PERAN FIBROBLAST GROWTH FACTOR (FGF23) PADA ...

of 22 /22
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Penyakit Ginjal Kronis 2.1.1 Epidemiologi Penyakit ginjal kronis (PGK) atau Chronic Kidney disease (CKD) menjadi problem kesehatan yang besar di seluruh dunia. Perubahan yang besar ini mungkin karena berubahnya penyakit yang mendasari patogenesis dari PGK. Beberapa dekade yang lalu penyakit glomerulonefritis merupakan penyebab utama dari PGK. Saat ini infeksi bukan merupakan penyebab yang penting dari PGK. Dari berbagai penelitian diduga bahwa hipertensi dan diabetes merupakan dua penyebab utama dari PGK (Zhang dan Rothenbacher, 2008). Penderita PGK yang mendapat pengobatan terapi pengganti ginjal diperkirakan 1,8 juta orang. Terapi pengganti ginjal mencakup dialisis dan transplantasi ginjal dan lebih dari 90% di antaranya berada di negara maju (Suhardjono, 2006). Prevalensi PGK di berbagai negara dilaporkan berkisar 10-20%, sementara di Indonesia sendiri prevalensi PGK didapatkan sebesar 12,5% (Prodjosudjadi dkk., 2009). Penderita PGK semakin meningkat jumlahnya, di Amerika pada tahun 2009 diperkirakan terdapat 116395 orang penderita GGK yang baru. Lebih dari 380000 penderita PGK menjalani hemodialisis reguler (USRDS, 2011). Sedangkan di Indonesia, jumlah pasien PGK meningkat pesat dengan angka kejadian gagal ginjal yang menjalani hemodialisis dari tahun 2002 sampai 2006 secara berturut-turut adalah 2077, 2039, 2594, 3556, dan 4344 orang (Pratama dkk., 2014). 5

Embed Size (px)

Transcript of PERAN FIBROBLAST GROWTH FACTOR (FGF23) PADA ...

  • 1

    BAB II

    TINJAUAN PUSTAKA

    2.1 Penyakit Ginjal Kronis

    2.1.1 Epidemiologi

    Penyakit ginjal kronis (PGK) atau Chronic Kidney disease (CKD) menjadi

    problem kesehatan yang besar di seluruh dunia. Perubahan yang besar ini

    mungkin karena berubahnya penyakit yang mendasari patogenesis dari PGK.

    Beberapa dekade yang lalu penyakit glomerulonefritis merupakan penyebab

    utama dari PGK. Saat ini infeksi bukan merupakan penyebab yang penting dari

    PGK. Dari berbagai penelitian diduga bahwa hipertensi dan diabetes merupakan

    dua penyebab utama dari PGK (Zhang dan Rothenbacher, 2008). Penderita PGK

    yang mendapat pengobatan terapi pengganti ginjal diperkirakan 1,8 juta orang.

    Terapi pengganti ginjal mencakup dialisis dan transplantasi ginjal dan lebih dari

    90% di antaranya berada di negara maju (Suhardjono, 2006).

    Prevalensi PGK di berbagai negara dilaporkan berkisar 10-20%, sementara

    di Indonesia sendiri prevalensi PGK didapatkan sebesar 12,5% (Prodjosudjadi

    dkk., 2009). Penderita PGK semakin meningkat jumlahnya, di Amerika pada

    tahun 2009 diperkirakan terdapat 116395 orang penderita GGK yang baru. Lebih

    dari 380000 penderita PGK menjalani hemodialisis reguler (USRDS, 2011).

    Sedangkan di Indonesia, jumlah pasien PGK meningkat pesat dengan angka

    kejadian gagal ginjal yang menjalani hemodialisis dari tahun 2002 sampai 2006

    secara berturut-turut adalah 2077, 2039, 2594, 3556, dan 4344 orang (Pratama

    dkk., 2014).

    5

  • 2

    2.1.2 Batasan

    Penyakit ginjal kronis (PGK) adalah suatu proses patofisiologis dengan

    etiologi yang beragam, mengakibatkan penurunan fungsi ginjal yang progresif,

    dan pada umumnya berakhir dengan gagal ginjal. Sedangkan, gagal ginjal adalah

    suatu keadaan klinis yang ditandai dengan penurunan fungsi ginjal yang

    ireversibel, pada suatu derajat tertentu memerlukan terapi pengganti ginjal yang

    tetap, berupa dialisis atau transplantasi ginjal. Gejala klinis yang serius seringkali

    tidak muncul sampai jumlah nefron fungsional ginjal berkurang hingga 70-75

    persen di bawah normal (KDIGO, 2013; Thomas dkk., 2008). Kriteria PGK dapat

    dilihat pada Tabel 2.1.

    Tabel 2.1

    Kriteria PGK (KDIGO, 2013)

    Petanda kerusakan ginjal

    (satu atau lebih))

    Albuminuria (AER _ 30 mg/24 jam;

    ACR -30 mg/g [3 mg/mmol])

    Abnormalitas pada sedimen urin

    Gangguan elektrolit dan abnormalitas

    yang berhubungan dengan

    kerusakan tubulus

    Abnormalitas pada pemeriksaan

    histologi

    Abnormalitas struktural pada

    pemeriksaan imaging

    Riwayat transplantasi ginjal

    Penurunan LFG LFG

  • 3

    2.1.3 Stadium PGK

    Penyakit ginjal kronis dibagi menjadi 6 stadium seperti Tabel 2.2 di bawah

    ini. Pemeriksaan deteksi dini pada PGK-GMT dimulai pada st G3b, seperti kadar

    fosfat serum, kalsium serum, dan PTH (KDIGO, 2013).

    Tabel 2.2

    Kategori LFG pada PGK (KDIGO, 2013)

    Kategori LFG LFG (ml/min/1.73 m2) Batasan

    G1

    G2

    G3a

    G3b

    G4

    G5

    90

    6089

    4559

    3044

    15-29

  • 4

    PGK-GMT sendiri merupakan hal yang baru dalam beberapa tahun terakhir.

    PGK-GMT digunakan untuk mendeskripsikan suatu kondisi yang berkembang

    sebagai konsekuensi perubahan sistemik yang terkait dengan PGK. Gangguan

    sistemik ini terdiri dari satu atau kombinasi dari kondisi abnormalitas nilai

    laboratorium dari kalsium, fosfat, PTH atau vitamin D; abnormalitas pergantian

    tulang, mineralisasi, pertumbuhan volume, linear dan kekuatan tulang; dan

    kalsifikasi dari vaskular atau jaringan lainnya (Cozzolino dkk., 2014).

    Abnormalitas dari metabolisme mineral mengarah pada hipertiroid

    sekunder merupakan komplikasi dari penyakit ginjal dan patogenesisnya sangat

    multifaktorial (Fang, dkk., 2014). PGK-GMT dapat menimbulkan kelainan pada

    tulang maupun ekstra skeletal seperti jaringan lunak dan vaskuler. Beberapa studi

    kohort telah menunjukkan hubungan antara PGK-GMT dengan fraktur, patologis

    penyakit kardiovaskular dan kematian (morbiditas dan mortalitas). Oleh

    karenanya penatalaksanaan yang tepat terhadap PGK-GMT akan sangat berperan

    dalam mengurangi mortalitas dan morbiditas, serta meningkatkan kualitas hidup

    penderita PGK (Martin dkk., 2015).

    Diagnosis PGK-GMT didasarkan pada gejala klinis, pemeriksaan

    laboratorium, pemeriksaan pencitraan, dan biopsi tulang. Gejala klinis PGK-GMT

    cenderung tidak spesifik, bahkan pada penyakit yang lanjut. Secara umum gejala

    dapat berupa nyeri tulang, kelemahan otot, pruritus, calciphylaxis (calcemic

    uremic arterilopaty) dan fraktur (Suwitra, 2009).

  • 5

    2.2 Fibroblast Growth Factor-23 (FGF-23)

    2.2.1 Sejarah FGF-23

    Fibroblast Growth Factor-23 pertama kali di identifikasi pada jaringan

    embrio tikus dengan metode hibridisasi homolog (Juppner dkk, 2010; Mirza,

    2010) yang memperlihatkan mutasi missense pada gen FGF-23 sebagai penyebab

    autosomal dominant hypophosphatemic rickets (ADHR). Autosomal dominant

    hypophosphatemic rickets merupakan penyakit phosphate wasting dengan ciri

    khas perawakan pendek, nyeri tulang, fraktur dan deformitas ekstremitas bagian

    bawah. Fenotip ADHR terjadi akibat mutasi gain-of-function (R176Q, R179Q dan

    R179W) yang mengakibatkan resistensi proteolitik sehingga sirkulasi FGF-23

    meningkat dan menyebabkan phsophate wasting.

    Peningkatan FGF-23 dalam sirkulasi juga terjadi pada pasien X-linked

    hipofosfatemia (XLH) ditandai dengan kelainan fenotip pada skeletal dan ginjal.

    Kelainan skeletal diantaranya defek kalsifikasi kartilago dan tulang, menyebabkan

    rickets, osteomalacia, dan pertumbuhan terhambat. Kelainan ginjal diantaranya

    terganggunya reabsorpsi fosfat pada tubulus ginjal dan regulasi produksi

    1,25(OH)2D, menyebabkan hipofosfatemia yang resisten dengan terapi fosfat dan

    vitamin D. Tumor-Induce Osteomalacia (TIO) disebut juga osteomalacia

    oncogenic merupakan penyakit paraneoplastik dimana terdapat ekspresi ektopik

    berlebih FGF-23 dengan ciri khas hipofosfatemia akibat phosphate wasting dari

    ginjal (Mirza, 2010). Beberapa sindrom pada manusia disebabkan oleh FGF-23

    berlebih atau berkurang menunjukkan FGF-23 sebagai hormon regulator utama

    homeostasis fosfat (Mirza, 2010).

  • 6

    2.2.2 Genetika, Struktur Protein, dan Sintesis FGF-23

    Fibroblast Growth Factor-23 merupakan sebuah protein 32-kDa

    dihasilkan paling banyak oleh osteosit dan osteoblas di tulang (Wahl dan Wolf,

    2012; Komaba dan Fukugawa, 2010; Mirza, 2010). Fibroblast Growth Factor-23

    adalah suatu polipeptida yang memiliki regio inti sama mengandung sekitar 120

    residu asam amino, diantaranya residu N- dan C-terminal. Gen FGF-23 terletak

    pada kromosom 12p13 dan terdiri dari 3 ekson membentang pada 10kb genomic

    sequence (Mirza, 2010). Terdapat 7 subfamili FGFs pada manusia (Mirza, 2010;

    Russo dan Battaglia, 2011). Subfamili FGF terdiri dari 3 protein FGF-19, FGF-

    21, dan FGF-23 - dengan fungsi biologis yang berbeda. Fibroblast Growth

    Factor-23 merupakan regulator utama homeostasis fosfat dan kadar calcitriol

    dalam darah; FGF-19 menghambat ekspresi enzim kolesterol 7-a-hydroxylase

    (CYP7A1), berperan pada langkah awal menghambat sintesis asam empedu; FGF-

    21 menstimulasi uptake glukosa insulin-independent di sel lemak dan

    menurunkan kadar trigliserida (Russo dan Battaglia, 2010).

    Waktu paruh FGF-23 intak di sirkulasi pada manusia normal sekitar

    58 menit (Mirza, 2010; Russo dan Battaglia, 2010). Stimulator utama sintesis

    FGF-23 adalah makanan mengandung fosfat dan 1,25(OH)2D3 (Juppner, 2010).

    Terdapat 2 alat ukur FGF-23 manusia yang telah tersedia secara komersil. Full

    length FGF-23 dapat ditentukan dengan teknik sandwich ELISA, dimana 2 jenis

    antibodi monoklonal mendeteksi bagian N-terminal dan C-terminal secara

    simultan. Sedangkan deteksi C-terminal dapat mendeteksi full-length dan fragmen

    C-terminal FGF-23 (Mirza, 2010). Sruktur protein FGF-23 dapat dilihat pada

    Gambar 2.1 dibawah ini.

  • 7

    Gambar 2.1

    Struktur protein FGF-23 (Saito dan Fukumoto, 2009)

    2.2.3 Mekanisme Kerja FGF-23

    Regulasi FGF-23 diatur oleh fosfat, 1,25-dihydroxyvitamin D, dan PTH

    (Diniz dan Frazao, 2013). Fibroblast Growth Factor-23 bekerja dengan berikatan

    pada reseptor fibroblastic growth factor receptor (FGFR) dengan bantuan ko-

    reseptornya Klotho (Komaba dan Fukagawa, 2010; Russo dan Battaglia, 2011).

    Kompleks Klotho/FGF-R dan FGF-23 berikatan lebih kuat dibanding FGF-R atau

    Klotho saja. Klotho merupakan 130-kDa transmembrane b-glucuronidase dapat

    menghidrolisis steroid b-glucoronides. Ekspresi gen Klotho terdapat pada sel

    tubulus ginjal, paratiroid, dan pleksus choroid. Ekpresi Klotho di ginjal paling

    banyak pada tubulus distal yang juga merupakan tempat ikatan awal dan signaling

    FGF-23 (Russo dan Battaglia, 2011).

    Fibroblast Growth Factor-23 berperan penting dalam metabolisme

    mineral, memiliki 3 fungsi yang berbeda. Pertama, full length FGF2-3 yang

    merupakan hormon fosfaturia. Fibroblast Growth Factor23 menyebabkan

    fosfaturia melalui penurunan ekspresi dan endositosis sodium-phosphate co-

    transporters NPT2a dan NPT2c pada tubulus proksimal ginjal (Mirza, 2010;

  • 8

    Komaba dan Fukagawa, 2010), sehingga reabsorpsi fosfat berkurang dan ekskresi

    fosfat urin meningkat (Juppner, 2011). Hal ini terjadi melalui aktivasi jalur

    mitogen-activated protein kinase (MPAK). Kedua, FGF-23 berperan pada

    fosfaturia tidak menyebabkan up-regulasi produksi 1,25 (OH)2D. Tetapi, FGF-23

    mensupresi renal 1-alpha-hydroxylase (1-OHase), menyebabkan berkurangnya

    konversi 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) menjadi metabolik aktifnya

    1,25(OH)2D. Kemudian FGF-23 menurunkan kadar 25(OH)D dan 1,25(OH)2D

    dengan menstimulasi 24-hydroxylase, yang bertanggung jawab pada degradasi

    vitamin D. Ketiga, di paratiroid, FGF-23 menurunkan ekspresi dan sekresi PTH,

    dan meningkatkan kadar m-RNA 1-hydroxylase, kontras dengan efek negatif

    FGF-23 pada 1-Ohase di ginjal (Mirza, 2010).

    2.2.4 Target Organ FGF-23

    2.2.4.1 Ginjal

    Ginjal merupakan organ target utama FGF-23 dan fungsi utamanya adalah

    mengatur regulasi reabsorpsi fosfat dan produksi 1,25(OH)2D. Fibroblast Growth

    Factor-23 menghambat reabsorpbsi sodium-dependent fosfat dan aktivitas 1-

    hydroxylase di tubulus proksimal sehingga terjadi hipofosfatemia dan produksi

    1,25(OH)2D menurun. Bagian ginjal dan reseptor yang memediasi respon ginjal

    terhadap FGF-23 masih belum jelas. Efek biologis FGF-23 terjadi pada tubulus

    proksimal (Liu dan Quarles, 2007).

    2.2.4.2 Kelenjar Paratiroid

    Merupakan salah satu target organ FGF-23. Klotho dan FGFR terdapat

    pada kelenjar paratiroid. Pada tikus percobaan peningkatan kadar FGF-23, terjadi

  • 9

    peningkatan kadar PTH serum. Terdapat hubungan erat peningkatan kadar FGF-

    23 dan hiperparatiroid sekunder pada PGK (Liu dan Quarles, 2007).

    2.2.4.3 Organ lainnya

    Target organ lainnya adalah pleksus choroid di otak. Fungsi FGF-23 pada

    daerah ini belum sepenuhnya diketahui. Fibroblast Growth Factor-23 diproduksi

    di nukleus ventrolateral talamus, dan pleksus choroid mengekspresikan Klotho

    dan FGFR begitu juga transporter fosfat sodium-dependent (Liu dan Quarles,

    2007).

    Efek FGF-23 pada pituitari masih belum jelas. Kelenjar pituitari menjadi

    target organ FGF-23 dibuktikan dengan upregulasi respon dini ekspresi gen akibat

    pemberian FGF-23 pada tikus (Liu dan Quarles, 2007).

    2.2.5 Hal-Hal yang Mempengaruhi Kadar FGF-23

    2.2.5.1 Diet dan Fosfat Serum

    Individu sehat dapat mempertahankan kadar fosfat serum dalam nilai

    normal, karena kadar FGF-23 naik dan turun paralel dengan jumlah diet fosfat

    yang dikonsumsi. Peningkatan kadar FGF-23 sebagai respon diet tinggi fosfat

    menyebabkan FEPi urin meningkat, dan menurunkan kadar 1,25 dihydroxyvitamin

    D, sehingga absropsi fosfat di usus berkurang. Jika diet rendah fosfat, kadar FGF-

    23 turun, absorpsi fosfat di ginjal dan usus meningkat sehingga kadar 1,25

    dihydroxyvitamin D meningkat. Penelitian terbaru dalam The Health

    Professionals Follow-up Study menyatakan terdapat korelasi langsung antara diet

    fosfat dan kadar FGF-23 pada populasi (Wolf, 2012).

    Kadar fosfat yang tinggi meningkatkan aktivitas FGF-23 in vitro. Studi in

    vivo menunjukkan peningkatan FGF-23 secara konsisten akibat menumpuknya

  • 10

    fosfat. Pada manusia kadar FGF-23 dipengaruhi oleh diet dan respon kadar fosfat

    serum yang tinggi pada pasien hipoparatiroid kronis. Pada pasien PGK, beberapa

    studi menunjukkan bahwa diet fosfat berpengaruh terhadap perubahan FGF-23

    serum (Wolf, 2012).

    Pada PGK stadium 3-5 dianjurkan diet rendah fosfat 8000-1000 mg/hari

    (Suwitra, 2009). Untuk mengurangi fosfat akibat diet atau memanipulasi

    bioavailibilitasnya, obat pengikat fosfat dapat digunakan untuk mengurangi

    absorpsinya di pencernaan. Beberapa studi melaporkan bahwa pemberian obat

    pengikat fosfat, lanthanum, sevelamer, aluminium-magnesium, dan kalsium

    karbonat, menurunkan kadar FGF-23 pada volunter sehat, pada pasien End Stage

    Renal Disease (ESRD) dengan hiperfosfatemia, dan pasien PGK dengan fosfat

    serum normal atau meningkat (Wolf, 2012).

    2.2.5.2 Vitamin D

    Pada jalur feedback negative klasik, 1,25 dihydroxyvitamin D

    menstimulasi sekresi FGF-23, dan FGF-23 menurunkan kadar 1,25

    dihydroxyvitamin D. Regulasi transkripsi FGF-23 diatur oleh elemen vitamin D

    pada promoter FGF-23, sehingga aktivitas vitamin D penting dalam produksi

    FGF-23 (Wolf, 2012).

    Kultur osteoblas secara langsung dengan 1,25(OH)2D dan pemberian

    calcitriol in vivo keduanya menstimulasi produksi FGF-23 di tulang dan

    osteoblas, tidak dipengaruhi oleh fosfat serum dan PTH. Hal ini dipengaruhi

    dimediasi oleh vitamin D responsive element (VDRE) pada FGF-23 promoter.

    Pada manusia, terapi calcitriol intravena meningkatkan kadar serum FGF23

    (Mirza, 2010).

  • 11

    2.2.5.3 Paratiroid

    Fibroblast Growth Factor23 dan PTH memiliki jalur feedback negative

    yang sama. Fibroblast Growth Factor23 menghambat sekresi PTH melalui jalur

    FGFR-Klotho-independent, dan PTH menstimulasi FGF-23 secara langsung

    maupun tidak langsung melalui peningkatan 1,25 dihydroxyvitamin D melalui

    PTH (Wolf, 2012).

    Kadar FGF-23 meningkat pada hewan percobaan dengan hiperparatiroid

    primer, dan menurun setelah paratiroidektomi. Tetapi, efek PTH terhadap FGF-23

    pada manusia masih belum jelas dan hasil yang kontradiksi telah dilaporkan. Pada

    manusia sehat, infus intravena 24 jam PTH menyebabkan peningkatan FGF-23,

    efek ini dapat menyebabkan peningkatan 1,25(OH)2D bersamaan (Mirza, 2010).

    2.2.5.4 Faktor Genetik

    Faktor genetik dapat secara langsung maupun tidak langsung pada

    stimulasi berlebih FGF-23 serum seperti pada ADHR dan XLH (Mirza, 2010).

    Regulasi oleh phosphate regulating gene with homologies to endopeptidases on

    the X chromosome (PHEX) serta dentin matrix protein 1 (DMP1). Bila terjadi

    mutasi atau inaktivasi dari PHEX, maka akan meningkatkan ekpresi gen FGF-23

    pada sel osteoblas dan osteosit tulang (Liu dkk., 2007; Yuan dkk., 2008). Mutasi

    maupun inaktivasi dari DMP1 juga menyebabkan peningkatan ekpresi FGF-23

    pada osteoblas dan osteosit tulang (Feng dkk., 2006; Liu dkk., 2007). Ekpresi

    FGF-23 pada tulang juga dipengaruhi oleh reseptor FGF-23 (FGFR). Mutasi pada

    FGFR-1 seperti pada penyakit osteoglophonic dysplasia (OGD) akan

    menyebabkan peningkatan kadar FGF-23 serum serta hipofosfatemia (White dkk.,

    2005).

  • 12

    2.2.5.5 Kalsium

    Kadar kalsium yang tinggi dapat menstimulasi sekresi FGF-23. Ketika,

    anak tikus diberi diet tinggi kalsium sehingga serum kalsium meningkat, kadar

    FGF23 juga naik. Pemberian cinacalcet (obat calcimimetics) pada hewan

    percobaan dan manusia terjadi penurunan FGF-23 pada pasien PGK.

    Mekanismenya multifaktorial dan bervariasi sesuai dengan stadiumnya. Pada

    PGK predialisis, cinacalcet menurunkan FGF-23 dan PTH dan terjadi penigkatan

    fosfat serum, sedangkan pada End Stage Renal Disease (ESRD) cinacalcet

    menurunkan FGF-23 dan PTH serta fosfat serum. Mekanisme yang mungkin

    terjadi cinacalcet menurunkan FGF-23 adalah melalui penurunan PTH, hal ini

    terjadi pada seluruh stadium PGK (Wolf, 2012).

    2.3 Fraksi Ekskresi Fosfat Urin (FEPi) urin

    Pada kondisi normal, pengukuran ekskresi fosfat urin 24 jam menunjukkan

    absorpsi gastrointestinal fosfat (Robinson-Cohen dkk., 2014). Ekskresi fosfat urin

    dipengaruhi oleh beberapa faktor diantaranya integritas fungsi glomerulus dan

    tubulus, diet fosfat, kadar serum FGF-23 dan PTH, kadar Klotho di ginjal, dan ko-

    reseptor FGF-23 (Craver, Dusso, Martinez-Alonso dkk., 2013).

    Fraksi ekskresi fosfat urin adalah persentase fosfat yang di filtrasi ginjal

    dan di ekskresikan melalui urin, merupakan suatu indikator ekskresi fosfat di

    ginjal (Bagnis dkk., 2009; Dominguez dkk., 2013). Nilai normal FEPi urin adalah

    15-20% (Bagnis dkk., 2009). Fraksi ekskresi fosfat urin dapat dihitung dengan

    rumus sebagai berikut; FEPi = (fosfat urin x kreatinin serum)/(fosfat serum x

    kreatinin urin) x 100% (Kestenbaum dan Drueke, 2010).

  • 13

    Perubahan metabolisme fosfat merupakan konsekuensi dari PGK. Seiring

    dengan penurunan LFG terdapat kompensasi peningkatan fraksi ekskresi fosfat

    urin untuk mempertahankan kadar serum fosfat tetap normal. Diet fosfat, PTH,

    dan phsophatonins (FGF23, FGF-7, dll) meregulasi ekskresi fosfat ginjal dengan

    mengatur ekspresi sodium-phosphate transportes (NaPi-IIa, NaPi-IIc, dan type III

    PiT-2) di membran apikal sel tubulus proksimal. Mekanisme kompensasi ini

    terjadi hingga stadium PGK semakin lanjut (Caravaca dkk., 2013).

    Fraksi ekskresi fosfat urin menstandarisasi ekskresi fosfat terhadap

    perbedaan konsentrasi urin dan kadar fosfat serum pada waktu yang sama,

    merupakan pengukuran awal mengetahui handling fosfat oleh ginjal (Gutierrez,

    2005).

    2.3.1 Fosfat Serum dan Urin

    Fosfat berperan penting dalam membentuk struktur dan metabolisme sel.

    Fosfat ditemukan dalam bentuk mineral dan organik. Dalam sel, fosfat mengatur

    regulasi aktivitas enzim dan berperan sebagai komponen asam nukleat dan

    membran fosfolipid. Di luar sel, fosfat terdapat dalam gigi dan tulang sebagai

    hydroxyapatite; kurang dari 1% bersirkulasi dalam serum. Fosfat bersirkulasi

    dalam bentuk HPO42-

    dan H2PO4-, dengan rasio 4:1 pada pH normal 7,4. Kadar

    fosfat serum normal 2,8-4,5 mg/dl (0,9-1,5 mmol/l) (Kestenbaum dan Drueke,

    2010). Pengaturan homeostasis fosfat terjadi di tubulus proksimal. Kadar fosfat

    serum merupakan indikator tubulus handling (Bagga dkk., 2005). Distribusi fosfat

    dalam tubuh dapat dilihat pada Gambar 2.2 dibawah ini.

  • 14

    Gambar 2.2

    Distribusi fosfat (Kestenbaum dan Drueke, 2010)

    Absorpsi dan reabsorpsi fosfat terutama di intestinal dan ginjal. Konsumsi

    harian fosfat sekitar 800 mg-1500 mg, dan 65% dari fosfat tersebut diabsorbsi di

    duodenum dan jejunum dan bervariasi sesuai dengan konsumsi fosfat melalui

    proses para-selular dan intraselular (Kestenbaum dan Drueke, 2010). Intra selular

    proses di mediasi melalui sodium-phosphate co-transport yang terdapat pada vili

    usus halus. Jalur para-selular merupakan gradient-dependent, transport pasif.

    Terdapat 3 Sodium-Phosphate co-transport yang telah ditemukan: NaPi-I, NaPi-II

    (a, b, dan c) dan NaPi-III. NaPi-IIb terletak di usus halus sedangkan NaPi-IIa dan

    NaPi-IIc ditemukan di ginjal, sekitar 85% absorpsi fosfat melalui proses intra-

    selular (Raina dkk., 2012). Di ginjal, PTH dan FGF-23 merupakan hormon

    fosfaturik utama yang merangsang ekskresi fosfat urin (Kestenbaum dan Drueke,

    2010). Keseimbangan regulasi fosfat terganggu pada penderita PGK. Penurunan

    fungsi ginjal memperburuk fraksi ekskresi fosfat dan kapasitas maksimum

    reabsorbsi tubulus fosfat (Biagio dkk., 2012). Homeostasis fosfat dapat dilihat

    pada Gambar 2.3 dibawah ini.

  • 15

    Gambar 2.3

    Homeostasis fosfat (Mirza, 2010)

    Calcitriol, menstimulasi ko-transporter NPT2b, merupakan hormon utama

    yang mengatur absorpsi fosfat di usus. Kation, seperti kalsium, magnesium, dan

    aluminium, berikatan dengan fosfat di saluran cerna dan menghambat

    absorpsinya. Pada hewan dan manusia, diet tinggi fosfat menyebabkan ekskresi

    cepat fosfat di urin, tanpa peningkatan kadar fosfat serum (Kestenbaum dan

    Drueke, 2010).

    Ginjal merupakan organ utama yang mengatur homeostasis fosfat

    ekstraselular. Fosfat di filtrasi di glomerulus dan di reabsorpsi di tubulus

    proksimal. Dalam keadaan normal, jumlah fosfat yang difiltrasi sama dengan

    jumlah fosfat yang diabsorpsi (Kestenbaum dan Drueke, 2010). Homeostasis

    fosfat dipertahankan oleh dua mekanisme: penurunan kadar 1,25(OH)2VitD, yang

    menurunkan absorpsi fosfat di gastrointestinal; peningkatan kadar FGF-23 serum,

    yang meningkatkan ekskresi fosfat ginjal (Evenepoel dkk., 2010).

  • 16

    Gambar 2.4

    Regulasi fosfat serum. Panah hitam menunjukkan jalur aktivasi, panah merah

    menunjukkan jalur inhibisi (Heine, dkk., 2012)

    Fibroblast Growth Factor-23 menginduksi fosfaturia dan absorpsi fosfat

    digastrointestinal berkurang sehingga kadar fosfat serum tetap normal. Sedangkan

    PTH menginduksi calcitriol untuk mengaktivasi absoprsi fofat di gastrointestinal

    dan osteoklas. Mekanisme ini terlihat pada Gambar 2.4.

    2.3.2 Kreatinin Serum dan Urin

    Kreatinin merupakan 113-d produk akhir metabolisme otot salah satu

    indikator penting fungsi ginjal karena mudah diukur. Kreatinin berasal dari

    metabolisme fosfokreatinin di otot, diet, dan suplemen dan beredar dalam

    sirkulasi dalam jumlah tetap. Kreatinin tidak berikatan dengan protein dan filtrasi

    di glomerulus. Klirens kreatinin dinilai melalui ekskresinya di urin dalam 24 jam

    dan di serum (Allen, 2012, Stevens, 2010). Jika filtrasi di ginjal terganggu, maka

    kadar kreatinin serum meningkat.

  • 17

    Kadar kreatinin darah dan urin dapat digunakan untuk menghitung klirens

    kreatinin yang berhubungan dengan LFG. Setiap hari, 1-2% kreatin otot diubah

    menjadi kreatinin. Pria memiliki kadar kreatinin lebih tinggi dibanding wanita.

    Pengukuran kadar serum kreatinin merupakan tes sederhana dan indikator fungsi

    ginjal yang paling sering digunakan (Taylor, 1989). Peningkatan kadar kreatinin

    darah terlihat bila terjadi kerusakan nefron yang nyata. Tes ini tidak cocok

    mendeteksi PGK stadium dini. Kadar kreatinin urin tidak memiliki nilai standar

    dan biasanya digunakan dengan tes lain (Allen, 2012).

    2.4 Hubungan Antara FGF-23 dan FEPi urin pada PGK Predialisis

    Terdapat 2 cara untuk meningkatkan ekskresi fosfat urin; yang pertama

    dengan meningkatkan volume ultrafiltrasi plasma dengan meningkatkan LFG

    (hiperfiltrasi) dan yang kedua dengan meningkatkan FEPi urin. Tidak seperti pada

    individu normal, pasien PGK tidak dapat menggunakan cara pertama, tetapi

    mereka dapat meningkatkan FEPi urin untuk mempertahankan keseimbangan

    fosfat. Peningkatan FEPi urin terutama melalui peningkatan FGF-23 pada PGK

    stadium dini. Hormon paratiroid memiliki efek fosfaturia, tetapi PTH tidak

    memberikan efek peningkatan FEPi urin pada PGK stadium dini. Hal ini

    berdasarkan; pertama penelitian epidemiologis menunjukkan peningkatan FGF-23

    dan FEPi urin mendahului peningkatan PTH selama progresivisitas PGK. Kedua,

    penelitian pada hewan menunjukkan peningkatan PTH pada PGK merupakan efek

    sekunder penurunan calcitriol akibat peningkatan FGF-23 (Kuro-o, 2013).

    Fibroblast growth factor-23 merupakan hormon yang meningkatkan

    ekskresi fosfat per nefron dengan meningkatkan FEPi urin. Hal ini menunjukkan

    bahwa FGF-23 bertanggung jawab mempertahankan homeostasis fosfat pada

  • 18

    PGK stadium dini, kadar FGF-23 darah berkorelasi dengan FEPi urin, dan dapat

    dijadikan sebagai marker pengganti terhadap ekskresi fosfat per nefron (Kuro-o,

    2013). Hubungan anatara FGF-23, fosfat serum, PTH pada PGK dapat dilihat

    pada Gambar 2.5 dan 2.6. Pada kedua gambar tersebut dapat dilihat penurunan

    massa ginjal yang terjadi pada PGK mengakibatkan berkurangnya Klotho

    kemudian terjadi fosfaturia sehingga kadar fosfat serum tetap normal. Seiring

    dengan progresivisitas PGK keadaan tersebut tidak dapat dikompensasi oleh

    ginjal karena semakin berkurangnya Klotho, penurunan kadar vitamin D,

    peningkatan PTH, penurunan kadar kalsium serum akibatnya akibatnya kadar

    fosfat serum meningkat.

    Gambar 2.5

    Peran fosfat load, Klotho, dan FGF-23 pada hiperparatiroid sekunder PGK

    (Adragao dan Frazao, 2012)

  • 19

    Gambar 2.6

    Interaksi FGF-23 dan PTH pada PGK (Heine GH, Seiler S, Fliser D, 2012)

    Beberapa studi potong lintang mendapatkan hasil kadar FGF-23

    meningkat pada PGK dibanding individu sehat (Wolf, 2012). Pasien PGK

    predialisis sebagian besar memiliki kadar serum fosfat normal umunya berada

    pada stadium 3 dan 4 (Isakova, 2009). Gangguan metabolisme mineral terutama

    fosfat sudah terjadi di awal perjalanan PGK (Tonelli, 2005), walaupun

    hiperfosfatemia jarang didapatkan pada stadium dini PGK (Wahl P dan Wolf M,

    2012). Kadar FGF-23 yang terus meningkat konsisten berhubungan dengan

    peningkatan kadar fosfat serum, peningkatan fraksi ekskresi fosfat, estimasi LFG

    menurun, dan penurunan 1,25 dihydroxyvitamin D, independen dari LFG (Wolf,

    2012).

  • 20

    Gambar 2.7

    Spektrum kadar FGF-23 pada PGK (Walf dan Wolf, 2012)

    Peningkatan FGF-23 merupakan refleksi peningkatan produksinya oleh

    osteosit karena fungsi ginjal terganggu, mendahului peningkatan fosfat serum dan

    penurunan 1,25(OH)2D (Juppner dkk., 2010; Komaba dan Fukagawa, 2012). Hal

    ini menunjukkan bahwa pada pasien PGK, FGF-23 meningkat untuk

    mempertahankan fosfat serum tetap normal, terjadi penurunan produksi

    1,25(OH)2D oleh ginjal dan kemudian hiperparatiorid sekunder (Komaba dan

    Fukagawa, 2012). Walaupun pengukuran FGF-23 merupakan biomarker sensitif

    terhadap pengaturan fosfat ginjal pada PGK stadium dini, belum diketahui

    bagaimana osteosit mengetahui abnormalitas pada tubulus ginjal dan apakah

    terdapat faktor spesifik dari ginjal yang memicu pelepasan FGF-23 dari tulang

    sebagai respon peningkatan fosfat serum sementara atau sebagai respon terhadap

    proses penyakit di ginjal (Juppner dkk., 2010). Berdasarkan hasil penelitian pada

    pasien PGK predialisis dengan kadar serum fosfat normal, sebagian besar telah

    terjadi peningkatan kadar serum FGF-23 (Isakova, 2009). Spektrum kadar serum

    FGF-23 pada PGK dapat dilihat pada Gambar 2.7.

    Salah satu penelitian potong lintang dimana 74 penderita PGK (usia rata-

    rata 64 tahun, dengan kadar kreatinin rata-rata 5119 mL/min, 64% laki-laki, 12%

  • 21

    kulit hitam, 29% menderita diabetes melitus, dan 30% mengkonsumsi suplemen

    kalsium) dengan hasil FGF-23 berkorelasi positif dengan serum fosfat (r=0,24,

    p

  • 22

    serum berkorelasi positif dengan FEPi urin (r=2,1; p