Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat

7/24/2019 Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat

1/19

Pengobatan baru untuk pengobatan resisten terhadap

asma berat: Target pasien yang tepat

Kian Fan Chung

Pedoman manajemen asma fokus pada pengobatan kombinasi inhalasi dengan

penggunaan kortikosteroid dan long acting -agonis untuk asma gejala. Padapenyakit yang lebih parah, obat lain seperti leukotrien blocker dan teolin oral kerja

lambat ditambahkan, dengan kortikosteroid oral dan pengobatan anti-

imunoglobulin dengan omali!umab untuk kasus asma yang paling parah. "ong-

acting agonis sekali sehari dan kortikosteroid inhalasi sedang dikembangkan.

"ong-acting muskarinik antagonis mungkin juga memberikan manfaat tambahan.

Pendekatan baru diperlukan untuk pengobatan asma berat, tetapi pasien perlu

menjadi endotyped sehingga mereka dapat diarahkan untuk pera#atan spesik.

$lasan ini berfokus pada peran eosinolik dan in%amasi neutrolik, atribut obstruksi

aliran udara kronis, dan konsep ketidakpekaan kortikosteroid karena target

potensial untuk pengobatan sudah mulai muncul dari analisis tersebut. &agaimana

fenotipe terbaik atau bahkan lebih baik, responden endotypic terbaik dengan setiappengobatan baru, dapat dibentuk juga akan dibahas. Pera#atan baru untuk asma

akan muncul dari endotyping lebih baik, yang mengarah ke obat-obatan pribadi

pada penderita asma.

Pendahuluan

'alam () tahun terakhir, penggunaan kombinasi bronkodilator, agonis -adrenergik

longacting *kerja lama+, dan anti-in%amasi kortikosteroid, melalui jalur inhalasi telah

menjadi pengobatan andalan yang paling efektif terhadap asma. Pera#atan ini

membentuk tulang punggung pedoman dari lobal nitiatie for /sthma *0/+, di

mana kombinasi inhalasi -adrenergik agonis long-acting dan kortikosteroid

digunakan pada langkah tiga keatas untuk pemeliharaan kontrol pada asma.Kemanjuran pengobatan kombinasi seperti telah dinilai dalam studi pasien de#asa

dengan asma yang pada kostikosteroid inhalasi dosis rendah sampai dosis1

penambahan agonis -adrenergik long-acting mengurangi terjadinya eksaserbasi

membutuhkan kortikosteroid oral, meningkatkan fungsi paru-paru *olume ekspirasi

paksa dalam 2 detik 3F425+, dan penurunan kebutuhan -agonists short-acting

untuk pertolongan.2 pada langkah tertinggi langkah 6 pada pedoman pengobatan

0/, pengobatan lain terdiri dari teophilin slo#-release *kerja lambat+ dan

leukotriene inhibitor dapat ditambahkan pada kasus tidak terkontrol meskipun

penggunaan kombinasi -adrenergik agonis longacting dan kortikosteroid inhalasi.

7tudi pada efek pengobatan kombinasi -adrenergik agonis longacting dan

kortikosteroid inhalasi pada asma terkontrol *menurut pedoman 0/+ dicapaihanya sekitar 89: pasien dengan berbagai tingkat keparahan penyakit, dengan

jumlah terkecil dalam kelompok yang paling parah, ; menunjukkan bah#a bahkan

pengobatan dosis maksimum yang dibolehkan tidak efektif pada semua pasien

dengan asma. Pada langkah lima, merepresentasikan kasus asma yang paling

parah, penambahan pengobatan oral dengan kortikosteroid yang dianjurkan. 'alam

< tahun terakhir, kelas baru pengobatan, anti-imunoglobulin humani!ed antibodi

monoklonal, telah diperkenalkan untuk mengobati asma alergi yang parah pada


2/19

langkah lima ini. =eskipun kemajuan besar telah dibuat dalam membangun

pedoman pengobatan untuk asma, kebutuhan besar untuk pengobatan baru untuk

asma masih ada karena diperkirakan


3/19

pada hembusan napas.

@arget pengobatan pada asma neutrolik dan ketidakpekaan steroid

dibutuhkan

ndotyping pasien dengan asma berat dengan hubungan mekanisme

patosiologis akan mengarah pada cara yang lebih tepat dan rasional untuk

mendapatkan pengobatan khusus untuk pasien indiidu, satu langkahmenuju obat personal.

Asma fenotip dan endotip

/nalisis kelompok secara hirarkis telah mengidentikasi kelompok pasien dengan

fungsi paru-paru dijaga dan aktiitas penyakit kecil, orang-orang dengan penyakit

onset dini dengan latar belakang atopik, dan kelompok yang lebih parah terkait

dengan onset de#asa dan penyakit aktif . kelompok klinis baru telah menjelaskan-

misalnya , obesitas tidak terkontrol dan obesitas terkontrol dengan baik. Perbedaan

antara kelompok-kelompok ini ada yang berkaitan dengan usia pada onset asma,langkah-langkah dari gejala dan control asma, konsentrasi nitrat oksida hembusan

napas, dan hiperresponsif saluran napas. Kelompok asma berat, didenisikan

sebagai kelompok empat dan lima dari kohort program penelitian asma berat orang

de#asa, berada di pengobatan tingkat tinggi pada langkah empat dan lima dan

terkait dengan obstruksi aliran udara yang parah, mirip langkah empat dan lima

pada pedoman 0/. =eskipun analisis tersebut memberikan beberapa gagasan

tentang keparahan penyakit, asosiasi yang lebih berguna akan ditemukan dengan

masuknya biomarker biologis, yang mungkin menginformasikan pada mekanisme

patosiologis yang berpotensial dan, pada akhirnya, respon spesiitas terhadap

pengobatan. Penelitian asma berat telah sampai pada identikasi karakteristik

patosiologi yang mungkin menjadi bagian dari fenotipe tertentu*panel+. =eskipunbanyak penelitian telah dilakukan pada jalur @-helper-(, jalur 2; non-@-helper-( juga

penting dalam beberapa jenis asma *gambar 2+. Penambahan mekanisme

patosiologis ke dalam karakterisasi fenotipik disebut endotip. Pada anak-anak,

ekspresi klinis asma berat sangat berariasi dan fenotipe asma berat yang

berbeda mungkin kurang terdenisi dengan baik pada anak-anak dibandingkan

pada orang de#asa.

PanelA Karakteristik ekstrim asma parah

B serangan asma dini pada masa kanak-kanak dibandingkan serangan asma telat

pada masa de#asa

B gangguan aliran udara kronis dibandingkan fungsi paru-paru normal

B eksaserbasi rekuren dibandingkan eksaserbasi sesekali

B atopik dengan serum immunoglobulin tinggi dibandingkan non-atopik

dengan serum immunoglobulin normal

B sputum eosinol dibandingkan non-eosinol

B @-helper-( tinggi dibandingkan @-helper-( rendah

B Kortikosteroid tidak sensitif dibandingkan kortikosteroid sensitif


4/19

Asma Eosinolik

7putum eosinophilia didenisikan sebagai keberadaan eosinol pada (: atau lebih

dalam sampel dahak yang ditemukan dalam ;8: pasien dengan asma tidak

menggunakan pengobatan kortikosteroid inhalasi dan dalam 2: dari pasien yang

diberikan kortikosteroid inhalasi. Penambahan jumlah sputum eosinol dalam

analisis kelompok menyebabkan identikasi dua kelompok asma berat. 7atukelompok ditandai dengan serangan a#al, penyakit gejala dominan tetapi

dengan eosinol minimum, dengan prealensi obesitas yang tinggi, dan jenis

kelamin #anita. Kelompok lainnya terdiri dari kelompok in%amasi eosinolik

yang dominan dengan beberapa gejala, penyakit serangan akhir, dan peningkatan

proporsi laki-laki dengan prealensi tinggi rhinosinusitis, sensitiitas aspirin,

dan eksaserbasi. Pengukuran sputum eosinol dapat digunakan untuk memandu

dalam penyesuaian pengobatan asma, sehingga meningkatkan kontrol asma

dengan lebih sedikit eksaserbasi dibandingkan dengan penggunaan konensional

gejala atau puncak pengukuran aliran ekspirasi. Pasien refrakter dengan dahak

eosinolia tinggi dan eksaserbasi rekuren berespon pada pengobatan antibodi

anti-interleukin-< monoklonal spesik dan berkurangnya jumlah eksaserbasi.'engan demikian, pasien dengan subphenotype asma berat dengan eksaserbasi

rekuren dan sputum eosinolia akan mendapat manfaat dari pengobatan anti-

interleukin-


5/19

Gambar 1: Peradangan jalan napas pada asma yang mendasari obstruksi aliran udara kronis, saluran napas hiperresponsif, dan lendir hipersekresi,

berfokus pada sitokinT-helper-2

TNF!tumour ne"rosis fa"tor # $%!interleukin# &'(!major histo"ompatibility "omple)# T(*! T "ell re"eptor# $g+!immunoglobulin +#

TGF!transforming groth fa"tor # P.GF!platelet-deri/ed groth fa"tor# G&-(0F!granulo"yte ma"rophage-"olony stimulating fa"tor#((%!(-( "hemokine ligand# T0%P!thymi" stromal# lymphopoietin# ((%!(--( "hemokine ligand#

Asma Neutrolik

/sma non-eosinolik, sebagian besar terdiri dari asma neutrolik, lebih dominanpada pasien dengan asma ringan sampai sedang, sedangkan asma neutrolik

dominan pada pasien dengan asma refrakter berat. &aines dan rekan menemukan

bah#a gen dalam interleukin E 2 dan tumour necrosis factorE *@0FE+ jalur

nuklir faktor-k& diekspresikan dalam sel pulih dari induksi sputum dan terkait

dengan parameter klinis dan peradangan saluran napas neutrolik. Pasien dengan

asma berat dengan campuran neutrolia dan eosinolia memiliki fungsi paru-

paru yang lebih buruk, peningkatan frekuensi mengi seharian, dan peningkatan

pemanfaatan layanan kesehatan dibandingkan dengan pasien dengan asma

non-berat =ekanisme di balik in%amasi beragam tersebut mungkin kompleks,

tapi respon neutrolik mungkin menjadi indikasi mekanisme penyakit yang tidak

didorong oleh sel @-helper-( dan kemungkinan besar, asma insensitif steroid.Kolonisasi bakteri di saluran udara pasien dengan asma berat bisa

menyebabkan asma neutrolik dan telah dikaitkan dengan fagositosis cacat oleh

bakteri dan sel apoptosis oleh makrofag. Proses ini bisa berkontribusi pada jumlah

stres oksidatif dalam saluran udara dan mendasari ketidakpekaan kortikosteroid

pada pasien dengan asma berat. Pengobatan kortikosteroid oral dapat

berkontribusi untuk neutrophilia pada tingkat spesik. 7el imunitas @-helper-2 telah

terlibat sebagai penyebab neutrolia, dengan beberapa data pendukung dari studi


6/19

asma yang parah. @idak ada data yang jelas yang tersedia untuk pentingnya

peradangan neutrolik pada anak-anak.

Penggunaan jumlah neutrol induksi dahak untuk menentukan peradangan

neutrolik tidak ideal karena neutrol, berbeda dengan eosinol, adalah

konstituen normal dari sel-sel yang diambil di induksi dahak, dan titik potong

*cutoG point+ yang menunjukkan peningkatan jumlah neutrol belum ditetapkan.ndikator lain dari peradangan neutrolik di paru-paru perlu dikembangkan. 'ata

a#al terakhir menunjukkan bah#a sulda di induksi dahak mungkin seperti

indikator, sebagai tambahan dari pengukuran yang mungkin dari tingkat gangguan

aliran udara.

Gangguan Aliran udara Kronis

7alah satu ciri asma berat adalah gangguan aliran udara kronis yan

gberhubungan dengan udara terperangkap, yang telah ditandai pada resolusi tinggi

C@ scan dan untuk gangguan saluran napas kecil sekunder. @ingkat gangguan aliran

udara telah dikaitkan dengan tingkat remodeling dinding saluran napas dan

peradangan. Peningkatan ketebalan dinding saluran napas pada pasien dengan

asma berat dikaitkan dengan perubahan patologis remodeling dinding saluran

napas dan dengan tingkat gangguan aliran udara. Peningkatan ketebalan dinding

saluran napas merupakan peningkatan massa otot polos saluran napas dan brosis

subepitel. Pasien dengan asma cukup parah memiliki respon bronkodilator yang

baik untuk antibodi ke sitokin @-helper-(, interleukin 2;,terutama mereka yangmemiliki konsentrasi serum tinggi dari biomarker periostin, yang dirangsang oleh

interleukin 2; dan berhubungan dengan brosis. &iomarker lain yang terlibat dalam

patosiologi proses remodeling saluran napas perlu dikonrmasi, tetapi target

peningkatan saluran napas massa otot polos dan brosis melalui

penghambatan efek faktor pertumbuhan seperti @F dan P'F mungkin

diperlukan*gambar 2+.

Asma eksaserbasi


7/19

/merican @horacic 7ociety dan uropean Despiratory @ask force telah

mendenisikan eksaserbasi asma sebagai Hperisti#a yang memerlukan tindakan

segera pada sisi pasien dan dokter untuk mencegah hasil yang ga#at, seperti

dira#at di rumah sakit atau kematian karena asmaI. 7ebuah eksaserbasi parah

didenisikan oleh peristi#a yang memerlukan penggunaan kortikosteroid

sistemik, peningkatan dari dosis maintenance yang stabil, atau peristi#a yang

membutuhkan ra#at inap atau kunjungan pada kecelakaan dan darurat karena

asma. 7eorang pasien dengan asma yang memiliki eksaserbasi biasa lebih

cenderung memiliki faktor komorbid seperti penyakit sinus parah, gastro-esofagus

re%uJ, infeksi saluran pernapasan berulang, dan gangguan tidur. Peneliti kelompok

asma berat menganalisis melaporkan bah#a setidaknya


8/19

0amun, dalam studi oleh &russelle dan rekan-rekannya, analisis yang telah

ditetapkan terbatas pada pasien dengan jumlah eosinophil darah rendah sebagai

penanda asma non-eosinolik, a!itromisin, antibiotik makrolid, efektif dalam

mengurangi eksaserbasi.

nsensitif Kortikosteroid

/sma berat biasanya didenisikan sebagai kontrol gejala yang tidak memadai

meskipun pasien dira#at dengan dosis kortikosteroid inhalasi tinggi, sering

dengan pengobatan kortikosteroid oral. /sma oral bergantung pada

kortikosteroid me#akil iindiidu dengan asma yang membutuhkan kortikosteroid

oral untuk mengontrol asma mereka seperti yang ditunjukkan oleh penurunan

kontrol asma pada pengurangan atau penghentian pengobatan kortikosteroid oral.

Kategori pasien ini dapat dianggap sebagai kortikosteroid tidak sensitif. /sma

resisten kortikosteroid adalah istilah lain yang digunakan untuk mendenisikan

sekelompok pasien dengan asma sesuai dengan respon dari F42 setelah

pemberian 26 hari prednisolon oral 6) mg per hari1 orang-orang yang merespon

dengan kenaikan kurang dari 2'/C( ke reseptor glukokortikoid transkripsi kompleks, mengurangi

efektiitas ligan untuk reseptor glukokortikoid binding, peningkatan ekspresiarian disambung dari reseptor glukokortikoid *glukokortikoid reseptor-+, dan

kekurangan itamin '; telah diusulkan sebagai mekanisme yang berbeda dari

insensititas kortikosteroid.

Deerse insensititas kortikosteroid dengan menargetkan salah satu jalur ini

mungkin memungkinkan kortikosteroid untuk bekerja lebih esien, yang

menyebabkan peningkatan kontrol asma pada dosis yang lebih rendah dari

inhalasi atau oral kortikosteroid. =eskipun hipotesis ini masih harus diuji


9/19

dalam uji klinis, beberapa pemahaman telah diperoleh dalam penggunaan

methotreJate dan emas garam *gold salt+ sebagai agen steroid-sparing pada

pasien dengan asma dependen steroid. 'alam kasus methotreJate, beberapa

bukti yang menunjukkan bah#a pengobatan ini dikaitkan dengan peningkatan

sirkulasi respon limfosit terhadap kortikosteroid.

bronkodilator baru

&eberapa sekali-sehari (-agonis telah, atau sedang, dikembangkan yang bias

mengarah pada penggunaan kombinasi pengobatan sekali-sehari dengan

kortikosteroid inhalasi. Pera#atan ini akan mempermudah manajemen asma dan

meningkatkan kesesuaian dengan pengobatan biasa. 7ekali sehari (-agonis

meliputi indacaterol,carmoterol, mileterol, ilanterol, dan olodaterol. /pakah

penggunaan pengobatan gabungan sekali-sehari dengan agonis inhalasi

kortikosteroid dan -adrenergik longacting akan lebih manjur ketimbangpengobatan kombinasi dua kali sehari yang menjadi perhatian.

antagonis muskarinik kerja panjang tiotropium telah menjadi bronkodilator yang

digunakan pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik, tetapi baru-

baru ini telah dilakukan uji coba pada asma. @iotropium bromide

meningkatkan fungsi paru-paru dan gejala pada pasien asma sedang hingga parah

yang tidak terkontrol pada dosis sedang hingga dosis tinggi kortikosteroid

inhalasi dengan atau agonis -adrenergik longacting. Pada pasien yang

memakai dosis tinggi kortikosteroid inhalasi dan -adrenergik agonis longacting,

penambahan tiotropium bromida meningkatkan F42, berkurang karena

dibutuhkan penggunaan agonis (-adrenergik short-acting dan mengurangi risiko

eksaserbasi parah. >asil ini mendukung pengembangan pengobatan tiga

kombinasi dengan kortikosteroid inhalasi, agonis -adrenergik longacting, dan

antagonis muskarinik longacting, atau dari gabungan -adrenergik agonis long

acting dan antagonis muskarinik longacting atau gabungan kortikosteroid inhalasi

dan antagonis muskarinik longacting. Pengobatan tiga dengan inhaler tunggal

yang berisi kombinasi kortikosteroid inhalasi, -adrenergik agonis longacting, dan

antagonis muskarinik longacting mungkin menjadi pengobatan standar untuk asma

berat, di atas pengobatan baru tambahan yang bias ditambahkan.


10/19

antibodi monoklonal anti-imunoglobulin E

'alam 2) tahun terakhir, omali!umab menjadi satu-satunya kelas pengobatan

baru yang diperkenalkan untuk pengobatan asma alergi yang parah. ?mali!umab

adalah antibodi monoklonal humanised yang mengikat dengan anitas tinggi

reseptor imunoglobulin ada pada sel mast, basol, dan sel dendritik yang

mengarah pengurangan dalam sirkulasi imunoglobulin , yang mencegah sel mastdan basol dari melepaskan mediator ketika kontak dengan alergen. @emuan

dari studi terbaru menunjukkan bah#a omali!umab mungkin memiliki manfaat

anti-remodeling aliran udara oleh pengurangan ketebalan membrane dasar reticular

pada pasien dengan asma. Pada pasien dengan asma alergi tetap parah yang tidak

cukup terkontrol , meskipun dosis tinggi kortikosteroid inhalasi dan pengobatan -

adrenergik agonis longacting, dan sering pengobatan tambahan, omali!umab

secara signikan mengurangi tingkat eksaserbasi parah dan kunjungan darurat,

bersama-sama dengan peningkatan kualitas skor hidup asma dan meningkatkan

kontrol gejala. Pasien yang cocok untuk pengobatan ini diberikan percobaan

pengobatan selama 6 bulan untuk menilai respon terapi sebelum keputusan diambil

untuk melanjutkan pengobatan. ?mali!umab hanya dapat diberikan kepada pasienberusia lebih dari 8 tahun dan yang memiliki serum konsentrasi imunoglobulin

kurang dari 2))) $". &entuk yang lebih manjur dari pendekatan anti-

immunoglobulin yang juga memiliki aktiitas penghambatan pada sintesis

immunoglobulin sedang dikembangkan, dan ini dapat digunakan pada pasien

dengan konsentrasi imunoglobulin serum lebih tinggi.

>asil dari analisis retrospektif menunjukkan bah#a pasien dengan tiga jumlah

biomarker tinggi -Fe0?, eosinol darah perifer, dan serum periostin

menunjukkan peningkatan baik dalam hal pengurangan jumlah eksaserbasi

dalam menanggapi omali!umab. 'ata dari sebuah penelitian kecil menunjukkan

bah#a omali!umab juga mungkin bermanfaat pada pasien dengan asma non-alergi,

dengan manfaat dalam hal peningkatan F42. ?leh karena itu, penggunaan serum

imunoglobulin mungkin tidak menjadi penanda yang baik dari respon, dan

lebih kepada, penanda berkaitan dengan in%amasi eosinolik mungkin alternatif

yang lebih baik.

T-helper-2 dan sitokin lain sebagai target baru

Malur sitokn @-helper-( telah menjadi salah satu target utama untuk pengobatan

baru untuk asma *gambar 2+ karena sitokin @-helper-( diekspresikan dalam

submukosa bronkus pasien asma. Malur ini ditandai dengan serangkaian sitokin

tertentu yang meliputi interleukin 6, interleukin


11/19

7el @-helper-2 C'6 @ ditandai oleh produksi interferon , yang memainkan peran

dalam berurusan dengan infeksi intraseluler, terutama irus, dan autoimun. /ktiasi

sel @-helper-2 berlebihan telah dianggap sebagai penghambatan sel @-helper-(,

tetapi baru-baru ini, telah terbukti meningkatkan alergi dan saluran napas

hiperresponsif pada asma. 7el @-helper-2 memediasi peradangan saluran napas

resisten kortikosteroid dan napas hiperresponsif pada tikus, dan sitokin @-helper-2

terkait interleukin2/, dan interleukin 2F telah dilokalisasi dalam saluran udara

penderita asma berat. nterleukin 2 mungkin juga dikaitkan dengan asma

neutrolik.

nterleukin ;; dan timus stroma lymphopoietin adalah dua sitokin yang baru

ditemukan yang dapat dianggap sebagai target masa depan untuk pengobatan

baru. nterleukin ;; merupakan anggota dari keluarga sitokin interleukin-2 dan

inducer dan kemoatractan untuk sel @-helper-(. kspresi interleukin ;;

meningkat pada epitel saluran napas pasien asma. @imus stroma lymphopoietin

adalah sitokin terkait dengan interleukin yang disekresikan oleh sel-sel epitel

saluran napas dan yang mengaktifkan sel dendritik untuk melepaskan kemokin

yang chemoattractant dan mengaktifkan sel @-helper-(. kspresi thymus stromalymphopoietin meningkat pada saluran napas epitel dan lamina propria pasien

asma, terutama yang parah.

7ejauh ini, kebanyakan pendekatan antibodi-selain anti-imunoglobulin - hanya

diuji pada pasien de#asa dengan asma. Fakta bah#a satu penelitian pada anak

dengan asma berat tidak menemukan sejumlah besar dari sitkoin @-helper-( dalam

cairan bilasan broncho aleolar menunjukkan bah#a memblokir sitokin @-helper-(

mungkin tidak akan berguna pada anak dengan asma berat.

Pendekatan anti-interleukin !

nterleukin 6 adalah sitokin @-helper-( yang memiliki peran penting dalam

peradangan saluran napas alergi melalui aktiasi sel @-helper-(, beralih kelas

isotipe sel sintesis imunoglobulin , dan dalam perekrutan sel mast. nterleukin 6

mengikat reseptor E interleukin-6 melalui dua jenis reseptor, tipe dan tipe .

7edangkan tipe reseptor mengikat hanya untuk interleukin 6, tipe reseptor

mengikat kedua interleukin 6 dan interleukin 2;. Pemblokiran jenis reseptor yang

hadir pada berbagai sel menyebabkan penghambatan efek ditransduksi oleh

interleukin 6 dan interleukin 2;. 7ebuah studi dari pascoli!umab, sebuah

antibodi antiinterleukin-6 monoklonal humanised, pada pasien steroid-naQe

dengan asma dihentikan lebih a#al karena tidak ada bukti manfaat klinis yang

dilaporkan *0C@)))(6


12/19

jumlah eksaserbasi asma pada dosis tertinggi pitrakinra *0C@))9)29


13/19

/ntibodi anti-interleukin-2; lainnya, tralokinumab, tidak memperbaiki gejala tetapi

mengakibatkan peningkatan non-signikan dalam F42 dibandingkan dengan

plasebo, dengan kenaikan tertinggi di F42 dilaporkan pada mereka dengan

jumlah dahak interleukin 2; yang terdeteksi.

reseptor homolog %hemoattra%tant diekspresikan pada sel T-helper-2

antagonis

Prostaglandin P'( mengaktifkan -protein coupled reseptor, reseptor homolog

chemoattractant diekspresikan pada sel @-helper-( *CD@h(+, juga

dikenalsebagai reseptor 'P(, yang disajikan pada sel @-helper-( dan eosinol.

/ktiasi reseptor CD@h( pada sel tersebut mengarah ke kemotaksis dari sel-sel

ini. ?leh karena itu, blok reseptor CD@h( mungkin bermanfaat dalam asma, dan

CD@h( antagonis sedang dikembangkan karena alasan ini. Pada indiidu dengan

asma persisten sedang yang tidak pada kortikosteroid inhalasi, antagonis CD@h(

?C)))6


14/19

neutrophilia menginduksi o!on diukur dalam sampel dahak pada pasien tanpa

asma. Pengobatan dengan 7C>


15/19

ketika seluruh kohort dinilai bersama-sama, meskipun a!itromisin secara

signikan meningkatkan skor keseluruhan /sthma Suality of "ife Suestionnaire

*/S"S+. @emuan ini menunjukkan bah#a a!itromisin dapat bermanfaat pada

pasien dengan asma berat non-eosinolik.

/ntibiotik makrolida juga telah diuji sebagai pengobatan tambahan untuk

pengobatan bronkodilator dan kortikosteroid pada pasien dengan eksaserbasi asmaakut. pemberian telitromisin selama 2) hari memperbaiki skor gejala asma dan hari

bebas gejala, bersama-sama dengan peningkatan yang lebih besar dalam F42

pada hari ke2) dibandingkan dengan plasebo. /pakah jenis eksaserbasi asma

ada dalam hal factor penyebab dan respon dan karena itu perbedaan prol

in%amasi responden hingga pengobatan antibiotic masih belum jelas. Peneliti

mengidentikasi bakteri saluran napas bagian ba#ah dengan teknik D0/ 287

ribosom dan melaporkan bah#a pasien dengan asma terus meningkatkan

keragaman bakteri dan beban bakteri yang lebih besar dibandingkan dengan

kontrol sehat tanpa asma. 7elain itu, bukti menunjukkan bah#a fagositosis bakteri

dan sel apoptosis oleh makrofag mungkin terganggu pada pasien dengan asma

berat. Pentingnya temuan ini dalam kaitannya dengan pengobatan antibakteriuntuk meningkatkan kebutuhan kontrol asma harus ditentukan.

Thermoplasty bronkial

@hermoplasty bronkial adalah prosedur bronkoskopik di mana subsegmental

besar pada saluran udara yang dipanaskan sampai 8< T C dengan elektroda

dengan energif rekuensi radio. >al ini biasanya membutuhkan tiga prosedur

bronkoskopik untuk mengobati semua saluran udara besar, dan bukti

menunjukkan bah#a prosedur ini menyebabkan penurunan massa otot polos

saluran napas di lokasi thermoplasty. 'alam sebuah studi, thermoplasty bronchial

mengurangi jumlah eksaserbasi asma berat, dengan peningkatan substansial

dalam kualitas hidup spesik asma dengan pengurangan absen pada sekolahatau kerja karena asma. 0amun, pengobata npalsu juga memiliki efek

menguntungkan pada kualitas langkah-langkah hidup, dan 8: dari pasien yang

menjalani prosedur aktif harus dira#at di rumah sakit selama masa pengobatan.

'alam sebuah studi yang terbuka pada pasien dengan asma berat refrakter,

thermoplasty memperbaiki F42 dan kontrol asma. /pakah asma fenotipe akan

mendapat manfaat besar dari pera#atan ini masih belum jelas, tetapi jika efek

mekanisme menguntungkan menyebabkan penurunan massa otot polos saluran

napas, pasien dengan proses remodeling berlanjut akan sangat menguntungkan.

Endotyping sebagai strategi untuk target pengobatan

Kebanyakan penelitian pengobatan asma telah dikarakteristik pasien berdasarkankeparahan asma, namun studi meningkat potensial pengobatan baru yang

termasuk kriteria yang lebih baik menentukan asma. Khasiat pengobatan baru akan

tergantung sebagian pada ketelitian dimana pasien dapat endotyped untuk

pengobatan khusus yang dinilai. ndotyping telah terbatas pada pengukuran

seperti eosinol sputum, dihembuskan napas penanda seperti oksida nitrat, dan

mediator dalam darah seperti serum periostin atau eosinol darah. &iomarker

seperti membangkitkan Fe0? dan serum imunoglobulin tampaknya untuk


16/19

membedakan asma berat dari asma tidak berat pada anak-anak tetapi tidak pada

orang de#asa. kelompok ahli baru-baru ini diselenggarakan oleh 0ational nstitutes

of >ealth melakukan pencarian komprehensif dari literatur ilmiah dan menyarankan

bah#a hanya satu skrining ukuran-multiallergen untuk menentukan atopi sebagai

rekomendasi hasil inti asma. Mumlah darah eosinol, Fe0?, eosinol sputum,

leukotrien kemih, dan total dan alergen imunoglobulin spesik yang

direkomendasikan sebagai langkah tambahan. Feno dapat digunakan untuk

mendeteksi peradangan saluran napas eosinolik, memprediksi sensitiitas dan

keperluan pengobatan kortikosteroid, dan mungkin untuk mendeteksi

ketidakpatuhan pengobatan kortikosteroid. konsentrasi tinggi Feno mungkin

memprediksi pasien yang akan merespon baik pada pengobatan anti-imunoglobulin

dalam hal pengurangan angka eksaserbasi.() 7elain itu, konsentrasi tinggi Feno

mengidentikasi pasien dengan asma parah yang dikarakteristikkan dengan jumlah

obstruksi aliran udara dan hiperin%asi tertinggi dan penggunaan paling sering pada

pera#atan darurat.

7putum eosinol dan serum periostin dapat menentukan himpunan bagian dari

pasien yang mungkin merespon dengan baik untuk beberapa pengobatan sepertipendekatan anti-@-helper-( dengan antibody anti-interleukin-< atau antibodi anti-

interleukin-2;. Penggunaan @-helper-( ditandai dari sel epitel saluran napas yang

dapat digunakan untuk mengidentikasi pasien yang akan merespon pada

pengobatan dengan kortikosteroid inhalasi1 konsentrasi hembusan napas oksida

nitrat *0?+ dapat digunakan sebagai penanda untuk terapi yang lebih responsif

pada pengobatan dengan kortikosteroid inhalasi. 7erum periostin adalah biomarker

menjanjikan yang bisa menggantikan penggunaan ekspresi sel epitel pada sitokin @-

helper-(, dan berhubungan dengan saluran napas eosinophilia.69 Penurunan angka

eksaserbasi sebagai hasil pengobatan dengan omali!umab pada pasien alergi berat

dengan asma adalah terbaik pada pasien dengan konsentrasi tinggi Fe0?,

eosinolia darah, dan serum periostin. 0amun, beberapa biomarker menjanjikanada untuk pasien non-eosinolik dan pasien asma dengan sel @-helper-( konsentrasi

rendah, yang biasanya dikaitkan dengan asma neutrophilic dan insensitie

kortikosteroid. >anya @-helper-( rendah endotype adalah prediktor tidak ada atau

buruknya respon corticosteroids inhalasi.(< Pasien dengan jumlah eosinol rendah

dan konsentrasi Feno rendah menguntungkan pada pengobatan dengan makrolida

pada penurunan eksaserbasi dan episode infektif untuk asma.(( >anya beberapa

gen yang menegaskan efek obat asma telah diidentikasi sejauh ini. &iomarker

lebih dialidasi dalam endotyping asma diperlukan.


17/19

&agan ;. $sulan jalur manajemen dengan pengobatan baru, dengan fokus pada karakteristik dan biomarkerC7Uinhaled corticosteroids. "/&/Ulongacting -adrenergic agonist. "/=/Ulongacting muscarinic antagonist.Fe0?Unitric oJide in eJhaled breath. gUimmunoglobulin . "Uinterleukin. =/PKUmitogen-actiated proteinkinase

Pendekatan system biologi

&anyak mekanisme yang belum ditemukan mungkin mendasari karakteristik asma

berat *panel+. Karakteristik ini mungkin menentukan endotype akhir dari pasien

dengan asma berat, yang sangat membutuhkan pengobatan efektif baru. @ingginyadata biologis yang dimasukkan telah meningkatkan pemahaman tentang jaringan

regulasi biologis, yang terbuat dari protein, D0/, dan metabolit. &anyak peneliti

memprediksi bah#a mekanisme patosiologi yang mendasari asma terdiri dari

berbagai jenis interaksi komponen molekuler dan seluler melalui jaringan yang

kompleks dalam berbagai modus dinamis. nteraksi ini akan mempengaruhi proses

biologis yang terlibat dalam peradangan, imunitas, siklus sel, apoptosis, dan

metabolisme, yang perlu dikaitkan dengan ekspresi klinis dan fenotipik asma.

/nalisis klinis, siologis, dan tinggi-akses data dari genomik, transcriptomic,

lipidomic, dan studi proteomik akan memberikan representasi endotypic lebih

kompleks dan lebih akurat dari pasien. 7elain itu, mekanisme epigenetik seperti

metilasi '0/, modikasi histon, dan microD0/s dapat memodulasi efek lingkungan,seperti polusi lalu lintas jalan dan merokok, untuk mempengaruhi pengembangan

pada asma, tanpa perubahan urutan nukleotida. Pendekatan ini sedang diusulkan

dalam Dekomendasi &iomarker Penyakit Pernapasan *$&?PD'+ proyek *didanai

oleh nnoatie =edicines nitiatie+. 'alam proyek ini, upaya-upaya besar telah

dilakukan untuk menyiapkan metode yang diperlukan untuk menerapkan sistem

biologi untuk asma. /nalisis dan pengolahan data omics telah diatur dengan

metode bioinformatika khusus. &anyak tantangan perlu diatasi termasuk organisasi


18/19

biologis multiskala kompleks molekul, genetik, proteomik, seluler, organ, dan data

tingkat seluruh organisme yang perlu metode matematika dan komputasi untuk

pemodelan proses patosiologi dan biokimia asma.

7trategi pencarian dan kriteria seleksi

Penulis mencari Pub=ed untuk penelitian peer-reie# diterbitkan dalam bahasa

nggris antara 2 Manuari ())N, dan 2 Muni ()2;, dengan menggunakan istilahpencarian Vpengobatan asma baruV, Vasma beratV, Vbiomarker dan asmaV, dan

Vpengobatan antisitokinV . Pencarian ini dilengkapi akumulasi publikasi yang

penulis telah mengumpulkan dengan keterlibatannya dalam penelitian asma dan

pengobatan selama () tahun terakhir.

7trategi pengobatan sekarang dan masa depan

&eberapa target yang ada fokus yang pada jalur yang terkait dengan atau

ketergantungan pada sel @-helper-(, dan jalur ini mungkin hanya merupakan

sebagian dari pasien dengan asma berat. =eskipun analisis karakteristik asma

berat menunjukkan bah#a jalur lain harus dipertimbangkan, beberapa targetsedang diselidiki. 7elain itu, tingginya biaya pengembangan obat mungkin

mengakibatkan keengganan inestor untuk senya#a yang hanya akan

menguntungkan sekelompok kecil pasien yang sangat phenotyped. 7alah satu

keuntungan dari omics adalah identikasi target lebih molekuler untuk penyakit ini.

Pendekatan baru ini akan mengubah kerangka bisnis pengembangan obat untuk

asma dan penyakit kompleks umum lainnya dengan penemuan popular yang

dilakukan pada semua pasien asma untuk menemukan target obat yang sangat

spesik hanya pada sebagian dari populasi asma.

Karena pengobatan baru akan ditargetkan pada pasien yang memiliki asma parah,

pasien ini pertama harus dinilai untuk mengkonrmasi diagnosis, dan untuk

memaksimalkan manfaat dari penanganan yang tepat. Pengelolaan ketidaksamaan

pengobatan dan komorbiditas, seperti re%uks gastro-esofagus, apnea tidur

obstruktif, dan rhinosinusitis, merupakan aspek yang sangat penting dari

manajemen pasien. Peningkatan bertahap dalam penanganan asma adalah

pendekatan terapi yang biasa dianjurkan dalam pedoman asma. 'enisi asma yang

parah tergantung pada tidak responnya kepada jumlah tertinggi pengobatan yang

diberikan kepada pasien pada langkah empat dan lima pedoman 0/. 7etiap

pengobatan yang ditargetkan mungkin akan ditambahkan ke pengobatan pasien

yang telah berlangsung, dosis tinggi biasanya kortikosteroid inhalasi dan -

adrenergik agonis longacting dengan atau tanpa kortikosteroid oral. 'i masa depan,

biomarker memprediksi respon terhadap pengobatan akan membentuk bagian

penting dari penilaian pasien sehingga pengobatan yang ditargetkan tepat dapat

direkomendasikan. pengobatan baru seperti antiinterleukin < mungkin bermanfaat

pada pasien dengan bukti in%amasi eosinolik biasanya dibentuk oleh adanya

eosinol sputum pada ;: atau lebih. Karena kortikosteroid akan tetap menjadi

tulang punggung pengobatan untuk pasien tersebut, cara untuk meningkatkan efek

terapi kortikosteroid dengan membalik insensitif kortikosteroid harus diselidiki.

=eskipun terlalu dini untuk memprediksi bagaimana pendekatan kami untuk

pengelolaan pasien dengan asma berat dengan pengobatan baru yang akan


19/19

berkembang, gambar ; menunjukkan pendekatan potensial berdasarkan

pengetahuan yang sangat jarang. =eskipun skema ini tidak dapat digunakan untuk

praktek saat ini, keuntungan dari pertama membangun karakteristik yang paling

penting dari pasien dengan asma berat dan penggunaan terbatas biomarker

prediksi untuk respon pengobatan yang jelas. &anyak pekerjaan yang diperlukan

dalam hal endotyping lebih tepat dan relean dari pasien, dan pengobatan yang

lebih bertarget diperlukan. Kemampuan untuk pasien endotype dengan asma berat

akan memungkinkan untuk cara yang lebih tepat dan rasional mendapatkan

pengobatan khusus ini untuk pasien indiidu1 ini akan menjadi langkah pertama

menuju obat pribadi. @antangan memberikan manfaat obat pribadi kepada pasien

tetap tinggi, tapi ini tetap satu-satunya cara bah#a obat yang tepat akan diberikan

kepada pasien yang tepat.

Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat

Documents

Transcript of Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat