggunakan

teknik PCR-RFLP. Nilai Odss Ratio didapatkan dengan menggunakan

analisis Conditional logistic regression.

Hasil: Frekuensi genotip FokI adalah FF 35,5%, Ff 55,3%, ff 9,2% pada

kelompok pasien TB paru dan FF 39,5%, Ff 44,7.%, 15,8% pada

kelompok kontrol. Frekuensi genotip BsmI adalah BB 0%, Bb 68,4%, bb

31,6% pada kelompok pasien TB paru dan BB 2,6%, Bb 23,7% and bb

73,7% pada kelompok kontrol. Tidak ada hubungan yang bermakna

antara genotip FokI dan kerentanan terhadap TB paru (OR 1,39, 95% CI:

0,70 - 2,77 untuk genotip Ff dan OR 0,65, 95% CI: 0,22 – 1,86 untuk

genotip ff). Pada polimorfisme BsmI, ada hubungan yang bermakna

antara genotip BsmI dan kerentanan terhadap TB paru. Genotip bb

berhubungan dengan penurunan risiko terhadap terjadinya TB paru (OR

0,22, 95% CI: 0,11 - 0,45). Nilai Odss Ratio setelah mengendalikan faktor

merokok dan konsumsi alkohol adalah Adjusted OR 0,79, 95% CI: 0,29 -

2,11 untuk genotip Ff, Adjusted OR 0,53, 95% CI: 0,14 - 2,06 untuk

genotip ff and Adjusted OR 0,31, 95% CI: 0,13 - 0,73 untuk genotip bb.

Kesimpulan: Pada populasi Indonesia etnik Batak, polimorfisme FokI gen

RVD tidak berperan pada kerentanan terhadap TB paru. Pada

polimorfisme BsmI gen RVD, genotip bb berhubungan dengan penurunan

risiko terhadap TB paru.

Kata kunci: tuberkulosis paru, polimorfisme, gen Reseptor Vitamin D,

Batak, Indonesia.

xxix

xxix

DAFTAR ISI

LEMBAR PRASYARAT GELAR ................................................. i LEMBAR PROMOTOR DAN KO-PROMOTOR ............................ ii LEMBAR PERSETUJUAN ............................................................. iii LEMBAR PENGUJI ........................................................................ iv PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH ..... v HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS ............................. vi UCAPAN TERIMAKASIH .............................................................. vii DAFTAR RIWAYAT HIDUP ........................................................... xi SUMMARY ................................................................................... xxi RINGKASAN ................................................................................... xxiv ABSTRACT..................................................................................... xxvii ABSTRAK ...................................................................................... xxviii DAFTAR ISI ……………………………………………....................... xxix DAFTAR TABEL ……………………………………………................ xxxii DAFTAR GAMBAR ……………………………………………........... xxxiii DAFTAR SINGKATAN ……………………………………………...... xxxiv DAFTAR LAMPIRAN ……………………………………………........ xxxvi BAB I PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang ………………………………………….. 1 1.2. Perumusan Masalah .........…………………………....... 7 1.3. Tujuan Penelitian ……………………………………...... 7

1.3.1. Tujuan umum ............……………………………. 7 1.3.2. Tujuan khusus ..........……………………………. 7

1.4. Manfaat Penelitian ……………………………………… 8 1.4.1. Manfaat teoritis .................................................. 8 1.4.2. Manfaat terapan ................................................. 9

1.5. Orisinalitas ……………………………………………..... 9 1.6. Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual (HAKI) ........... 9

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Epidemiologi …………………………………………… 10 2.2. Reaksi Imunologi Pejamu terhadap Infeksi Tuberkulosis................................................................. 11 2.3. Faktor Risiko terjadinya Tuberkulosis ………………... 16

2.3.1. HIV dan tuberkulosis …………………………… 16 2.3.2. Faktor lingkungan ………………………………. 17 2.3.3. Asal kelahiran …………………………………… 17 2.3.4. Penurunan daya tahan tubuh ....……………… 17 2.3.5. Merokok ........................................................... 18 2.3.6. Alkohol .......................................................... 19 2.3.7. Faktor genetik pejamu …………………………... 21

2.4. Kandidat Gen yang Berhubungan dengan Kerentanan terhadapTuberkulosis pada Manusia …. 22

xxx

xxx

2.5. Vitamin D ...............…………………………………….... 24 2.5.1. Biosintesis dan degradasi vitamin D pada regulasi metabolisme kalsium, fosfor dan tulang................................................................. 24 2.5.2. Fungsi non skeletal vitamin D ............................ 28 2.5.3. Fungsi imunologi vitamin D terhadap tuberkulosis......................................................... 30

2.6. Reseptor Vitamin D ....................................................... 33 2.6.1. Fungsi dan struktur reseptor vitamin D .............. 33 2.6.2. Polimorfisme gen reseptor vitamin D (RVD) ..... 37

2.7. Cathelicidin .................................................................... 40 2.8. Suku Batak .................................................................. 41 2.9. Hubungan Polimorfisme Gen RVD dan Kerentanan terhadap TB ............................................................... 43 2.10.Kerangka Teori ………………………………………....... 45 2.11. Hipotesis Penelitian ……………………………………. 46 2.12. Kerangka Konsep ………………………………………. 46

BAB III METODE PENELITIAN

3.1. Jenis dan Rancangan Penelitian …………………...... 49 3.2. Populasi, Sampel, Besar Sampel dan Teknik

Pengambilan Sampel …………..................................... 49 3.2.1. Populasi .……………………………….................. 49 3.2.2. Sampel ...……………………………..................... 50 3.2.3. Besar sampel ...................................................... 51 3.2.4. Teknik pengambilan sampel ................................ 52

3.3. Variabel Penelitian ...……………………………….......... 52 3.4. Definisi Operasional Variabel .....…………….................. 52 3.5. Kerangka Operasional Penelitian ................................... 59 3.6. Prosedur Penelitian .………………………………............ 60 3.7. Analisis Statistik ............................................................. 61 3.8. Prosedur Pemeriksaan Laboratorium ............................ 63 3.9. Jadwal Penelitian ........................................................... 70 3.10.Biaya Penelitian ............................................................. 70

BAB IV HASIL PENELITIAN

4.1. Karakteristik Sampel Penelitian Kasus dan Kontrol ..... 74 4.1.1. Karakterisik berdasarkan umur, jenis kelamin dan etnik ............................................................. 74 4.1.2. Karakteristik kebiasaan merokok dan konsumsi alkohol serta pengaruhnya terhadap TB paru ...... 75 4.1.3. Karakteristik berdasarkan luas lesi dan uji tuberkulin ............................................................. 76 4.2. Pemeriksaan Faktor Genotip ......................................... 77

4.2.1. Analisis polimorfisme FokI gen RVD .................. 78 4.2.2. Analisis polimorfisme BsmI gen RVD .................. 79

4.3. Analisis Distribusi Frekuensi Alel dan Genotip Polimorfis FokI dan BsmI gen RVD .............................. 81

xxxi

xxxi

4.4. Analisis Pengaruh Polimorfisme FokI dan BsmI Gen RVD terhadap Kerentanan terjadinya TB paru ...... 84 4.5. Analisis Pengaruh Polimorfisme FokI dan BsmI Gen RVD terhadap Kerentanan terjadinya TB paru Setelah Mengendalikan Faktor Merokok dan konsumsi alkohol.......................................................... 86 4.6. Analisis Luas Lesi Foto Toraks berdasarkan Genotip

pada Kelompok Kasus ................................................... 87 4.6.1. Analisis luas lesi foto toraks berdasarkan Genotip polimorfisme FokI gen RVD kelompok kasus................................................... 87 4.6.2. Analisis luas lesi foto toraks berdasarkan genotip polimorfisme BsmI gen RVD kelompok kasus ................................................ 88

BAB V PEMBAHASAN

5.1. Karakteristik Subjek Penelitian ..................................... 89 5.1.1. Jenis kelamin ....................................................... 89 5.1.2. Umur .................................................................... 90 5.1.3. Luas lesi pada foto toraks kelompok kasus TB .. 92 5.1.4. Hasil test tuberkulin kelompok kontrol ................. 93 5.1.5. Kebiasaan merokok dan konsumsi alkohol ......... 94

5.2. Analisis Distribusi Alel dan Genotip Polimorfisme FokI Gen RVD .............................................................. 95 5.3. Analisis Distribusi Alel dan Genotip Polimorfisme BsmI Gen RVD ............................................................. 97 5.4. Analisis Pengaruh Polimorfisme FokI Gen RVD terhadap Kerentanan Terjadinya TB paru .................... 101 5.5. Analisis Pengaruh Polimorfisme BsmI Gen RVD terhadap Kerentanan Terjadinya TB paru .................... 103 5.6. Hubungan Faktor Genotip dengan Luas Lesi pada

Foto Toraks Kelompok Kasus ...................................... 113 BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN

6.1. Kesimpulan .................................................................... 116 6.2. Saran ............................................................................ 118

DAFTAR PUSTAKA .......................................................................... 119 LAMPIRAN ........................................................................................ 133

xxxii

xxxii

DAFTAR TABEL

Nomor Judul Halaman Tabel 2.1. Hubungan antara kandidat gen polimorfisme dan TB pada berbagai populasi ................................. 23 Tabel 4.1. Karakteristik berdasarkan umur, jenis kelamin

dan etnik ................................................................... 74 Tabel 4.2. Karakteristik kebiasaan merokok dan konsumsi

alkohol ....................................................................... 75 Tabel 4.3. Pengaruh kebiasaan merokok dan konsumsi Alkohol terhadap TB paru ......................................... 76 Tabel 4.4. Karakteristik berdasarkan luas lesi foto toraks dan

uji tuberkulin .............................................................. 77 Tabel 4.5. Frekuensi alel dan genotip polimorfisme FokI dan

BsmI gen RVD ........................................................... 81 Tabel 4.6. Keseimbangan Hardy-Weinberg kelompok kasus dan kontrol polimorfisme FokI dan BsmI................... 83 Tabel 4.7. Analisis pengaruh polimorfisme FokI dan BsmI terhadap kerentanan terjadinya TB paru.................... 85 Tabel 4.8. Analisis pengaruh polimorfisme FokI dan BsmI terhadap kerentanan terjadinya TB paru setelah

mengendalikan faktor merokok dan konsumsi alkohol.......................................................................... 86 Tabel 4.9. Polimorfisme FokI gen RVD berdasarkan luas lesi foto toraks pada kelompok kasus............................... 87 Tabel 4.10. Polimorfisme BsmI gen RVD berdasarkan luas lesi foto toraks pada kelompok kasus................................ 88 Tabel 5.1. Distribusi frekuensi genotip polimorfisme FokI gen

RVD pada berbagai populasi ...................................... 96 Tabel 5.2. Distribusi frekuensi genotip polimorfisme BsmI gen

RVD pada berbagai populasi ...................................... 98

xxxiii

xxxiii

DAFTAR GAMBAR

Nomor Judul Halaman

Gambar 2.1. Mekanisme respon imun terhadap infeksi tuberkulosis .......…………………………………...... 15

Gambar 2.2. Proses pembentukan vitamin D …………………. 25 Gambar 2.3. Sintesis dan metabolisme vitamin D dalam

regulasi metabolisme kalsium, fosfor dan tulang.... 27 Gambar 2.4. Metabolisme 25-hidroksivitamin D menjadi 1,25-

dihidroksivitamin D dalam fungsi nonskeletal .......... 29 Gambar 2.5. Mekanisme pengambilan, metabolisme dan

Reseptor Vitamin D pada makrofag ......................... 32 Gambar 2.6. Diagram skematik Reseptor Vitamin D .................... 35 Gambar 2.7. Skema regulasi transkripsi gen RVD ...................... 37 Gambar 2.8. Diagram skematik gen RVD dan lokasi polimorfisme...................................................... 40 Gambar 2.9. Kerangka Teori ............................................... 45 Gambar 2.10. Kerangka Konsep ............................................. 46 Gambar 4.1. Foto elektroforesis produk PCR gen RVD polimorfisme FokI ................................................... 78 Gambar 4.2. Foto RFLP polimorfisme FokI pada sampel kelompok kontrol ..................................................... 79 Gambar 4.3. Foto hasil produk PCR gen RVD polimorfisme BsmI ......................................................................... 80 Gambar 4.4. Foto RFLP polimorfisme BsmI pada sampel kelompok kontrol ...................................................... 80

xxxiv

xxxiv

DAFTAR SINGKATAN

AIDS : Acquired Immuno Deficiency Syndrome APC : Antigen Presenting Cell BAG-1 : Bcl-2-associated athanogene BAL : Broncho-alveolar lavage. BP4 : Balai Pengobatan Penyakit Paru-Paru BTA : Bakteri Tahan Asam bp : base pair CaBP : Calcium-Binding Protein CAMP : cathelicidin antimicrobial protein CD : Cluster of Differentiation CDC : Center for Disease Control and Prevention CI : Confidence Interval CIITA : Class II Transactivator Co-Act : Co Activator CYP27b1 : cytochrome P450 enzyme DBP : Vitamin D Binding Protein COPD : Chronic Obstructive Pulmonary Disease DBD : DNA Binding Domain Depkes RI : Departemen Kesehatan Republik Indonesia DHEA : dehydroepiandrosterone DHEAS : dehydroepiandrosterone sulphat DM : Diabetes Melitus DNA : Deoxy Ribonucleic Acid DOTS : Directly Observed Treatment Shortcourse DRIP : Vitamin D Receptor Interacting Protein ECM : Extra Cellular Matrix HIV : Human Imunodeficiency Virus HLA : Human Leucocyte Antigen hsc70 : heat-shock protein 70 HWE : Hardy-Weinberg Equilibrium IFNγ : Interferon gamma IFNGRI : Interferon Gamma Receptor 1 IL : Interleukin IPF : Idiophatic Pulmonar Fibrosis Kb : kilobase KGD : kadar gula darah LBD : Ligan Binding Domain LL37 : leucine-leucine-37 MDR-TB : Multi Drug Resistant Tuberculosis MHC : Mayor Histocompatibility Complex MIF : Migration Inhibition Factor MMP : Matrix Metallo Proteinase mRNA : messenger Ribo Nucleic Acid miRNAs : microRNAs M. tuberculosis : Mycobacterium tuberculosis NFAT : Nuclear Factor of Activated T-cells

xxxv

xxxv

NF-κB : Nuclear Factor kappa B NK : Natural Killer (cell) NO : Nitric Oxide NOS2A : Nitric Oxide Synthase 2A NRAMP1 : Natural Resistance Associated Macrophage Protein1 OR : Odds Ratio PCR : Polymerase Chain Reaction PPD : Purified Protein Derivative PPOK : Penyakit Paru Obstruktif Kronik RANKL : receptor activator of nuclear factor-κB ligand RFLP : Restriction Fragment Length Polymorphism RISKESDAS : Riset Kesehatan Dasar RNA : Ribo Nucleic Acid RNI : Reactive Nitrogen Intermediate ROI : Reactive Oxygen Intermediate RR : Relative Risk RXR : Retinoid X Receptor RVD : Reseptor Vitamin D SKRT : Survei Kesehatan Rumah Tangga SLC : Solute Carrier SNPs : Single Nucleotide Polymorphism SOD : Super Oxide Dismutase SRC : Steroid Receptor Coactivator TB : Tuberkulosis TFIIB : Transcription Factor IIB Th : T helper TLR : Toll-Like Receptor TNF α : Tumor Necrosis Factor alpha TRAP : T Receptor Auxiliary Protein TRPV6 : transient receptor potential cation channel,

subfamily V, member 6 UTR : Untranslated Region VDR : Vitamin D Receptor VDRE : Vitamin D Respons Elements VDRE-BP : Vitamin D Respons Elements – Binding Protein WHO : World Health Organization 1OH-ase : 25-hidroksivitamin D-1α-hidroksilase 1,25(OH)2D : 1,25 dihidroksivitamin D 24 OH-ase : 25-hidroksivitamin D-24 hidroksilase 25-(OH)D atau 25D : 25-hidroksivitamin D

xxxvi

xxxvi

DAFTAR LAMPIRAN

Nomor Judul Halaman Lampiran 1a. Lembar penjelasan kepada calon subjek penelitian kelompok kasus ..................................... 133 Lampiran 1b. Lembar penjelasan kepada calon subjek penelitian kelompok kontrol ................................... 135 Lampiran 2. Lembar persetujuan setelah penjelasan ................ 137 Lampiran 3a. Status penelitian kelompok kasus .......................... 138 Lampiran 3b. Status penelitian kelompok kontrol ........................ 141 Lampiran 4. Persetujuan komite etik tentang pelaksanaan penelitian ............................................................... 145 Lampiran 5. Data subjek penelitian ........................................... 146 Lampiran 6. Foto dokumentasi kegiatan penelitian ................... 152 Lampiran 7 Permohonan dan izin penelitian ......................... 154 Lampiran 8. Presentasi oral pada Kongres Internasional......... 158 Lampiran 9. Presentasi oral pada Kongres Internasional ........ 159 Lampiran 10. Penghargaan APSR Award atas Presentasi Internasional ......................................................... 160 Lampiran 11. Penghargaan TB Award dari PDPI........................ 161 Lampiran 12. Publikasi pada jurnal internasional ...................... 162 Lampiran 13. Output analisis statistik ........................................ 170

PERAN POLIMORFISME GEN RESEPTOR VITAMIN D PADA ...

Documents

Transcript of PERAN POLIMORFISME GEN RESEPTOR VITAMIN D PADA ...