Penggunaan Exenatide Pada Pasien Anak

5/17/2018 Penggunaan Exenatide Pada Pasien Anak - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/penggunaan-exenatide-pada-pasien-anak 1/18

Penggunaan Exenatide pada Pasien Anak-

Anak dengan Luka Bakar Berat

Gabriel A Mecott, David N Herndon, Gabriela A Kulp, Natasha C Brooks, Ahmed M Al-

Mousawi, Robert Kraft, Haidy G Rivero, Felicia N Williams, Ludwik K Branski, Marc G

Jeschke*

ABSTRAK

Pendahuluan

Pengobatan insulin Intensive (Intensive Insulin Treatment/IIT) telah

menunjukkan perbaikan outcome pada pasien post luka bakar derajat

berat. Akan tetapi IIT dapat meningkatkan insiden hipoglikemia dan

memiliki hubungan dengan beberapa resiko juga komplikasinya. Kami

berhipothesis bahwa exenatide akan menurunkan kadar glukosa plasma

pada pasien post luka bakar dengan memiliki tingkat yang sama seperti

yang dicapai oleh IIT, dan mengurangi jumlah pemberian insulin eksogen.

Metode

Penelitian ini merupakan penelitian open-label yang terdiri dari 24

pasien anak dengan luka bakar berat. Enam diantaranya secara acak

diberikan exenatide dan 18 lainnya menerima IIT selama pengobatan akut

rawat inap di rumah sakit (pengacakan secara blok). Exenatide dan insulin

diberikan untuk mempertahankan kadar glukosa antara 80 da 140 mg/dl.

Kami menentukan pada pukul 6 pagi, rata-rata pemberian harian,

maksimum dan minimum tingkat glukosa. Variabilitas ditentukan dengan

menggunakan Mean Amplitude of Glucose Excursions (MAGE) dan

presentase koefisien dari variabilitas. Jumlah pemberian insulin

dibandingkan pada kedua kelompok.

Hasil

Nilai glukosa dan variabilitas sama pada kedua kelompok : rata-rata

harian adalah 130 ± 28 mg / dl pada kelompok intervensi dan



138 ± 25 mg / dl pada kelompok kontrol (p = 0,31).

Mage 41 ± 6 vs 45 ± 12 (pada masing masing kelompok). Namun

pemberian insulin secara signifikan lebih rendah pada kelompok yang

diberikan exenatide dibandingkan kelompok yang hanya diberikan IIT :22 ± 14 IU pasien/hari pada kelompok intervensi dan 76 ± 11 pasien IU /

hari pada kelompok kontrol (P = 0,01). Insiden terjadinya hipoglikemi

adalah sama pada kedua kelompok (0,38 kejadian/pasien – bulan).

Kesimpulan

Pasien yang menerima exenatide mendapatkan insulin eksogen lebih

rendah secara signifikan dalam mengontrol kadar glukosa plasma.

Exenatide telah dibuktikan dengan baik dan merupakan agen baru yang

berpotensi mengurangi hiperglikemia dalam pengaturan perawatan secara

kritis.

Regristrasi percobaan : NCT00673309



PENDAHULUAN

Hiperglikemia merupakan hal yang sering ditemukan pada pasien

dengan penyakit kritis yang dikaitkan dengan peningkatan morbiditas dan

mortalitas. Pada luka bakar, juga di tunjukkan bahwa hiperglikemia juga

merugikan. Gore et al menemukan bahwa hiperglikemia juga dihubungkan

dengan peningkatan katabolisme protein pada otot dan meningkatkan

morbiditas juga mortalitas pada suatu populasi. Selain itu, Hemmila et al

menemukan bahwa IIT juga dikaitkan dengan penurunan insiden

peneumonia, ventilator yang di hubungkan dengan kejadian pnumonia dan

infeksi saluran kemih; dan Pham et al melaporkan penemuan hal yang

sama dan sebuah kaitan yang positif dari IIT dengan tingkat kelangsungan

hidup pada perawatan pasien luka bakar anak anak. Kelompok kami sudah

menunjukkan bahwa penggunaan IIT pada pasien anak anak dengan luka

bakar derajat berat telah dikaitkan dengan peningkatan morbiditas pasca

terbakar seperti infeksi, sepsis dan fungsi organ.

Namun Normoglycemia in Intensive Care Evaluation and Survival

Using Glucose Algorithm Regulation (NICE-SUGAR) menemukan tidak ada

keuntungan dan meningkat insidensi hipoglikemia pada perawatan kritis

pasien dewasa dengan IIT. Namun analisis detail dari penelitian NICE-

SUGAR menunjukkan hasil yang lebih baik dalam trauma subpopulasi

dengan pengobatan insulin intensif.

Kerena penemuan terbaru saat ini mendukung penggunaan IIT pada

pasien trauma, maka penelitian terapi baru untuk mengurangi

hiperglikemia pada pasien luka bakar tanpa meningkatkan resiko dari

hipoglikemia dibenarkan.Terapi berbasis incretin saat ini merupakan terapi

kelas terbaru yang tersedia dalam penurunan agen glukosa. Efek dari

incretin adalah kenaikan jumlah produksi insulin yang lebih tinggi setelah

penggunaan secara ingesti oral glukosa lalu secara intravena. Kelompok

incretine yang tellah di identifikasi ialah Glucose dependent Insulinotropic



Peptide (GIP) dan Glucagonlike Peptide-1 (GLP-1). GLP-1 eksogen telah

menunjukkan dapat mengurangi konsentrasi glukosa saat diberikan pada

pasien rawat inap. Aktivasi dari reseptor incretin pada sel meningkatanβ

insulin bebas dalam responnya terhadap glukosa dan mungkin memilikiefek tambahan seperti yang elah disebutkan sebelumnya bahwa obat ini

dapat meningkatkan pembuangan glukosa pada jaringan perifer dan

melindungi terhadap kejadian iskemia dan trauma/ cedera reperfusi.

Exenatide merupakan peptida sintesis yang awalnya di identifikasi

pada kadal Heloderma Suspectum yang memiliki aksi incretin-mimetic

termaksuk suspresi dari sekresi glukagon dan menghambat pengosongan

lambung. Exenatide sudah menunjukkan dapat mengikat dan mengaktifkan

reseptor Human Glucagonlike Peptide-1 (GLP-1) secara in-vitro. Kami

berhipotesis bahwa exenatide dapat mengurangi pemberian jumlah insulin

eksogen pada pasien dan insidensi hipoglikemia pada perawatan akut

pasien anak anak dengan luka bakar berat.

METODE DAN BAHAN

PasienDua puluh empat pasien anak anak dengan luka bakar berat direkrut

untuk penelitian ini. Penelitian ini disetujui oleh Institutional Review Board

of The University of Texas Medical Branch. Pasien, orang tua pasien atau

wali menandatangani informed consent untuk penelitian ini.

Perawatan Medis

Perawatan medis ditentukan oleh dokter bedah fakultas, rekan-rekandan residen berdasarkan protokol klinis yang telah dijelaskan sebelumnya.

Secara singkat, pasien diberi makan dengan Vivonex ® T.E.N (Total Enteral

Nutrition).

(Novartis, Minneapolis, MN, USA; 82% karbohidrat, 15% protein, lemak 3%,

glutamin 4,9 g/L dan L-Arginine 2,9 g/L) pada 1,4 kali diukur engeluaran

energi mereka saat beristirahat (REE) dan dimulai dalam 48 jam setelah

terkena luka bakar. Rute gizi yang dipilih pada populasi nutrisi pasien ialah

enteral melalui tabung duodenum (Dobhof). Para pasien menerima



suplement gizi termasuk multivitamin (Enfamil Poli-Vi-Sol ®,

Mead Johnson & Company, LLC, Evansville, IN USA) 29,5 ml (1 fl oz) per os

(PO) setiap hari; asam folat 1 mg PO tiga hari seminggu; zinc sulfat PO 55

mg untuk pasien dibawah 2 tahun, 110 mg untuk pasien 3-11 tahun dan220 mg untuk pasien lebih dari 12 tahun ; dan vitamin C 250 mg PO untuk

pasien dibawah 12 tahun dan 500 mg untuk pasien 12 tahun dan lebih dari

12 tahun.

Pasien luka bakar dimasukkan dalam kriteria eksklusi jika mereka telah

didiagnosis dengan diabetes millitus sebelum mengalami luka bakar. Kami

menggunakan tes toleransi glukosa oral, riwayat perjalanan penyakit medis

dan penetuan dari hemoglobin glikosilasi (HbA1C) untuk mendeteksi pasien

dengan diabetes. Efek samping potensial dari GLP-1 seperti gejala

gastrointestinal (contohnya mual, pyrosis), reaksi di tempat suntikan dan

gejala hipersensitivitas secara prospektif telah dievaluasi dan

didokumentasikan.

Kalorimetri indirect (tidak langsung)

Sebagai bagian dari praktek klinis rutin kami, semua pasien menjalani

pengukuran REE dalam waktu satu minggu setelah mereka masuk rumah

sakit dan setiap minggu selama mereka menjalani rawat inap akut. Semua

pengukuran dari REE dilakukan antara tengah malam sampai jam 5 dinihari

sementara pasien tertidur dan menerima makanan secara teratur. REE

diukur dengan menggunakan Sensor-Medics Vmax 29 metabolic cart (Yorba

Linda, CA, USA) yang telah di kaliberasi sesuai dengan instruksi manufaktur

seperti yang telah diterbitkan sebelumnya. REE dihitung dari konsumsi

oksigen dan produksi karbondiaksida oleh persamaan yang di jelaskan oleh

Weir et al. Ukuran nilai dibandingkan dengan prediksi norma berdasarkan

Harris-Benedict equation dan body mass index (BMI).

Untuk perbandingan statistik, pengeluaran energi dinyatakan sebagai

presentase dari tingkat metabolisme basal yang diprediksi oleh persamaan

Harris-Benedict.



Para pasien ada peneitian ini adalah merupkan ventilasi mekanik

hanya untuk prosedur operasi dan tidak ada perbedaan dalam ventilasi

mekanik antara kedua kelompok.

Pengobatan

Partisipan secara acak (randomisasi 1:3) selama mereka menjalani

rawat inap akut di rumah sakit (sampai 95% sembuh) untuk pengobatan

exenatide dan insulin sebagai tambahan jika diperlukan, atau hanya insulin

intensive. Pasien yang diberikan exenatide menerima exenatide secara

subkutan (SQ) dan insulin jika diperlukan, untuk mempertahankan kadar

glukosa plasma antara 80 dan 140 mg/dl

Exenatide telah disesuaikan denan kadar glukosa plasma yang

dimulai dengan 5 µg dari exenatide q selama 12 jam meningkatkan dosis

hingga 10 µg q sampai 4 jam jika kadar glukosa diatas target. Jika glukosa

masih diatas target maka kita menambahkan terapi insulin seperti yang

dijelaskan dibawah ini.

Pasien dengan Intensive insuline treatment (IIT) diobati dengan

insulin intensive untuk mempertahankan kadar glukosa plasma antara 80

dan 140 mg/dl.

Insulin regular diberikan dalam sliding scale untuk mentitrasi sampai

80-140 mg/dl. Infus dimulai pada tingkat 0,1 U / kg/jam dengan kenaikan

muai dari 0,1 U / kg/jam untuk glukosa 141-160 mg/dl sampai dengan 1

U/kg/jam saat 1 U/kg/jam ketika glukosa lebih besar dari 260 mg/dl.

Laboraturium

Sampel darah untuk penenentuan glukosa diperoleh selama rawat

inap di rumah sakit dan di analisis dalam laboratorium rumah sakit. Pada

semua pasien, kadar glukosa diukur dalam sebuah panel dengan enzim hati

dan elektrolit. Level insulin ditentukan dengan ELISA. Awalnya dan jika ada

perubahan dalam infus insulin atau kesalahan pemberian makan atau jika

kadar glukosa berada diluar jangkauan yang tidak diinginkan, maka glukosa

di periksa setiap 15 menit sampai stabil (didefinisikan sebagai

tiga pengukuran berturut-turut dengan glukosa pada kisaran). Setelah



stabil, pemeriksaan glukosa berkurang menjadi setiap 2 jam. Pengukuran

glukosa rutin dilakukan setiap hari pada pukul 06:00.

Pada semua pasien dengan sedikitnya tiga kali pemeriksaan glukosa

pada rata-rata harian, level glukosa maksimum dan minimum level telah ditentukan. Bagi pasien dengan satu sampai dua nilai glukosa perhari, hanya

pukul 06:00 glukosa yang digunakan untuk perhitungan rata rata harian.

Hipoglikemik event didefinisikan jika kadar glukosa plasma <60mg/dl

diidahului oleh setidanya dua nillai normal.

Mean amplitude of glucose excursion (MAGE) dan Percentage of

coefficient of variance (% CV) digunakan untuk menilai variabilitas dari nilai

nilai glukosa. MAGE menilai amplitudo rata rata upstrokes dan downstrooke

dengan besarnya lebih dari satu standar deviasi. Sedangkan CV%

didefinisikan sebagai %CV = 100*SD/mean.

Analisis Statistik

Kami menggunakan tes Mann-Whitney U dan analisis Chi square.

Data di ekspresikan sebagai ± SD atau SEM yang sesuai (SigmaStat

v3.5.1.2 Heame Scientific Software, Chicago, IL, USA). Signifikansi diterima

jika P < 0,05.

HASIL

Enam pasien sudah dipilih secara acak untuk grup treatment dan 18

pasien untuk grup IIT (Figure.1). Tabel dermographi menunjukkan tidak ada

perbedaan yang signifikan diantara kedua grup (Tabel.1). Nilai glukosa

sama pada kedua grup (Tabel.2). Angka dari penentuan glukosa samaantara kedua grup : 143 ± 38 untuk grup exenatide dan 139 ± 59 untuk

grup IIT (P = 0,79).

Analisis longitudinal untuk semua nilai glukosa (pukul 6 pagi, harian,

tingkat glukosa maksimal dan minimal) selama rawat inap akut di rumah

sakit menunjukkan nilai yang sama antara kedua grup (Figure.2). Tingkat

kejadian harian dengan kurang dari 3 penentuan nilai glukosa per rawat

inap akut adalah 15,5 hari/30 hari pada grup IIT dan 14,5 hari/30 hari pada

grup exenatide (P > 0,05).



Pasien pada grup IIT secara signifikan menerima lebih banyak insulin

untuk mempertahankan kadar glukosa yang sama saat di bandingkan

dengan pasien pada grup exenatide (P=0,01). Sedangkan level serum

insulin (endogen dan eksogen) tidak didapatkan perbedaan yang signifikanpada kedua grup (P > 0,05) (Figure.3). Tiga pasien pada exenatide grup

tidak menerima insulin eksogen sedangkan seluruh pasien pada grup IIT

menerima insulin tersebut.

MAGE tidak menunjukkan perbedaan secara statistik antara kedua

grup (P = 0,61) (Figure.4). Dengan cara yang sama, %CV menunjukkan

kesamaan pada kedua grup (Figure.5).

Tingkat insidensi dari hipoglikemi adalah sama pada kedua grup

(0,38 kejadian/ pasien-bulan). Dilaporkan ada 17 kejadian hipoglikemi

sedang (40-59 mg/dl) dan 1 kejadian hipoglikemi berat (<40 mg/dl) pada

grup IIT dan 6 kejadian hipoglikemi sedang dan tidak ada kejadian

hipoglikemi berat pada grup exenatide.

REE tidak menunjukkan perbedaan secara signifikan terhadap kedua

grup (Figure.6). Jumlah total dan kalori yang diberikan pada pasien terlihat

dalam Figure 7. Tidak ada perbedaan pada kedua grup.

Exenatide telah ditoleransi dengan baik oleh semua pasien dan tidak

ada reaksi yang merugikan berhubungan dengan pemberian exenatide ini,

dan hal ini telah didokumentasikan. Tidak ditemukan kejadian mortalitas

pada kedua grup.



.



DISKUSI

Obat berbasis incretin merupakan golongan subtansi yang memilikilevel glukosa lebih rendah dengan cara menangkap glukosa yang

tergantung pada sekresi insulin, dimana kondisi ini dikenal sebagai efek

incretin. Obat berbasis incretin memerlukan keadaan hiperglikemia sebagai

efek mereka, dengan demikian bahkan kejadian hipoglikemia jarang terjadi

dengan dosis tinggi dari obat tersebut. Hal ini dan beberapa hal lainnya

menggambarkan efek dari GLP-1 analog, seperti peningkatan sekresi insulin

endogen dan penyerapan glukosa di perifer juga perlindungan terhadapiskemia/ reperfusi jaringan membuat obat ini sangat cocok untuk pasien



dengan luka bakar. Obat lainnya mungkin dapat menurunan kadar glukosa

dengan resiko hipoglikemia lebih rendah atau dapat meningkatkan uptake

glukosa di perifer, akan tetapi dalam teori GLP-1 analog kami akan

mencapai efek ini hanya dengan menggunakan satu obat.Diantara berbagai obat berbasis incretine, kami memutuskan untuk

menggunakan exenatide karena obat tersebut telah diketahui dapat

menghambat GLP-1 reseptor dengan afinitas yang sama dan memproduksi

secara serupa glucose-lowering actions pada GLP-1. Selain itu, exenatide

juga dikenal dapat meningkatkan penyerapan uptake glukosa insulin-

dependent dalam otot dan lemak, sementara GLP-1 tidak memiliki tindakan

tersebut. Selanjutnya, penggunaan nnya memungkinkan untuk digunakan

secara subkutan q-12 h memfasilitasi pengelolaan pasien dengan luka

bakar parah di ICU. Menurut efek yang telah digambarkan, kami

mengharapka bahwa pasien yang menerima pengobatan exenatide akan

menerima lebih sedikit insulin eksogen. Sejak hiperglkemia diobati dengan

pemberian insulin eksogen pada kedua grup untuk mendapatkan level

glukosa normal, kami tidak menemukan perbedaan glukosa level secara

signifikan diantara pasien yang telah kami observasi.

Variabilitas dari glukosa telah di dikaitkan dengan peningkatan

mortalitas dan telah dianggap sebagai salah satu encpaian keberhasilan

pengobatan glukosa yang paling penting di ICU. Oleh karena itu, kami

menggunakan analisa MAGE. Meskipun rata rata MAGE adalah lebi rendah

pada pasien yang menerima exenatide, dengan ukuran sampel yang

sebenarnya, merupakan hal yang tidak mungkin untuk membuat

kesimpulan apapun dalam hal ini. Kami menemukan tidak ada perbedaan

dalam insidensi kejadian hipoglikemi dalam kedua grup, mungkin sebagai

hasil dari efek pemberian insulin dengan target glukosa level 80-140 mg/dl

pada semua pasien. Dengan memodifikasi level dari target glukosa, kami

berhiotesis bahwa tingkat kejadian hipoglikemia dapat menurun pada

pasien ini. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan target

glukosa yang paling aman untuk mengubah morbiditas dan mortalitas pada

populasi pasien dengan luka bakar.



Penelitian ini dirancang sebagai sebuah penelitian percontohan open-

label dan merupakan salah satu dari beberapa percobaan kami yang

dilakukan dalam lembaga kami. Di lembaga kami, kami memiliki beberapa

uji klinis untuk mempelajari efek dari anti katabolik, anabolik, dan modulasiagen glukosa. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk menilai efikasi

dan kelayaakan (yaitu efek pada insulin dan metabolisme glukosa) pada

populasi yang terbatas pada pasien dengan luka bakar. Berdasarkan

peneitian efikasi sebelumnya di lembaga kami, kami berhipotesis bahwa

kami akan membutuhkan sekitar enam pasien pada kelompok intervensi.

Dalam rangka mengurangi variabilitas dan mengurangi sample error , kami

mengacak sebanyak tiga kali dari semua pasien (18 pasien) sebagai grup

kontrol. Kami memiliki kekuatan yang jelas untuk menggambarkan

kesimpulan efek dari GLP-1 pada morbiditas atau mortalitas. Namun kami

menunjukkan pada saat ini pada percobaan open-label bahwa GLP-1

tampaknya dapat menjadi terapi tambahan yang aman untuk mencapai

glukosa level pada pasien luka bakar anak anak.

Exenatide pada awalnya ditujukan sebagai terapi untuk pasien

diabetes orang dewasa, dan meskipun telah diusulkan untuk digunakan

pada anak anak, literatur yang tersedia mengenai penggunaan nya dan

keamanannya pada pasien ini adalah yang terbaik. Telah dijelaskan bahwa

exenatide dapat menyebabkan beberapa efek samping yang mungkin

dapat menjadi berat (contohnya pankreatitis). Akan tetapi, kami tidak

mengamati adanya komplikasi yang tidak diinginkan berhubungan dengan

penggunaan exenatide pada pasien dalam penelitian ini (sebagai contoh

gejala gastrointestinal, reaksi di tempat suntikan dan hipersensitivitas).

Penelitian ini memiliki keterbatasan dikarenakan jumlah kecil pasien

dan pada kenyataan bahwa pengobatan tidak blinded untuk alasan

keamanan. Ukuran sample yang lebih besar akan diperlukan untuk

mengakses aspek aspek lainnya, seperti tingkat kejadian komplikasi,

variabilitas dari glukosa dan efek dari exenatide pada hipoglikemia dan

REE. Persentase memprediksi REE dapat lebih rendah (mendekati normal)

pada dua minggu pertama setelah pemberian pada pasien exenatide,

meskipun secara statistik tidak signifikan. Penyerapan dari exenatide



setelah pemberian suntikan secara subkutan mungkin tidak konsisten pada

pasien yang mengalami edema. Hal itu telah menunjukkan bahwa

glutamine oral dapat meningkatkan sirkulasi GLP-1 dan berpotensi

merangsang sekresi endogen GLP-1 pada grup IIT. Hal ini mungkin dapatmempengaruhi metabolisme glukosa pada grup IIT. Konsentrasi plasma dari

exenatide dan GLP-1 harus dimasukkan pada penelitian selanjutnya. Hal itu

juga akan menarik untuk menentukan peptida C dalam plasma untuk

menilai produksi insulin endogen dan konsentrasi glukagon. Dan kami

sarankan melakukannya untuk penelitian selanjutnya. Namun penelitian ini

adalah upaya pertama untuk menemukan agen alternatif penurun glukosa

dalam perawatan luka bakar. Kami percaya bahwa utiitas dari obat

alternatif (contohnya Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPAR)

agonists), perlu dinilai sebab banyak dari agen ini lebih murah dan sama

sama aman sebagia GLP-1. Oleh karena itu, sebuah penelitian yang menilai

utilitas obat ini pada populasi pasien dengan luka bakar dibenarkan. Pada

percobaan ini, kami menemukan bahwa exenatide telah efektif, aman dan

dapat di toleransi dengan baik pada pasien anak anak dengan luka bakar

derajat berat.

KESIMPULAN

Pemberian exenatide pada pasien anak anak dengan luka bakar

derajat berat dapat mengurangi jumlah pemberian insulin eksogen dan

telah ditoleransi dengan baik selama pengobatan akut mereka. GLP-1

analog yang telah di uji pada percobaan ini tampaknya aman dan handal

dalam memodulasi glukosa pada pasien ini.

PESAN KUNCI

• Pemberian exenatide menunjukkan pengurangan jumlah

penggunaan insulin eksogen pada pasien anak anak dengan

luka bakar derajat berat.

• Exenatide tampaknya merupakan glukosa modulator yang

aman dan terpercaya pada pasien ini.



.

Penggunaan Exenatide Pada Pasien Anak

Documents

Transcript of Penggunaan Exenatide Pada Pasien Anak