PERAN HORMON RELAKSIN PADA KETUBAN PECAH DINI

SARI PUSTAKA

PERAN HORMON RELAKSIN PADA

KETUBAN PECAH DINI

Dr. Ketut Surya Negara SpOG(K) MARS

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I

BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FK UNUD/RSUP SANGLAH

PERAN HORMON RELAKSIN PADA

KETUBAN PECAH DINI

Disusun Oleh:

IB. Gd. Putera Parama Wedya

Pembimbing:

Dr. Ketut Surya Negara SpOG(K) MARS



FK UNUD/RSUP SANGLAH DENPASAR

2017



DAFTAR ISI

DAFTAR ISI ................................................................................................ i

DAFTAR GAMBAR .................................................................................. ii

DAFTAR TABEL ........................................................................................ iii

DAFTAR SINGKATAN ............................................................................. iv

BAB I PENDAHULUAN ............................................................................ 1

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ................................................................. 3

2.1 Definisi Ketuban Pecah Dini .................................................................. 3

2.2 Epidemiologi Ketuban Pecah Dini.......................................................... 3

2.3 Struktur Selaput Ketuban........................................................................ 4

2.4 Etiologi Ketuban Pecah Dini…….......................................................... 6

2.5 Patofisiologi Ketuban Pecah Dini .......................................................... 10

2.6 Hormon Relaksin..................................................................................... 24

2.7 Peran Hormon Relaksin pada Kehamilan……….................................. 25

2.8 Peran Hormon Relaksin pada Ketuban Pecah Dini................................. 28

BAB III RANGKUMAN ............................................................................. 34

DAFTAR PUSTAKA .................................................................................. v

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1 Skematik Struktur Selaput Ketuban Saat Aterm........................... 6

Gambar 2 Fetal Membran Fetus dan Plasenta............................................... 10

Gambar 3 Distribusi Komponen Kolagen dan Non Kolagen pada

Selaput Ketuban Janin .................................................................. 13

Gambar 4 Peran MMP .................................................................................. 15

Gambar 5 Skematik Representasi Stuktur Domain MMP............................ 19

Gambar 6 Stepwise Activation ...................................................................... 22

Gambar 7 Relaxine Hormone ....................................................................... 25

DAFTAR TABEL

Tabel 1 Alternatif Klasifikasi Menurut Struktur Domain ....................................16

Tabel 2 Klasifikasi Matriks Metalloproteinase Manusia Menurut Substratnya ...17

Tabel 3 Frekuensi Gejala yang Berhubungan dengan Infeksi Intra amniotik ….. 24

DAFTAR SINGKATAN

ECM : Ekstracelluler Matriks

KPD : Ketuban Pecah Dini

MMP : Matriks Metaloproteinase

PROM : Premature Rupture of Membrane

PPROM : Preterm Premature Rupture of Membrane

TIMP : Tissue Inhibitor Metalloproteinase

PMN : Polymorphonuclear Neutrophilic Leukocyte

LGR7 : Human Relaxin Receptor Gene

ROC : Receiver Operating Characteristic Curve

WISH : Human Amniotic Epithelial-Like Cell Line

IGF II : Insulin Like Growth Factors II

RLN1 : Relaksin H1

RLN2 : Relaksin H2

dRLN : Decidua Relaxin Hormone

sRLN : Systemic Relaxin Hormone

S-relaksin : Hormon Relaksin Sistemik

mRNA : Messenger Ribonucleic Acid

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Ketuban pecah dini (KPD) atau Premature Rupture of Membrane (PROM)

merupakan keadaan pecahnya selaput ketuban sebelum persalinan. Namun,

apabila ketuban pecah dini sebelum usia kehamilan 37 minggu, maka disebut

sebagai ketuban pecah dini pada kehamilan prematur atau Preterm Premature

Rupture of Membrane (PPROM). Pecahnya selaput ketuban tersebut diduga

berkaitan dengan perubahan proses biokimiawi yang terjadi dalam kolagen

matriks ekstraseluler amnion, korion dan apoptosis membran janin.1

Etiologi pada sebagian besar kasus dari KPD hingga saat ini masih belum

diketahui. KPD pada kehamilan aterm merupakan variasi fisiologis, namun pada

kehamilan preterm, melemahnya membran merupakan proses yang patologis.

KPD sebelum kehamilan preterm sering diakibatkan oleh adanya infeksi.

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa bakteri yang terikat pada membrane

melepaskan substrat, seperti protease yang menyebabkan melemahnya membran.

Penelitian terakhir menyebutkan bahwa matriks metalloproteinase merupakan

enzim spesifik yang terlibat dalam pecahnya ketuban oleh karena infeksi.2

Menuruthasil Survey Demografi Kesehatan Indonesia (SDKI) tahun 2002-

2003, angka kematian ibu di Indonesia sebesar 307 per 1000 kelahiran hidup atau

setiap jam terdapat 2 orang ibu bersalin meninggal karena berbagai sebab. Salah

satu penyebab langsung kematian ibu adalah karena infeksi sebesar 20-25% dalam

100.000 kelahiran hidup dan KPD merupakan penyebab paling sering

menimbulkan infeksi pada saat mendekati persalinan.3

Prevalensi KPD berkisar

antara 3-18 % dari seluruh kehamilan. Saat kehamilan aterm, 8-10 % wanita

mengalami KPD dan 30-40 % dari kasus KPD merupakan kehamilan preterm atau

sekitar 1,7% dari seluruh kehamilan. KPD diduga dapat berulang pada kehamilan

berikutnya. Hal ini juga berkaitan dengan meningkatnya risiko morbiditas pada

ibu maupun janin.2

Oleh sebab itu, klinisi yang mengawasi pasien harus memiliki pengetahuan

yang baik mengenai anatomi dan struktur membran fetal, serta memahami

patogenesis terjadinya ketuban pecah dini, sehingga mampu menegakkan

diagnosis ketuban pecah dini secara tepat dan memberikan terapi secara akurat

untuk memperbaiki luaran / outcome dan prognosis pasien ketuban pecah dini dan

bayinya.

Patofisiologi terjadinya Ketuban Pecah Dini telah banyak diketahui, salah

satu teori mengungkapkan bahwa adanya hubungan antara kadar Hormon relaxin

dengan terjadinya Ketuban Pecah Dini. Peningkatan kadar serum relaksin yang

terus berlangsung selama masa kehamilan, dapat memicu terjadinya persalinan

preterm, dimana hormone relaksin dipercaya berperan dalam renovasi kolagen

pada unit uteroplasenta yang dapat menurunkan elastisitas selaput ketuban.22,23,24

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

KETUBAN PECAH DINI (KPD)

2.1 Definisi KPD

Ketuban pecah dini atau spontaneus/early/premature rupture of

membrans (PROM) merupakan pecahnya selaput ketuban secara spontan pada

saat belum menunjukkan tanda-tanda persalinan / inpartu (keadaan inpartu

didefinisikan sebagai kontraksi uterus teratur dan menimbulkan nyeri yang

menyebabkan terjadinya efficement atau dilatasi serviks) atau bila satu jam

kemudian tidak timbul tanda-tanda awal persalinan atau secara klinis bila

ditemukan pembukaan kurang dari 1 cm pada primi gravida dan kurang dari 2

cm pada multigravida. Pecahnya selaput ketuban dapat terjadi kapan saja baik

pada kehamilan aterm maupun preterm. Saat aterm sering disebut dengan

aterm prematur rupture of membrans atau ketuban pecah dini aterm. Bila

terjadi sebelum umur kehamilan 37 minggu disebut ketuban pecah dini

preterm / preterm prematur rupture of membran (PPROM) dan bila terjadi

lebih dari 12 jam maka disebut prolonged PROM.2

2.2 Epidemiologi KPD

Prevalensi KPD berkisar antara 3-18% dari seluruh kehamilan. Saat

aterm, 8-10 % wanita hamil datang dengan KPD dan 30-40% dari kasus KPD

merupakan kehamilan preterm atau sekitar 1,7% dari seluruh kehamilan. KPD

3

diduga dapat berulang pada kehamilan berikutnya, menurut Naeye pada tahun

1982 diperkirakan 21% rasio berulang, sedangkan penelitian lain yang lebih

baru menduga rasio berulangnya sampai 32%. Hal ini juga berkaitan dengan

meningkatnya risiko morbiditas pada ibu atau pun janin. Komplikasi seperti :

korioamnionitis dapat terjadi sampai 30% dari kasus KPD, sedangkan solusio

plasenta berkisar antara 4-7%. Komplikasi pada janin berhubungan dengan

kejadian prematuritas dimana 80% kasus KPD preterm akan bersalin dalam

waktu kurang dari 7 hari. Risiko infeksi meningkat baik pada ibu maupun

bayi. Insiden korioamnionitis 0,5-1,5% dari seluruh kehamilan, 3-15% pada

KPD prolonged, 15-25% pada KPD preterm dan mencapai 40% pada ketuban

pecah dini dengan usia kehamilan kurang dari 24 minggu. Sedangkan insiden

sepsis neonatus 1 dari 500 bayi dan 2-4% pada KPD lebih daripada 24 jam.2,3

Proporsi KPD di Rumah Sakit Sanglah periode 1 Januari 2005

sampai 31 Oktober 2005 dari 2113 persalinan, proporsi kasus KPD adalah

sebanyak 12,92%, dimana proporsi kasus KPD preterm dari 328 kasus

ketuban pecah dini baik yang melakukan persalinan maupun dirawat secara

konservatif sebanyak 16,77%, sedangkan sisanya adalah KPD dengan

kehamilan aterm. Kontribusi KPD ini lebih besar pada sosial ekonomi rendah,

dibandingkan sosial ekonomi menengah ke atas.2,4

2.3 Struktur Selaput Ketuban

Dengan bertambahnya usia kehamilan, maka pada selaput ketuban

akan selalu mengalami remodeling dalam upaya mengikuti dan menyesuaikan

dengan pertambahan volume dari kehamilan. Dengan demikian ketebalan

selaput ketuban pun makin berkurang elastisitasnya. Sejalan dengan makin

menuanya usia kehamilan, fungsi-fungsi hormonal yang sebelumnya bertugas

untuk menjaga kehamilan agar tidak terjadi persalinan prematur mengalami

penurunan. Terjadi pergeseran keseimbangan menuju persiapan untuk inisiasi

persalinan. Hal ini dapat dilihat dengan berkurangnya kadar progesteron dan

adanya peningkatan kadar estrogen, prostaglandin serta oksitosin.2,3,5

Normal selaput ketuban sangat elastis pada usia kehamilan muda dan

makin tua usia kehamilan maka kekuatan dan kelenturannya makin berkurang

dan semakin mudah terjadi robekan. Selaput ketuban mengalami peningkatan

resiko robek seiring dengan pertambahan usia kehamilan dan volume isi

rahim, akibat gerakan aktif dari janin dan adanya his yang adekuat. Hampir

seluruh permukaan dinding selaput ketuban mempunyai ketebalan lapisan dan

elastisitas yang sama kecuali pada tempat bakal terjadinya robekan. Hal ini

dapat diartikan bahwa kemungkinan penyebab penipisan, melemahnya

elastisitas struktur dinding selaput ketuban berasal dari luar. Ini bisa

disebabkan karena peningkatan mendadak tegangan mekanis. Beberapa

penelitian mengatakan bahwa terjadinya penipisan tersebut karena aktifasi

enzim kolagenase (Matrix Metalloproteinase) menguraikan serabut-serabut

kolagen tipe III yang terdapat pada selaput ketuban. Berkurangnya kadar

kolagen pada selaput ketuban sampai 15 – 20% mengakibatkan struktur

selaput ketuban menjadi lemah dan mudah robek. Penelitian lain mengatakan

sebelum terjadi KPD pada kehamilan prematur, telah terjadi proses infeksi

dalam rahim yang menyebabkan melemahnya konstruksi fisik dinding selaput

ketuban melalui pelepasan ensim protease yang selanjutnya akan menguraikan

dan melemahkan struktur dinding selaput ketuban serta mempermudah

timbulnya robekan.2,6

Gambar 1.Skematik Struktur Selaput Ketuban saat Aterm2

2.4 Etiologi Ketuban Pecah Dini

Secara teoritis pecahnya selaput ketuban disebabkan oleh hilangnya

elastisitas yang terjadi pada daerah tepi robekan selaput ketuban dengan

perubahan yang besar. Hilangnya elastisitas selaput ketuban ini sangat erat

kaitannya dengan jaringan kolagen, yang dapat terjadi karena penipisan oleh

infeksi atau rendahnya kadar kolagen. Kolagen pada selaput terdapat pada

amnion di daerah lapisan kompakta, fibroblas serta pada korion di daerah

lapisan retikuler atau trofoblas, dimana sebagaian besar jaringan kolagen

terdapat pada lapisan penunjang (dari epitel amnion sampai dengan epitel

basal korion). Sintesis maupun degradasi jaringan kolagen dikontrol oleh

sistem aktifitas dan inhibisi interleukin-1 dan prostaglandin. Adanya infeksi

dan inflamasi menyebabkan bakteri penyebab infeksi mengeluarkan enzim

protease dan mediator inflamasi interleukin-1 dan prostaglandin. Mediator ini

menghasilkan kolagenase jaringan sehingga terjadi depolimerisasi kolagen

pada selaput korion/amnion menyebabkan selaput ketuban tipis, lemah dan

mudah pecah spontan. Selain itu mediator terebut membuat uterus

berkontraksi sehingga membran mudah ruptur akibat tarikan saat uterus

berkontraksi.3,4

Sampai saat ini penyebab KPD belum diketahui secara pasti, tetapi

ditemukan beberapa faktor predisposisi yang berperan pada terjadinya ketuban

pecah dini, antara lain:

1. Infeksi

Adanya infeksi pada selaput ketuban (korioamnionitis lokal) sudah

cukup untuk melemahkan selaput ketuban di tempat tersebut. Bila terdapat

bakteri patogen di dalam vagina maka frekuensi amnionitis, endometritis,

infeksi neonatal akan meningkat 10 kali. Ketuban pecah dini sebelum

kehamilan preterm sering diakibatkan oleh adanya infeksi.Beberapa

penelitian menunjukkan bahwa bakteri yang terdapat pada membran

melepaskan substrat seperti protease yang menyebabkan melemahnya

membran. Penelitian terakhir menyebutkan bahwa matriks

metalloproteinase merupakan enzim spesifik yang terlibat dalam pecahnya

ketuban oleh karena infeksi.5,6

2. Defisiensi vitamin C

Vitamin C diperlukan untuk pembentukan dan pemeliharaan

jaringan kolagen. Selaput ketuban (yang dibentuk oleh jaringan kolagen)

akan mempunyai elastisitas yang berbeda tergantung kadar vitamin C

dalam darah ibu.2,6

3. Faktor selaput ketuban

Pecahnya ketuban dapat terjadi akibat peregangan uterus yang

berlebihan atau terjadi peningkatan tekanan yang mendadak di dalam

kavum amnion, di samping juga ada kelainan selaput ketuban itu sendiri.

Hal ini terjadi seperti pada sindroma Ehlers-Danlos, dimana terjadi

gangguan pada jaringan ikat oleh karena defek pada sintesa dan struktur

kolagen dengan gejala berupa hiperelastisitas pada kulit dan sendi,

termasuk pada selaput ketuban yang komponen utamanya adalah kolagen.

Dimana 72 % penderita dengan sindroma Ehlers-Danlos ini akan

mengalami persalinan preterm setelah sebelumnya mengalami ketuban

pecah dini preterm.2,7,8

4. Faktor umur dan paritas

Semakin tinggi paritas ibu akan makin mudah terjadi infeksi cairan

amnion akibat rusaknya struktur serviks akibat persalinan sebelumnya.2

5. Faktor tingkat sosio-ekonomi

Sosio-ekonomi yang rendah, status gizi yang kurang akan

meningkatkan insiden KPD, lebih-lebih disertai dengan jumlah persalinan

yang banyak, serta jarak kelahiran yang dekat.2,7

6. Faktor-faktor lain

Inkompetensi serviks atau serviks yang terbuka akan menyebabkan

pecahnya selaput ketuban lebih awal karena mendapat tekanan yang

langsung dari kavum uteri. Beberapa prosedur pemeriksaan, seperti

amniosintesis dapat meningkatkan risiko terjadinya ketuban pecah dini.

Pada perokok, secara tidak langsung dapat menyebabkan ketuban pecah

dini terutama pada kehamilan prematur. Kelainan letak dan kesempitan

panggul lebih sering disertai dengan KPD, namun mekanismenya belum

diketahui dengan pasti. Faktor-faktor lain, seperti : hidramnion, gamelli,

koitus, perdarahan antepartum, bakteriuria, pH vagina di atas 4,5, stres

psikologis, serta flora vagina abnormal akan mempermudah terjadinya

ketuban pecah dini.2,7

Berdasarkan sumber yang berbeda, penyebab ketuban pecah dini

mempunyai dimensi multifaktorial yang dapat dijabarkan sebagai berikut :

• Serviks inkompeten.

• Ketegangan rahim yang berlebihan : kehamilan ganda, hidramnion.

• Kelainan letak janin dalam rahim : letak sungsang, letak lintang.

• Kemungkinan kesempitan panggul : perut gantung, bagian terendah belum

masuk pintu atas panggul, disproporsi sefalopelvik.

• Kelainan bawaan dari selaput ketuban.

• Infeksi yang menyebabkan terjadi proses biomekanik pada selaput ketuban

dalam bentuk proteolitik sehingga memudahkan ketuban pecah.8,9

2.5 Patofisiologi Ketuban Pecah Dini

Pecahnya selaput ketuban saat persalinan disebabkan oleh

melemahnya selaput ketuban karena kontraksi uterus dan peregangan yang

berulang. Daya regang ini dipengaruhi oleh keseimbangan antara sintesis dan

degradasi komponen matriks ekstraseluler pada selaput ketuban.2,6

Gambar 2. Membran Fetus dan Plasenta10

Pada ketuban pecah dini terjadi perubahan-perubahan seperti

penurunan jumlah jaringan kolagen dan terganggunya struktur kolagen, serta

peningkatan aktivitas kolagenolitik. Degradasi kolagen tersebut terutama

disebabkan oleh matriks metaloproteinase (MMP). MMP merupakan suatu

grup enzim yang dapat memecah komponen-komponen matriks

ektraseluler.Enzim tersebut diproduksi dalam selaput ketuban. MMP-1 dan

MMP-8 berperan pada pembelahan triple helix dari kolagen fibril (tipe I dan

III), dan selanjutnya didegradasi oleh MMP-2 dan MMP-9 yang juga

memecah kolagen tipe IV. Pada selaput ketuban juga diproduksi penghambat

metaloproteinase / tissue inhibitor metalloproteinase (TIMP). TIMP-1

menghambat aktivitas MMP-1, MMP-8, MMP-9 dan TIMP-2 menghambat

aktivitas MMP-2. TIMP-3 dan TIMP-4 mempunyai aktivitas yang sama

dengan TIMP-1.2,10

Keutuhan dari selaput ketuban tetap terjaga selama masa kehamilan

oleh karena aktivitas MMP yang rendah dan konsentrasi TIMP yang relatif

lebih tinggi. Saat mendekati persalinan keseimbangan tersebut akan bergeser,

yaitu didapatkan kadar MMP yang meningkat dan penurunan yang tajam dari

TIMP yang akan menyebabkan terjadinya degradasi matriks ektraseluler

selaput ketuban. Ketidakseimbangan kedua enzim tersebut dapat

menyebabkan degradasi patologis pada selaput ketuban. Aktivitas kolagenase

diketahui meningkat pada kehamilan aterm dengan ketuban pecah dini.

Sedangkan pada preterm didapatkan kadar protease yang meningkat terutama

MMP-9 serta kadar TIMP-1 yang rendah.2,9

Gangguan nutrisi merupakan salah satu faktor predisposisi adanya

gangguan pada struktur kolagen yang diduga berperan dalam ketuban pecah

dini. Mikronutrien lain yang diketahui berhubungan dengan kejadian ketuban

pecah dini adalah asam askorbat yang berperan dalam pembentukan struktur

triple helix dari kolagen. Zat tersebut kadarnya didapatkan lebih rendah pada

wanita dengan ketuban pecah dini. Pada wanita perokok ditemukan kadar

asam askorbat yang rendah.2,9

2.5.1 Matrik Ektraseluler

Matriks ekstraseluler (ECM) dari jaringan ikat adalah material

komposit yang kompleks, yang terdiri dari serat tak larut, mikrofibril

dan berbagai protein terlarut dan glycoprotiens. ECM mempersiapkan

jaringan dengan mekanikal spesifik mereka. Protein merupakan elemen

struktur utama Matrik Ekstraseluler, dimana akan membentuk elemen

utama dari struktur jaringan ikat.9,10

Matriks Ekstraseluler (ECM) ditemukan di semua jaringan

mamalia. Matriks Ekstraseluler (ECM) terdiri atas protein struktural

yang terdiri dari berbagai jenis kolagen (lebih dari 28 jenis rantai yang

berbeda) dan elastin. Protein adhesiva, laminin, fibronektin, dan

tenascin, dan protein matrix cellular, termasuk thrombospondin dan

proteoglikan juga komponen Matriks Ekstraseluler (ECM) tersebut.

Kolagen fibrilliar, tipe I, II, III, V dan XI, memberikan struktur dan

bentuk, dan merupakan komponen utama dari kulit dan tulang,

sedangkan fungsi kolagen lainnya adalah pembentukan jaringan di

membran basal. Kolagen yang dominan pada cervix adalah tipe I dan III,

dan beberapa tipe IV dan V, ini juga merupakan kolagen yang dominan

pada selaput membran janin.9,10

Matriks ekstraseluler (ECM) telah dikenal sebagai komponen

utama dalam pengaturan fisiologi sel, menyediakan lingkungan untuk

migrasi sel, divisi, diferensiasi dan, dalam beberapa kasus untuk

penentuan hidup atau matinya suatu sel.28

Itu sangat diatur oleh kontrol

pergantian Matrik Ekstraseluler (ECM) dan terjadinya hemostasis,

dengan aksi oleh golongan khusus enzim proteolitik yang dikenal

sebagai Matriks Metalloproteinases (MMPs).8,10

Gambar 3. Distribusi Komponen Kolagen dan Non Kolagen pada Selaput

Ketuban Janin8

Kolagen merupakan komponen struktural utama dari semua

jaringan ikat serta jaringan interstisial hampir pada semua organ

fungsional. Kolagen berkontribusi untuk stabilitas jaringan dan organ dan

mempertahankan integritas struktural jaringan ikat mereka.2 Peranan

fisiologis kolagen yang dicapai oleh agregat molekul, dan konstruksi

agregat ini sangat penting untuk integritas dari jaringan ikat tersebut.8,10

2.5.2 MMP (Matriks Metalloproteinase)

Matriks metalloproteinase atau matrixin merupakan sub famili

dari metalloproteinase, yang terdiri dari 23 proten yang berbeda pada

manusia (24 pada tikus). MMP pertama kali diidentifikasi pada tahun

1962 sebagaisuatu protease yang bertanggung jawab terhadap degradasi

kolagen fibrilar pada ekor larva katak selama proses metamorfosa dan

karenanya disebut kolagenase. Setelah mengidentifikasi sejumlah

kolagenase serupa pada kulit manusia, protease ini kemudian disebut

sebagai MMP-1. MMP sejak itu, telah diidentifikasi sebagai enzim

utama yang berperan dalam turnover matriks ekstraselular melalui

proses degradasi proteolitik dari seluruh komponen ECM yang diketahui

selama ini.8,10

1. Fungsi

Fungsi fisiologis protease ini pada dasarnya adalah modulasi

dan regulasi turnover matriks ekstraselular melalui proses degradasi

proteolitik protein matriks ekstraselular secara langsung (misalnya

kolagen, proteoglikan dan fibronektin). Fungsi penting lain adalah

dengan membebaskan protein yang secara biologis aktif seperti

sitokin, growth factors dan kemokin dari bentuk inaktifnya yang

terikat membran (atau masih dalam bentuk terlindungi).9,11,12

MMP diketahui tidak hanya berperan pada

invasi sel, tetapi juga berperan pada ekosistem lingkunga

ekstraseluler termasuk mengontrol bioaktifitas beberapa faktor yang

terlibat pada pertumbuhan sel, diferensiasi dan apoptosis. Pada proses

angiogenesis, peran tersebut termasuk (a) modifikasi molekul pada

permukaan sel, (b) aktifasi dan pembebasan faktor

aktivasi pro

integrin dan (f) produksi/paparan faktor anti angiogenik pada sisi

kriptik. Efek

hanya MT1-

2. Klasifikasi

MMP secara umum diklasifikasikan menurut spesifitas

substratnya, menjadi 4 kelas:

a. Kollagenase (MMP

Gambar 4. Peran MMP12

MMP diketahui tidak hanya berperan pada remodeling ECM

invasi sel, tetapi juga berperan pada ekosistem lingkunga




permukaan sel, (b) aktifasi dan pembebasan faktor pro-angiogenik, (c)

aktivasi pro-MMP, (d) degradasi ECM, (e) modifikasi/interaksi


kriptik. Efek-efek ini dapat dijalankan oleh beberapa MMP tidak

-MMP sebagaimana dalam ilustrasi di atas.12,13


substratnya, menjadi 4 kelas:12

Kollagenase (MMP-1, -8 and -13)

remodeling ECM dan

invasi sel, tetapi juga berperan pada ekosistem lingkungan




angiogenik, (c)

(e) modifikasi/interaksi


efek ini dapat dijalankan oleh beberapa MMP tidak


b. Gelatinase (MMP-2 and -9)

c. Stromelysin (MMP-3, -10 and -11)

d. Kelompok Heterogeneous, yang terdiri dari:

- Matrilysin (MMP-7)

- Metallo-elastase (MMP-12)

- Enamelysin (MMP-20)

- Endometase (MMP-26)

- Epilysin (MMP-28).

Menurut nomenklatur ini, “membrane-anchored” MMPs

(MMP-14, -15, -16, - 17, -24 and -25) dikelompokkan dalam kelas

yang berbeda.12,14,15

Tabel 1. Alternatif Klasifikasi Menurut Struktur Domain12

MMP Alternative Name MMP Alternative Name

1 Collagenase-1

Interstitial collagenase

16 Membrane type-3 MMP

2 Gelatinase-A

72-kDa type IV collagenase


3 Stromelysin-1

Transin-1

19 None

Human ortholog of

Xenopus MMP-18

7 Matrillysin

Pump-1

20 Enamelysin

8 Collagenase-2

Neutrophil collagenase

21 None

Human ortholog of

Xenopus x-MMP

9 Gelatinase B

92-kDa type IV collagenase

23 Cysteine array MMP

Femalysin

MMP-22

10 Stromelysin-2 24 Membrane type-5 MMP

11 Stromelysin-3 25 Membrane type-5 MMP

Leukolysin

12 Macrophage metalloelastase 26 Matrilysin-µendometase

13 Collagenase-3 27 None

14 Membrane type-1 MMP 28 Epilysin


3. Substrat

Tabel 2. Klasifikasi Matriks Metalloproteinase Manusia Menurut

Substratnya12

Name Number Substrate

Collagenases

Interstitial collagenase MMP-1 Collagens I, II, III, VII and X,

gelatin, PGs

Neutrophil collagenase MMP-8 Collagens I, II and III, PGs

Collagenase 3 MMP-13 Collagens I, II and III

Collagenase 4 MMP-18 Collagen I

Gelatinases

Gelatinase A (72 kDa) MMP-2 Collagens IV, V, VII, X and XI,

gelatine

Gelatinase B (92 kDa) MMP-9 Collagens IV, V and XIV, elastin,

gelatin, PGs

Stromelysins

Stromelysin 1 MMP-3 Collagens III, IV, IX and X, FN,

gelatin, laminin, PGs

Stromelysin 2 MMP-10 Collagens III, IV, IX and X, FN,

gelatin, laminin, PGs

Metalloelastase MMP-12 Collagen I and IV, elastin, FN,

gelatin, laminin, VN

Matrilysin MMP-7 Collagens III, IV, IX and X,

gelatin, PGs, laminin,

elastin,entactin, tenascin, versica N

Membrane-typeMMPs

MT1-MMP MMP-14 Collagens I, II and III, FN, laminin,

VN

MT2-MMP MMP-15 Aggrecan, FN, laminin, tenascin

MT3-MMP MMP-16 Collagen III, FN, gelatine

MT4-MMP MMP-17 Gelatin

MT5-MMP MMP-24 PGs

MT6-MMP MMP-25 Collagen IV, fibrin, FN, gelatin

Others

Stromelysin 3 MMP-11 Serine protease inhibitors

RASI-1

MMP-19 Collagen IV, entactin, FN, gelatin,

laminin,

Tenascin

Enamelysin MMP-20 Aggrecan, amelogenin

MMP-23 Not identified

Matrilysin 2 MMP-26 Collagen IV, FN, gelatin, VN

Epilysin MMP-28 Not identified

Keterangan :

FN = fibronectin, PG = proteoglycan, VN = vitronectin

(dimodifikasi dari Nagase 1997, English et al. 2001,Hoekstra et al. 2001,

Sternlicht dan Werb 2001). (Kalela, 2001)

4. Struktur

MMP terdiri dari beberapa domain dan seluruh MMP

mengandung katalitik domain, yang terlindungi dalam bentuk inaktif

oleh prodomain. Peptida ini berinteraksi dengan regio katalitik

melalui residu sistein dan Zn pada katalitik poket (sehingga disebut

sebagai cysteine switch). Dengan pengecualian pada MMP-7 dan

MMP-23, seluruh MMP terdiri dari domain hemopexin yang fungsi

utamanya secara primer adalah untuk mengenali sekuens substrat.

Meskipun MMP tetap memiliki aktifitas katalitik dengan range yang

besar ketika kehilangan domain ini, hemopexin domain mutlak

dibutuhkan untuk degradasi kolagen triple helix. Gelatinase (MMP-2

dan MMP-9) mengandung insersi fibronektin tipe II pada domain

katalitik, yang akan memfasilitasi pengikatan gelatin dan kolagen.

Struktur dasar MMP terdiri dari beberapa domain:

a. Sinyal peptida yang mengarahkan MMP ke jalur insersi membrane

b. Prodomain yang mengkonversi enzim laten menjadi enzim aktif

dengan cara mengaktifkan Zinc

c. Domain katalitik yang mengandung Zinc

d. Domain hemopexin yang akan memediasi substrat dan

mengkonversi spesifitas enzim

e. Regio Hinge, yang menghubungkan domain katalitik dengan

domain hemopexin.

Gambar 5.Skematik Representasi Struktur Domain MMP16

A. Peptida signal. B. Prodomain. C. Domain katalitik. D.Domain

hemopexin. E. Insersi fibronektin tipe II. F. Domain

transmembran. G. Ekor sitoplasma. H. Domain disintegrin. I.

Domain kaya sistein.J. EGF-like domain. K. Pengulangan

thrombospondin type I-like. L. Regio space

5. Regulasi

Pada kondisi fisiologis normal, aktifitas proteolitik MMP

dikontrol dalam 3 tahap berikut: aktifasi zimogen, transkripsi dan

inhibisi bentuk aktif oleh beberapa inhibitor jaringan (TIMP). Pada

kondisi patologis, keseimbangan bergeser ke arah peningkatan

aktifitas MMP yang menyebabkan degradasi jaringan.15

Sedangkan Klein dan Bischoff (2011) secara detil menerangkan

bahwa fungsi MMP dikontrol oleh sejumlah faktor pertumbuhan dan

sitokin dan mungkin dihambat oleh transforming growth factor ß dan

glukokortikoid. Selain beberapa faktor yang larut air, ekspresi MMP

juga diatur oleh kontak atau interaksi antar sel ataupun interaksi

antara sel dengan komponen ECM. MMP diekskresikan dalam bentuk

pro enzim yang inaktif dimana propeptida secara efektif menghambat

masuknya dan proses katalisis substrat ke kantong katalitik, dengan

cara memblok Zinc katalitik melalui switch mechanism. Aktifasi pro

MMP dapat terjadi melalui beberapa mekanisme yang pada akhirnya

akan menyebabkan rusaknya cysteine switch, mungkin mekanisme

yang paling penting adalah pengrusakan prodomain secara proteolitik

oleh endopeptidase seperti purin. Selain itu prodomain dapat dirusak

secara proteolitik oleh plasmin atau serin protease lain bahkan oleh

MMP lain itu sendiri.15,16

Sedangkan cysteine switch mungkin dirusak oleh reaksi kimia,

baik secara fisiologis dengan oksidasi sistein oleh beberapa jenis

oksigen reaktif maupun secara artifisial oleh kandungan Merkuri.

Perusakan ini menyebabkan relokasi prodomain yang akan

menyebabkan bentuk aktif enzim tetap terikat dengan propeptida atau

perusakan secara autoproteolitik dari prodomain. MMP dihambat oleh

inhibitor α2-makroglobulin dan beberapa inhibitor alami, disebut

TIMP yang secara efektif dapat menghambat seluruh MMP di

jaringan.15,16

Pada penelitian terakhir diketahui ternyata merokok mengubah

kadar MMP di jaringan kulit, serum dan saliva yang pada akhirnya

akan mempengaruhi turnover ECM. Jones dkk (2003) memaparkan

dalam bentuk skematik bahwa aktivasi zimogen laten dapat terjadi

secara intraselular pada spatium ekstraselular melalui aksi protease

lain atau bahkan oleh MMP lain yang telah teraktivasi sebelumnya

yang disebut stepwise activation.17

Gambar 6. Stepwise Activation17

6. Sintesis

MMP diekskresikan oleh banyak jaringan ikat dan sel pro

inflamatorik, termasuk fibroblast, osteoblast, sel endotelial, makrofag,

neutrofil dan limfosit. Beberapa flora vagina termasuk Streptokokus

grup B, Stafilokokus aureus danTrikomonas vaginalis mensekresi

protease yang akan menyebabkan terjadinya degradasi membran dan

akhirnya melemahkan selaput ketuban. Respon terhadap infeksi

berupa reaksi inflamasi akan merangsang produksi sitokin, MMP, dan

prostaglandin oleh netrofil PMN dan makrofag. Interleukin-1 dan

tumor nekrosis faktor α yang diproduksi oleh monosit akan

meningkatkan aktivitas MMP-1 dan MMP-3 pada sel korion. Infeksi

bakteri dan respon inflamasi juga merangsang produksi prostaglandin

oleh selaput ketuban yang diduga berhubungan dengan ketuban pecah

dini preterm karena menyebabkan iritabilitas uterus dan degradasi

kolagen membran. Beberapa jenis bakteri tertentu dapat menghasilkan

fosfolipase A2 yang melepaskan prekursor prostaglandin dari

membran fosfolipid. Respon imunologis terhadap infeksi juga

menyebabkan produksi prostaglandin E2 oleh sel korion akibat

perangsangan sitokin yang diproduksi oleh monosit. Sitokin juga

terlibat dalam induksi enzim siklooksigenase II yang berfungsi

mengubah asam arakidonat menjadi prostaglandin. Sampai saat ini

hubungan langsung antara produksi prostaglandin dan ketuban pecah

dini belum diketahui, namun prostaglandin terutama E2 dan F2α telah

dikenal sebagai mediator dalam persalinan mamalia dan prostaglandin

E2 diketahui mengganggu sintesis kolagen pada selaput ketuban dan

meningkatkan aktivitas dari MMP-1dan MMP-33. Indikasi terjadi

infeksi pada ibu dapat ditelusuri metode skrining klasik, yaitu

temperatur rektal ibu dimana dikatakan positif jika temperatur rektal

lebih 38°C, peningkatan denyut jantung ibu lebih dari 100x/menit,

peningkatan leukosit dan cairan vaginal berbau.2,17

Tabel 3. Frekuensi Gejala yang Berhubungan dengan Infeksi

Intra-amniotik.2

Gejala Frekuensi (%)

Temperatur >37,8 0C 100

Denyut jantung ibu 100 / menit 20 – 80

Denyut jantung bayi 169 / menit 40 – 70

Leukosit/ml >15000 70 – 90

>20000 3 – 10

Cairan vagina berbau 5 – 22

2.6 Hormon Relaksin

Relaksin merupakan hormon yang diproduksi oleh ovarium dan

plasenta yang memiliki efek penting dalam sistem reproduksi wanita dan

selama kehamilan9, 12

. Relaksin adalah suatu hormon peptide yang terdiri dari

satu rantai A dan satu rantai B serta secara struktural mirip dengan family

protein dari insulin.9,11,21

Terdapat 2 tipe hormon relaksin yaitu hormon

relaksin sistemik (sRLN atau s-relaksin) yang dihasilkan oleh korpus luteum

dan hormon relaksin yang bekerja secara lokal (dRLN) yang dihasilkan oleh

desidua. Gen relaksin pada manusia memiliki tiga bentuk yaitu: RLN1, RLN2,

RLN3. Gen RLN1 maupun RLN2 dihasilkan desidua dan plasenta manusia.

RLN2 juga diproduksi oleh korpus luteum yang nantinya akan memasuki

sirkulasi sistemik pada kehamilan.Sekresi RLN2 dari desidua maternal

(dRLN) dan trofoblas janin merupakan sekresi autokrin / parakrin murni dan

hormon ini tidak masuk ke dalam sirkulasi sistemik.12,18,21

Gambar 7. Hormon Relaksin2

2.7 Peran Hormon Relaksin pada Kehamilan

Relaksin merupakan suatu hormon yang diketahui memiliki peranan

penting dalam sistem reproduksi wanita. Selama kehamilan relaksin berperan

dalam remodeling jaringan reproduksi untuk mengakomodasi kehamilan serta

untuk mempersiapkan proses persalinan.20,26

Dari hasil studi didapatkan bahwa mRNA relaksin diekspresikan di

endometrium serta kadarnya lebih banyak meningkat pada fase ploriferasi

pada wanita normal yang tidak hamil dengan siklus menstruasi teratur. Pada

kondisi ini relaksin pada dinding rahim akan menghambat kontraksi dan

mempersiapkan rahim untuk kehamilan, namun jika kehamilan tidak terjadi

maka sekresi relaksin akan terhenti.11,24,26

Pada masa kehamilan, relaksin dihasilkan oleh desidua dan plasenta.

Relaksin yang di produksi oleh korpus luteum dapat dideteksi di perifer,

sedangkan relaksin yang diproduksi oleh desidua dan plasenta terdeteksi

secara lokal di plasenta.22,26

Pada awal masa kehamilan, reseptor hormon relaksin di

endometrium meningkat yang bertujuan untuk mempersiapkan proses

desidualisasi. Proses desidualisasi adalah suatu perubahan fisiologis yang

terjadi di endometrium pada awal kehamilan, dimana akan terbentuk jaringan

fungsional yang berasal dari diferensiasi sel endometrium. Pada penelitian

didapatkan bahwa endometrium lebih terdesidualisasi pada subjek yang diberi

relaksin dibanding yang tidak diberi relaksin. Pada endometrium yang lebih

terdesidualisasi terjadi perubahan sel stromal menjadi lebih besar,

peningkatan rasio sitoplasma berbanding nukleus sel, lebih banyak sel

periarterioral serta peningkatan jumlah arteriol dan limfosit. Relaksin juga

meningkatkan jumlah neutrofil, sel CD56 positif (sel NK uterus), sel CD68

positif (makrofag) pada endometrium, namun tidak terdapat peningkatan

jumlah pada sel CD3 positif (limfositT). Peningkatan jumlah yang spesifik

pada sel NK uterus terutama sangat penting dalam remodeling arteri spiralis

serta memproduksi berbagai sitokin, faktor angiogenik dan sintase nitrat

oksida yang penting dalam implantasi dan pemeliharaan kehamilan.

Remodeling ini nantinya dapat mengatur system kardiovaskular dan ginjal

ibu dalam masa kehamilan untuk membantu mereka beradaptasi dengan

peningkatan permintaan oksigen dan nutrisi bagi janin dan untuk memproses

produk-produk limbah yang dihasilkan dengan merelaksasi pembuluh darah

ibu untuk meningkatkan aliran darah ke plasenta dan ginjal.18,19,26

Integritas jaringan ikat endometrium juga perlu dipertahankan

selama masa awal kehamilan, oleh karena itu pembentukan dan degradasi

(oleh MMP) dari kolagen tipe 1 perlu dijaga keseimbangannya. Pada awal

kehamilan, relaksin secara signifikan menghambat proMMP-1 dan proMMP-

3 dalam endometrium, serta meningkatkan kadar inhibitor endogen TIMP-1

(Tissue Inhibitor Metalloprotease) yang bekerja sebagai inhibitor

metalloproteinases. TIMP sangat berperan dalan proses desidualisasi, hal ini

ditunjukkan diekspresikannya secara maksimal TIMP pada stroma

desidualisasi dalam pembentukan jaringan desidua dan pembuluh darah

dibandingkan pada endometrium dalam siklus mestruasi.22,23,26

Studi oleh Vogel dkk (2004) mendapatkan bahwa konsentrasi serum

relaksin (s-relaksin) pada wanita hamil normal, kadarnya meningkat sampai

usia kehamilan 10 – 12 minggu, kemudian menurun secara bertahap setelah

usia kehamilan 12 – 24 minggu dan kadarnya tetap konstan selama sisa akhir

kehamilan dan tidak ditemukan variasi diurnal atau peningkatan prainpartu

pada s-relaksin. Namun bila terjadi peningkatan kadar s-relaksin pada usia

kehamilan antara 18 sampai 30 minggu, hal tersebut berguna dalam

memprediksi kelahiran premature pada kehamilan berisiko rendah.19

Studi lain

membuktikan bahwa terdapat peningkatan total relaksin yang signifikan pada

pasien dengan PPROM (Preterm Premature Rupture of Membrane)

dibandingkan dengan pasien dengan persalinan prematur saja tanpa pecah

ketuban atau bedah sesar prematur akibat komplikasi medis pada ibu.15,23

Peran relaksin lainnya selama kehamilan yaitu pada trimester ke-3,

peningkatan kadar serum relaksin penting dalam meningkatkan sensitivitas

insulin terhadap adiposit sehingga terjadi peningkatan penyimpanan glukosa

pada adiposit. Pengaruh relaksin dalam kehamilan ini dapat mencegah

terjadinya diabetes gestasional.26

Pada proses persalinan, relaksin berperan melemaskan ligament di

panggul dan pematangan serviks, hal ini sangat penting untuk memberi ruang

yang cukup pada bayi untuk lahir.14,26

2.8 Peran Hormon Relaksin pada Ketuban Pecah Dini

Peningkatan kadar serum relaksin yang terus berlangsung selama

masa kehamilan, dapat memicu terjadinya persalinan preterm. Penelitian

dengan subjek wanita hamil yang sebelumnya telah dilakukan stimulasi

ovarium, dibandingkan dengan kontrolnya yang tidak diberi perlakuan,

didapatkan hubungan yang signifikan pada peningkatan serum relaksin

setelah dilakukan stimulasi ovarium dengan kejadian persalinan preterm.11,26

Studi yang dilakukan di Denmark oleh Vogel dkk (2004),

menggunakan subjek wanita sehat dengan kehamilan tunggal yang

mengalami gejala inpartu sebelum usia kehamilan 34 minggu, mendapatkan

bahwa kadar s-relaksin secara signifikan lebih tinggi pada wanita yang

melahirkan pada usia kehamilan kurang dari 34 minggu dibandingkan wanita

yang melakukan persalinan pada usia kehamilan lebih dari 34 minggu.

Berdasarkan kurva ROC didapatkan cutt-off kadar s-relaksin yang digunakan

untuk memprediksi kelahiran prematur sebelum usia kehamilan 34 minggu

yaitu sebesar >300 pg/mL.19,

Pada persalinan preterm, juga didapatkan ekspresi gen reseptor

relaksin (LGR7) dan proteinnya dalam desidua dan plasenta jumlahnya

meningkat secara signifikan pada pasien dengan persalinan preterm akibat

PPROM (Preterm Premature Rupture of Membrane) dibandingkan pada

persalinan aterm, pengikatan hormon relaksin dan ekspresi gen reseptor

relaksin (LGR7) terutama terjadi dalam korion dan desidua. Selanjutnya

ekspresi LGR7 dan relaksin menurun jumlahnya setelah proses persalinan

spontan baik pada persalinan preterm maupun aterm. Hal ini menunjukkan

bahwa peran relaksin mungkin berbeda dalam persalinan aterm dibandingkan

patologi pada persalinan preterm.20,21.

Kadar serum relaksin (s-relaksin) yang meningkat juga berkontribusi

dalam memprediksi terjadinya persalinan preterm pada PPROM (Preterm

Premature Rupture of Membrane) dalam waktu kurang dari 3 hari sejak

dimulainya gejala inpartu (terdiri dari gejala kontraksi dan pematangan

serviks). Kadar s-relaksin secara signifikan memiliki angka lebih tinggi pada

wanita dengan PPROM (PretermPremature Rupture of Membrane)

dibandingkan pada wanita dengan gejala kontraksi saja pada persalinan

preterm. Selain itu penelitian secara invitro dengan melakukan inkubasi

jaringan ketuban dengan hormon relaksin, mendapatkan bahwa hormon

relaksin dapat mengakibatkan kekuatan regangan jaringan ketuban

berkurang.19,20

Berkurangnya kekuatan jaringan selaput ketuban akibat regangan

yang dipengaruhi ukuran janin yang lebih besar dipercaya dapat menyebabkan

kelahiran prematur akibat PPROM dibandingkan pada kehamilan dengan

ukuran janin normal. Atas dasar ini dilakukan studi in Vitro menggunakan

human amniotic epithelial-like cell line (WISH) untuk membuktikan efek dari

relaksin terhadap pertumbuhan janin dan pertumbuhan epitel amnion.

Didapatkan bahwa relaksin bekerja sebagai faktor pertumbuhan untuk ketuban

terutama dengan menyebabkan ekspresi IGF-II pada sel-sel epitel amnion dan

sitotrofoblas yang menyebabkan peningkatan proliferasi yang signifikan pada

media WISH. Didukung dengan studi in vivo yang mendapatkan bahwa

ekspresi gen relaksin secara signifikan lebih besar pada ketuban pasien dengan

bayi makrosomia atau bayi yang lebih besar dari pada ukuran normal.20

Terkait dengan regangan pada selaput ketuban, hormon relaksin

dipercaya berperan dalam renovasi kolagen pada unit uteroplasenta yang dapat

menurunkan elastisitas selaput ketuban. Konsentrasi kolagen pada selaput

ketuban manusia menurun dengan bertambahnya usia kehamilan dan juga

menurun pada wanita dengan PPROM (Preterm Premature Rupture of

Membrane). Karena selaput janin seperti halnya leher rahim, mengalami

perubahan selama kehamilan ada kemungkinan bahwa relaksin terlibat dalam

proses pematangan ini, karena didapatkan konsentrasi relaksin serum

meningkat pada usia kehamilan 18 dan 30 minggu pada wanita yang

mengalami persalinan prematur atau PPROM (Preterm Premature Rupture of

Membrane). Studi in vitro menunjukkan bahwa rangsangan relaksin terhadap

sel amnion dan korion akan menginduksi peningkatan aktivitas collagenolytic,

serta relaksin menginduksi peningkatan kolagenase interstitial (MMP-1),

stromelysin (MMP-3) dangelatinase B (MMP-9) di selaput ketuban manusia

utuh setelah 48 jam inkubasi.7 Penelitian lainnya juga mendapatan bahwa

penambahan relaksin ke dalam media eksplan ketuban in vitro dapat

menyebabkan peningkatan yang tergantung dosis dalam ekspresi gen tertentu,

protein, dan aktivitas kolagenase interstitial (MMP-1), stromelysin-1 (MMP-

3), dan gelatinase B (MMP-9), tetapi tidak untuk gelatinase A (MMP-2) atau

inhibitor TIMP-1. Sehingga relaksin lokal desidua (dRLN) bisa menyebabkan

aktivasi kaskade enzim spesifik yang dapat mengakibatkan degradasi dalam

spektrum yang luas pada komponen matriks ekstraseluler.22,23,24

Studi oleh Vogel dkk (2004) di Denmark salah satunya untuk

membuktikan efek dari relaksin terhadap sifat biomekanik dari selaput

ketuban manusia pada rentang konsentrasi tertentu. Studi ini menggunakan

spesimen dari selaput ketuban yang diambil dalam waktu lima menit setelah

persalinan dengan bedah Caesar elektif dari kehamilan aterm sebelum adanya

inpartu, kemudian jaringan diinkubasi selama 48 jam dengan relaksin H1 dan

H2 pada konsentrasi yang berbeda (10-12

, 10-11

, 10-10

, 10-9

, 10-8

M). Selain itu,

inkubasi juga dilakukan dengan kolagenase inhibitor sintetis (10-6

M CI - 1, N

- [3 - N - (benzyloxycarbonyl) amino - (R) - carboxypropyl] – L – leucyl – O

– methyl – L - tyrosineN - methylamid), sedangkan untuk kelompok kontrol

tidak dilakukan inkubasi baik dengan relaksin maupun kolagenase inhibitor.

Pengujian biomekanis dilakukan menggunakan mesin uji material (Alwetron

TCT5, Lorentzen dan Wettre, Stockholm, Swedia). Strip dipasang pada 2

klem, jarak antaranya ditingkatkan pada kecepatan konstan 10 mm / menit

sampai pecahnya jaringan. Didapatkan bahwa spesimen yang diinkubasi

dengan relaksin H2 (10-9

M) secara signifikan lebih lemah dari pada

kontrolnya dan secara signifikan lebih lemah dari spesimen yang diinkubasi

dengan 10-8

M serta didapatkan efek kolagenase inhibitor BB-250

menghapuskan efek relaksin terkait sifat biomekanik dari ketuban manusia,

enzim ini juga menghambat MMP-1, MMP-3, MMP-2, MMP-9 dan MMP-7.

Sedangkan inkubasi 48 jam dengan relaksin H1 tidak menunjukkan pengaruh

yang signifikan terhadap sifat biomekanik selaput ketuban. Pelemahan selaput

janin setelah inkubasi dengan relaksin dapat menjelaskan hubungan antara

tingginya kadar serum relaksin H2 dan peningkatan risiko kelahiran preterm

akibat PPROM (Preterm Premature Rupture of Membrane).16,22

Mengenai pengaruh relaksin terhadap apoptosis sel jaringan ketuban,

karena apoptosis sel dianggap berperan penting dalam PPROM (Preterm

Premature Rupture of Membrane). Studi in vitro mendapatkan bahwa

relaksin memiliki efek protektif ketika sel-sel terkena agen yang menginduksi

apoptosis. Salah satu yang dapat menginduksi apoptosis sel adalah infeksi,

banyak penelitian telah dilakukan dalam beberapa tahun terakhir ini untuk

meneliti peran infeksi sebagai penyebab kelahiran prematur. Telah jelas

bahwa infeksi mikroba pada saluran kencing bagian atas berkaitan dengan

kelahiran premature spontan. Sebuah studi dilakukan untuk mencari

hubungan antara jalur yang diinduksi infeksi ini dengan kelahiran premature

dan peran relaksin pada PPROM (Preterm Premature Rupture of Membrane).

Studi in vivo menggunakan media eksplan dari membrane janin aterm

manusia dikumpulkan sebelum inpartu persalinan aterm, lalu diinkubasi

selama 4 dan 24 jam dengan lipopolisakarida bakteri, kemudian dilakukan

pengukuran kadar relaksin, reseptor LGR7, IL-1β, dan IL-6 dalam eksplan,

dan tingkat ekspresinya dibandingkan dengan hasil dari kontrol yang tidak

diberi perlakuan. Didapatkan respon yang kuat dari kedua interleukin pada

jam ke- 4 dan ke-24, namun tidak ada respon yang signifikan dalam ekspresi

relaksin atau LGR7. Dengan demikian, infeksi tampaknya memiliki efek

kecil pada ekspresi system relaksin dalam jaringan tersebut. Dapat dikatakan

bahwa jalur yang diperantarai relaksin untuk PPROM (Preterm Premature

Rupture of Membrane) adalah berbeda dari jalur akibat infeksi.20,21

BAB III

RANGKUMAN

Ketuban pecah dini (KPD) merupakan masalah penting dalam obstetrik

berkaitan dengan penyulit kelahiran prematur dan terjadinya infeksi

korioamnionitis sampai sepsis, yang meningkatkan morbiditas dan mortalitas

perinatal dan menyebabkan infeksi ibu.

Beberapa peneliti melaporkan insidensi KPD berkisar antara 8 – 10% dari

semua kehamilan. Hal ini menunjukkan, KPD lebih banyak terjadi pada

kehamilan yang cukup bulan dari pada yang kurang bulan, yaitu sekitar 95%,

sedangkan pada kehamilan tidak cukup bulan atau KPD pada kehamilan preterm

terjadi sekitar 34% semua kelahiran prematur.

Pengelolaan Ketuban Pecah Dini (KPD) merupakan masalah yang masih

kontroversial dalam kebidanan. Pengelolaan yang optimal dan yang baku masih

belum ada, selalu berubah. Protokol pengelolaan yang optimal harus

mempertimbangkan adanya infeksi dan usia gestasi serta faktor-faktor lain seperti

fasilitas serta kemampuan untuk merawat bayi yang kurang bulan. Meskipun tidak

ada satu protokol pengelolaan yang dapat untuk semua kasus KPD, tetapi harus

ada panduan pengelolaan yang strategis, yang dapat mengurangi mortalitas

perinatal dan dapat menghilangkan komplikasi yang berat baik pada anak maupun

pada ibu.

Pada persalinan preterm, didapatkan ekspresi gen reseptor relaksin

(LGR7) dan protein dalam desidua dan plasenta jumlahnya secara signifikan

meningkat pada pasien dengan persalinan preterm akibat PPROM (Preterm

Premature Rupture of Membrane) dibandingkan pada persalinan aterm,

peningkatan pengikatan hormon relaksin dan ekspresigen reseptor relaksin

(LGR7) terutama terjadi dalam korion dan desidua. Selanjutnya ekspresi LGR7

dan relaksin menurun jumlahnya setelah proses persalinan spontan baik pada

persalinan preterm maupun aterm.

Kadar s-relaksin secara signifikan memiliki angka lebih tinggi pada wanita

dengan PPROM (Preterm Premature Rupture of Membrane) dibandingkan pada

wanita dengan gejala kontraksi saja pada persalinan preterm. Hal ini disebabkan

peningkatan hormon relaksin dapat menimbulkan pelepasan enzim collagenolytic

yang memodulasi struktur matriks ekstraselular (MPP-1, MMP-3, MMP-9)

sehingga terjadi pelemahan dan pecahnya selaput ketuban. Penelitian secara in

vitro membuktikan dengan melakukan inkubasi jaringan ketuban dengan hormon

relaksin mengakibatkan kekuatan regangan jaringan ketuban berkurang. Relaksin

H2 tampaknya memiliki pengaruh lebih besar terhadap melemahnya selaput

ketuban dibandingkn relaksin H1. Selain itu relaksin berfungsi melemaskan

ligament di panggul dan pematangan serviks, hal ini sangat penting untuk

memberi ruang yang cukup pada bayi untuk lahir

Jadi dapat dikatakan bahwa peningkatan kadar relaksin, dapat

memprediksi terjadinya Ketuban Pecah Dini.

DAFTAR PUSTAKA

1. Soewarto, S. 2009. Ketuban Pecah Dini. Dalam : Winkjosastro H., Saifuddin

A.B., dan Rachimhadhi T. (Editor). Ilmu Kebidanan. Jakarta : Yayasan Bina

Pustaka Sarwono Prawirohardjo. Hal. 677-680.

2. Ketuban Pecah Dini. 2011. Diambil dari situs

http://www.scribd.com/doc/6174 2900/Lapsus-KPD-singaraja.html. diakses

pada tanggal 16 Juli 2012.

3. Ketuban Pecah Dini. 2011. Diambil dari situs http://www.scribd.com/doc/

59744828/ketuban-pecah-dini-2.html. diakses pada tanggal 16 Juli 2012.


65772733/KPD.html. diakses pada tanggal 16 Juli 2012.

5. Gde Manuaba, I.B. Ketuban Pecah Dini (KPD). Ilmu Kebidanan, Penyakit

Kandungan & Keluarga Berencana. Jakarta: EGC; 2001. Hal: 229-232.


65476803/tinjauan-pustaka-KPD.html. diakses pada tanggal 16 Juli 2012.

7. Saifudin A.B. 2006. Ketuban Pecah Dini, Buku Acuan Nasiona Pelayanan

Kesehatan Maternal dan Neonatal. Jakarta : Yayasan Bina Pustaka Sarwono

Prawirohardjo. Hal : 218-220.


50265897/BAB-I.html. diakses pada tanggal 16 Juli 2012.

9. Cunningham Gary F, Leveno J Kenneth , Bloom L Steven , Hauth C John ,

Rouse J Dwight , Spong Y Catherine. Williams ObstetricsEdisi 23.2012.

10. Thorell, E. Goldsmith L. Weiss G. Kristianson P. Physical Fitness, Serum

Relaxinand Duration Of Gestation. 2015. 15:168

11. Marshall SA, Senadheera SN. The Role of Relaxin in Normal and abnormal

Uterine Function During the Menstrual Cycle and Early Pregnancy.2016.

12. Relaxinfor Preventing Preterm Birth.2012. Available at :

www.cochranelibrary.com.

13. Kota SK. Endocrinology of parturition. 2016. Indian Journal of Endocrinology

and Metabolism. Vol 17.

14. Irani RA. Overview of the mechanism of induction of labor. 2015.

15. Epstein FH. Premature Rupture of the Fetal Membrane. 1998. 338 (10).

16. N Rangaswanny, D Kumar RM Moore. Weakening and Rupture of Human

Fetal Membrane – Biochemistry and Biomechanic. Availale at :

www.intechopen.com.

17. Parry, S., Strauss, J.F., Premature Rupture of The Fetal Membranes. New

England Journal of Medicine, 1998. 338(10) :663-670.

18. Rocha, FG. Slavin, TP.Li, D. Tiirikainen, MI. Bryant-Greenwood, GD.

Genetic Association of Relaxin : Preterm Birth and Premature Rupture of

Fetal Membrane. American Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2013.209

:258.e1-8.Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23727041

19. Vogel, I. Glavind-Kristensen, M. Thorsen, P. Armbruster FP. Uldbjerg, N. S-

relaxin as a Predictor of Preterm Delivery in Women with Symptoms of

Preterm Labour. BJOG International Journal of Obstetrics and Gynaecology.

2002. 109 : 977-982.Available at:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1471-0528.2002.01187.x/full

20. Bryant-Greenwood, GD. Yamamoto, SY. Lowdes, KM. Webster, LE. Parg,

SS, Amano, A. Bullesbach, EE. Schwabe, C. Millar, LK. Human Decidual

Relaxin and Preterm Birth. New York Academy of Sciences. 2005. 1041 :

338–344. Available at: http://documentslide.com/documents/human-decidual-

relaxin-and-preterm-birth.html

21. Bogic, LV. Yamamoto, SY. Millar, LK. Bryant-Greenwood, GD.

Developmental Regulation of the Human Relaxin Genes in the Decidua and

Placenta : Overexpression in the Preterm Premature Rupture of the Fetal

Membranes. Biology of Reproduction. 1997. 57 : 908-920.Available at:

http://www.biolreprod.org/content/57/4/908.full.pdf

22. Vogel, I. Petersen, A. Petersen, LK. Helmig, RB. Oxlund, H. Uldbjerg, N.

Biphasic Effect of Relaxin, Inhibitable by a Collagenase Inhibitor, on the

Strength of Human Fetal Membranes. In Vivo. 2004. 18 : 581-584.Available

at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15523897

23. Bryant-Greenwood, GD. Millar, LK. Human Fetal Membranes : Their

Preterm Premature Rupture. Biology of Reproduction. 2000. 63(6) : 1575-

1579.Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11090422

24. Thombre, Madhavi K. Thesis : A Review of the Etiology Epidemiology

Prediction And Interventions of Preterm Premature Rupture of Membranes.

Michigan State University. 2014. p 13.

25. Bryant-Greenwood, GD. Kern, A. Yamamoto, SY. Sadowsky, DW. Novy,

MJ. Relaxin and the Human Fetal Membranes. Society for Gynecologic

Investigation. 2007. 14(8s) : 42-45. Available at :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18089609

Goldsmith, LT. Weiss, G. Relaxin in Human Pregnancy. NIH Public Access.

2009. p 2-6. Available at: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1749-

6632.2008.03800.x/full

PERAN HORMON RELAKSIN PADA KETUBAN PECAH DINI

Documents

Transcript of PERAN HORMON RELAKSIN PADA KETUBAN PECAH DINI