PowerPoint Presentation

PERANAN FAKTOR GENETIK DAN LINGKUNGAN PADA PENYAKIT GRAVES

Dwi Yanti, S.Pd (Biologi)

Pembimbing : Dr. Dwi Anita Suryandari, M. Biomed

Pembahas 1 : dr. Catharine (Anatomi)Pembahas 2 : dr. Gito Wasian (Sains Reproduksi)

PROGRAM MAGISTER ILMU BIOMEDIKFAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS INDONESIA1OUTLINEPendahuluanPenyakit GravesPatogenesis Penyakit GravesPenanganan Penyakit Graves Peranan Faktor Genetik terhadap Penyakit GravesFaktor Lingkungan dan Penyakit GravesKesimpulan PENDAHULUAN

Gejala klinis pada Graves Disease

PENYAKIT GRAVESPATOGENESIS PENYAKIT GRAVES

PATOGENESIS PENYAKIT GRAVES

PATOGENESIS PENYAKIT GRAVES

hipertiroidismeoftalmopatioftalmopatidermopatiPemeriksaan terhadap GDPemeriksaan fisik pada kelenjar tiroid Pengukuran kadar TSH, T4 dan T3 dalam serumTes penyerapan yodium radioaktifIndentifikasi anti TSHR dalam darahPengobatan GDPemberian obat anti tiroidPemberian yodium radioaktifOperasi tiroidektomiPENANGANAN PENYAKIT GRAVESGD merupakan suatu penyakit multifaktorial, yakni disebabkan oleh faktor genetik (79%) dan lingkungan (21%). PERANAN FAKTOR GENETIK & LINGKUNGAN TERHADAP PENYAKIT GRAVESFaktor genetik(79%)Faktor lingkungan(21%)

yodiumobat-obatan tertentubakteri dan infeksi virusmerokokstresGen-Gen Faktor Kerentanan Terhadap GDMHC kelas II: HLA-DRLokus gen MHC pada kromosom 6p21 >> region polimorfik mengkode glikoprotein HLA >>berisi beberapa gen regulator respon imun yang terkait dengan berbagai gangguan autoimun (Davies, 2000).

Subtipe HLA-DR3 telah terbukti memiliki peran yang paling kuat sebagai gen faktor kerentanan terhadap penyakit Graves>> 15-30% dari populasi dunia memiliki alel DR3, 40-55% nya penderita GD pada individu Kaukasia (Jacobson, 2008).

Arginin pada posisi 74 dari rantai HLA-DR sangat penting untuk terjadinya AITD dan keadaan normal terjadi bila glutamin yang berada pada posisi ini (Menconi, 2008).

Kehadiran arginin pada posisi 74 dari rantai DR menciptakan struktur pocket yang lebih sempit dan lebih bermuatan positif dibandingkan dengan konformasi yang terdiri atas glutamin pada posisi ini (individu normal)Gen-Gen Faktor Kerentanan Terhadap GDMHC kelas II: HLA-DR

Struktur 3D HLA-DR3-Arg74Gen-Gen Faktor Kerentanan Terhadap GDCD40

Cluster of Differentiation-40 (CD40)

CD40L (CD154)Aktivitas

Interaksi CD40-CD154 Meregulasi Respon ImunGen-Gen Faktor Kerentanan Terhadap GDCD40Polimorfisme Gen CD40: Struktur 5UTR

Gen-Gen Faktor Kerentanan Terhadap GDyang Terlibat dalam Regulasi Sel TCTLA-4 adalah molekul kostimulator yang diekspresikan pada sel T berfungsi untuk men-downregulasi aktivasi sel T melalui ikatannya dengan molekul B7 pada antigen presenting cells (APC).

CTLA-4 juga diekspresikan secara konstitutif pada sel T-reg dan memainkan peranan penting dalam fungsi supresifnya.

CTLA-4 dapat membatasi kontak antara APC dan sel T, sehingga mengurangi aktivasi sel T.

Polimorfisme alel pada ekson 1 CTLA-4 (49) A/G dan intron 1 CTLA-4 (1822) C/T terkait dengan penyakit Graves (Vaidya, 2003)CTLA-4

Gen-Gen Faktor Kerentanan Terhadap GDyang Terlibat dalam Regulasi Sel TGen protein tirosin fosfatase-22 (PTPN22) mengkodekan protein limfoid tirosin fosfatase (LYP).

LYP adalah regulator negatif yang kuat dari signaling reseptor sel-T melalui interaksi dengan protein Csk dan defosforilasi Lck dan Fyn kinase yang terlibat dalam signaling reseptor sel-T.

Sebuah SNP pada posisi 1858 yang mengakibatkan perubahan asam amino 620 di LYP dari arginin menjadi triptophan, dikaitkan dengan AITD serta dengan penyakit autoimun lainnya (Burn, 2011)PTPN-22Gen CD25 [reseptor interleukin-2 rantai alpha (IL2RA)] telah terbukti memiliki keterkaitan dengan penyakit Graves. CD25 diekspresikan secara konstitutif pada sel T-reg dan sangat penting untuk menunjang fungsinya (Brand, 2007).CD25Antigen Tiroid sebagai Gen Kerentanan terhadap GDTiroglobulin (Tg)Studi linkage yang menunjukkan puncak linkage signifikan pada kromosom 8q di region gen Tg (Tomer, 2003).

Sebuah SNP di ekson 33 menunjukkan interaksi yang signifikan dengan HLA-DRB1-Arg74 yang bersama-sama menambah risiko kerentanan terhadap AITD (Hodge, 2006).

Interaksi yang signifikan antara HLA-DR1-Arg74 dan Tg dengan varian W1999R, menghasilkan odd ratio (OR) 15,0 untuk analisis regresi pada penyakit Graves (Tomer, 2003).

Dasar mekanisme biologis >> peningkatan patogenisitas dalam repertoar peptida Tg yang dikombinasikan dengan kemampuan optimal dari DR1-Arg74 untuk menyajikan peptida Tg patogen ini ke sel-T. Antigen Tiroid sebagai Gen Kerentanan terhadap GDTSHRSNP pada gen TSHR dan penyakit Graves memiliki asosiasi yang kuat. Varian yang berperan terletak pada intron 1 gen TSHR (Tomer, 2013).

Peneliti berspekulasi bahwa SNP ini dapat mempengaruhi splicing dan/atau ekspresi gen TSHR, kemungkinan di timus (Simmonds, 2005).

Jika memang demikian, kemungkinan ekspresi TSHR di timus berkurang karena adanya varian pada intron 1 yang memungkinkan sel T autoreaktif menargetkan TSHR untuk melarikan diri mekanisme penghapusan di timus dan memicu penyakit di kemudian hari.Faktor Lingkungan dan Penyakit GravesYodium (Papanastasiao, 2007)obat-obatan, misalnya interferon-alpha (IFN) dan amiodaron (Mandac, 2006)bakteri dan infeksi virus (misalnya Yersinia enterocolitica dan virus hepatitis C), merokok, stres, dan polutan (Brent, 2010).KESIMPULANPenyakit Graves adalah salah satu kelainan autoimun pada kelenjar tiroid, yang bersifat multifaktorial.

Gen-gen yang telah teridentifikasi berperan sebagai gen kerentanan pada penyakit Graves, diantaranya HLA-DR, CD40, CTLA-4, PTPN22, CD25, Tg, dan TSHR.

Diantara faktor lingkungan yang diidentifikasi berperan pada etiologi penyakit Graves adalah konsumsi yodium, obat-obatan tertentu, infeksi bakteri dan virus, merokok, dan stres.TERIMA KASIH&SEMOGA BERMANFAAT