The role of peptid and DNA vaccines in myeloid leukemia immunotherapy
Peptid alapú radiofarmakonok a diagnosztikában és terápiában
description
Transcript of Peptid alapú radiofarmakonok a diagnosztikában és terápiában
Peptid alapú radiofarmakonok a Peptid alapú radiofarmakonok a diagnosztikában és terápiában diagnosztikában és terápiában
Dr. Szemenyei ErzsébetDr. Szemenyei Erzsébet
Izotóp Intézet KftIzotóp Intézet Kft..
2
Szomatosztatin receptor ligandumok - neuroendokrin t.
Gastrin-releasing peptide (GRP) receptor ligandum
RGD (Arg-Gly-Asp) peptid – metasztázisok, angiogenézis
α-Melanocita stimuláló hormon, melanokortin-1 receptor ligandum – m. melanoma
Substance-P receptor - glioblastoma
Vasoactive intestinal peptide (VIP) receptor ligandum epiteliális tumor Kolecisztokinin receptorok – kissejtes tüdőrák, pajzsm. carc.
99mTc-vegyületek gyulladások, fertőzések vizsgálatánál
ST receptorok kóros előfordulása: neuroendokrin tumorok, medulláris pajzsmirigy carcinoma emlőtumorok kb. 50 %-a lymphoma hypofizis tumor agyi astrocytoma
Szomatosztatin (ST) receptorhoz kötődő radiofarmakonok
Octreotid: D-Phe-Cys-Phe-(D-Trp)-Lys-Thr-Cys-Thr
Pentetroid: DTPA- D-Phe-Cys-Phe-(D-Trp)-Lys-Thr-Cys-Thr111In-Pentetroid = „Octreoscan”
3Tyr-Octreotid (TOC): D-Phe-Cys-Tyr-(D-Trp)-Lys-Thr-Cys-Thr99mTc-HYNIC-Octreotid: 99mTc-(tricin)2-hidrazino-nikotinamid-Octreotid
(HYNIC)
ST: Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys vérben gyorsan elbomlik, de a hasonló geometriájú származékai nem!
Szomatosztatin analógok
3
A 99mTc-mal való jelzés újabb módszerei
99mTc-HYNIC-Tricin
4
5
99mTc-EDDA/HYNIC-TOC
99mTc-HYNIC-TOC: TEKTROTYD (POLATOM)
Vapreotid: D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp
99mTc-P829 (NeoSpect, Depreotid): 99mTc[N3S], vapreotid analóg
(N-Me)-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-CH2-CO-NH-CH2-CH(NH2)-CO-Lys-
Cys-Lys
Tc=O
ST-2,3,5 altípusú receptorok (tüdőtumorok)Egyéb: 12 %-ban plazmaproteinekhez kötődik, 1-18 % vizelettel ürül
Kit tárolása: -10 oCPeptidtartalom: 47 g/ampullaJelzés: 555-740 MBq 99mTcO4 10 perc forralás
Lehűtés: szobahőfokon áll 15 percet, 1 beteg/ampulla Jelzett anyag: 5 óráig stabil (25oC) Esetleges kicsapódást vizuálisan (ólomüveg mögött) ellenőrizni kell!
Szomatosztatin analógok
6
7
99mTc-jelzett egyéb peptidek onkológiai céllal
Gastrin-releasing peptide (GRP): 27 aminosavból áll; receptorai megjelennek bizonyos tumorokban:
tüdő-, mell-, prosztata-, hasnyálmirigy- és bélrákban
Bombesin (BN) analogok : 14 aminosavat tartalmazó
neuropeptidek, amelyeknek rendkívül nagy az affinitásuk
a GRP-receptorokhoz.
BN: Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-
NH2
BN-analógok jelzése:
MAG3 [ N3S]-
DADT [N2S2]- centrumokon,
vagy trikarbonil-módszerrel
T
MAG3 DADT
T
S
N N
S
OTc
OO
N
N N
S
O
O
Tc
O
O
8
Jelzés 99mTc-trikarbonil prekurzorral
9
RGD- peptid : bizonyos integrinekhez kötődnek, amelyeknek szerepük van az angiogenézisben és a metasztázisok kialakulásában.
RGD: Arg-Gly-AspJelzés: HYNIC-módszerrel
-Melanocita stimuláló hormon (-MSH): 13 aminosavból áll, a bőr-pigmentációért felelős, a melanocortin-1 receptorokhoz kötődik,
peptid analógja a Cys-Cys-MSH jelezhető 99mTc-mal.
malignus melanoma
111In-DTPA-Arg1-substance-P: substance-P receptorokhoz kötődik, melyek a glioblastomákban fordulnak elő elsősorban, de jelen vannak a medulláris pajzsmirigy karcinómában és mellrákban is.
Substance-P: Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met
99mTc-jelzett egyéb peptidek onkológiai céllal
10
99mTc-jelzett egyéb peptidek onkológiai céllal
Vasoactive Intestinal Peptide (VIP): 28 aminosavból álló peptid, a vip-receptorok jelen vannak majdnem minden humán epiteliális tumorban, beleértve a hasnyálmirigy adenokarcinómát is.
Jelentősége: pozitív marker ezekben az esetekben, amikor nincsenek a tumoron szomatosztatin receptorok.
Jelzés: I-123-mal és Tc-99m-mal
Tc-99m – VIP-aminovajsav-Gly-Gly-(D)-Ala-Gly
Kolecisztokinin receptorok: jelen vannak medulláris pajzsmirigy karcinómában, kissejtes tüdőrákban, gasztrointesztinális tumorokban.
Jelzése: 111In-DTPA-n át
Tc-99m: Trikarbonil-módszerrel
Lys-His-Lys-His-kolecisztokinin 8
11
99mTc-vegyületek gyulladások, fertőzések
vizsgálatánálGyulladás: a szervezet reakciója bármilyen külső, sértő
behatásra (a makroszkopikustól a molekuláris
szintig)Fertőzés: a mikroorganizmus bejutása váltja ki a hatást
Nem specifikus, nem Tc-vegyületek : Ga-citrát, FDG
Nem specifikus 99mTc-vegyületek
Jelzett nem-specifikus humán poliklonális
immunoglobulinok (HIG)fertőzéses gócban: megnövekedett vascularis
permeabilitas miattdúsul, lassú vér-clearance, 99mTc vagy 111In jelzésűek, ha 24-48 óra kellJó: Izom / csont / tüdő / hasüregi lézióknál, HIV-betegnél is
Jelzett liposzómákFelületre PEG-réteg: keringésben marad, mert a
mononukleáris fago-cita rendszer nem ismeri fel, a fertőzésben viszont a
megnövekedettvascul permeabilitás miatt dúsulnak.In vitro jelzés 99mTc-HMPAO, 111In-oxin
Jobb, mint HIG: izom / csont / hasüregi lézióknál. (többinél mellékreakció)
12
Jelzett avidin - biotin rendszer
Avidin (66 kDa) a megnövekedett vasc. permeabil. miatt dúsul a
fertőzés helyén, ezt adják be pretargeting ágensként, majd több
órával később a jelzett biotint, ami „megtalálja” a lokalizálódott
avidint.Jelzés: MAG3-biotin konjugátumom keresztül vagy
Me2NGly- Ser-Cys-(Acm)-Lys(Biotin)-Gly aminosav
szekvencia révén.
Jelzett leukociták - a leukocita infiltrációk specifikus
indikátoraiex vivo+reinj.= „gold standard”
Csak! lassú, krónikus esetben kisebb a granulocita válasz,
Tc-HMPAO-jelzésnél a stabilitás nem kielégítő.
99mTc-vegyületek gyulladások, fertőzések
vizsgálatánál
13
Antigranulocita Ab. és fragmentumok - granulociák
felületénlévő antigén elleni Moab.-tól várták a specif. kötődést in
vivo, de erre csak a (specif.+ nem specif.) felvétel után kerül
sor.
Anti-Granulocyte BW 250/183 Moab, 2 ampullás kit, (1 mg Moab)
Jelzés: propán-tetrafoszfonát + SnCl2 tartalom felvétele
5 ml fiz. sóban, ebből 1 ml-t adnak a Moab-hoz (24 g Sn2+),
majd 2-7 ml 99mTcO4-- -et. T = 10 perc, szobahőmérséklet
1. indikáció: csontvelő szcintigráfia, 200-400 MBq
2. indikáció: gyulladás immuno-szcintigráfia, 400-800
MBqLeképezés: 3 – 6 óra után. Farmakokinetika lassú, ajánlatos a 24 órás kép is!
99mTc-antigranulocita Fab’ fragment (LeukoScan, Sulesomab )
740 MBq / beteg, 3-4 óra, a kép informatív, kései kép: 7-8 ó (nem 24 !).
99mTc-vegyületek gyulladások, fertőzések
vizsgálatánál
14
Interleukinok - granulociták felületén lévő receptorokhoz
kötődnek
jobbak az 111In-leukocitáknál, limit: 10 ng/kg Jelzés: 99mTc
Interleukin-1: Staphylococcus aureus kimutatására a legjobb
Interleukin-2: T-limfocitákon kötődik, krónikus gyulladás
kimutatására
Interleukin-6: Rheumatoid arthritis (preklin.), Hynic-Tricin
módszer
Interleukin-8: 8,5 kDa fehérje, neutrophil receptorokhoz kötődik
E-selectin antitestek - Az E-selectin az aktiválódott endothelialis sejtek felületén megjelenő adhéziós molekula, az ez elleni antitest jó leképezést ad arthritisben és krónikus bélgyulladásban.
Jelzett antibiotikumok - Ciprofloxacin (Infecton), az osztódó baktériumDNS gyrase enziméhez köt. Fertőzésre specifikus, nem a gyulladásos folyamatra. Ugyanakkor alkalmas a gyulladt synovium árnyalt leképezésére, a kezelések monitorozására (klinikai vizs.: kép 4 óra után).
Humán neutrofil peptidek – 29-30 aa, kationos töltés elősegíti a mikroorg.-kötődést
99mTc-vegyületek gyulladások, fertőzések
vizsgálatánál
15
Peptideké a jövő
1. Specifikus: receptor-ligandum kölcsönhatás
2. Stabilitás növelése: módosíthatók nem természetes
aminosavakkal
3. „Molecular imaging” alapvegyületei lehetnek