*PENGEMBANGAN TEKNOLOGI FARMASINUR AIN THOMAS

Tujuan : mahasiswa mampu menguraikakn dengan jelas prinsip-prinsip mendesain sediaan farmasi*

*SEDIAAN FARMASI MUTU SEDIAAN DIBANGUN : Validasi bahan, validasi proses, validasi personal, validasi pemasok, spesifikasi produk, standardisasi produk ( FI IV, Farmakope lain ) DIRACIKGOLONGAN OBAT :Keras TerbatasBebasKRITERIA OBATaman dipakai, reprodusibel, menarik, efikasiPRODUKSI MASAL Apotek/RSIndustriK

Setiap sediaan farmasi merupakan sistem penghantaran obat (Drug delivery system) Karena pada saat diberikan sediaan mengandung bahan yang aktif secara farmakologi terhadap sistem fisiologi

SISTEM PENGHANTARAN OBAT Konvensional Pada umumnya didesain untuk melepaskan zat aktif secara cepat. Sediaan ini dirancang untuk mendapatkan konsentrasi sistemik secara cepat sehingga sesegera mungkin bekerja secara terapeutik dalam hal ini konsentrasi sistemik tidak dipertahankan untuk waktu yang cukup lama (panjang) sehingga obat dengan cepat dieliminasi dari sistem biologikNon KonvensionalDesain obat menunjukan efek teraupetik cepat, tetapi dengan durasi lama/panjang, bahkan dengan inovasi teknologi telah dapat dikembangkan sediaan dengan pelepasan zat aktif terprogram.Contoh : prolonged, suistaned, controll, delayed release atau repeat action product

*MACAM BENTUK SEDIAAN FARMASI OBAT : 1. Bahan sintetik 2. Bahan alam Bio Produk : vaksin, serumSolida : tablet, tablet salut, supositoria, ovula, tablet kunyah, serbuk (ORAL)Larutan : Larutan, suspensi, emulsi (ORAL)Semi solida : salep, krim, gel (TOPIKAL)Sediaan steril : injeksi (PARENTERAL), salep mata, tetes telinga, tetes mata, tetes hidung, serbuk steril untuk injeksi, krim steril Sistem penghantaran obat baru : transdermal, mikropartikulat, intra nasal, intra buccal, colon, oral pelepasan terkendali, inhalasi,bioadhesif/mucoadhesif

*RUTE PEMBERIAN KONVENSIONALREKTAL Supositoria Krim dan salep AerosolTOPIKAL Krim, salep, gel, losio, liniment ORAL Sediaan cair : larutan, suspensi, sirup, eliksir Sediaan padat : tabet, kapsul, serbuk PARENTERAL Injeksi pelarut air & minyak Emulsi Injeksi intra vena Injeksi rekonstitusi

* BENTUK FISIK SEDIAAN CAIR , pembawa : air, pelarut campur & minyak Formula : larutan, suspensi, emulsi PADAT , pembawa : serbuk Formula : serbuk, tablet, kapsul SEMI SOLIDA , pembawa : malam, minyak, emulsi, gel Formula : salep, krim,gel AEROSOL , pembawa : pelarut organik, gas Formula : aerosol

*PENGARUH RUTE PEMBERIAN TERHADAP VARIASI WAKTU TERJADINYA EFEK

Waktu terjadinya efek obat Bentuk sediaanDETIKMENIT

MENIT SAMPAI JAM

BEBERAPA JAM

HARIBERVARIASIInjeksi Intra venaInjeksi intra muskular dan sub kutan, tablet bukal, erosol, gas Injeksi depo jangka pendek, larutan, suspensi, serbuk, granul, kapsul, tablet, tablet lepas lambatFormula tablet enterikInjeksi depo, implantTopikal

*TAHAP PENGEMBANGAN SEDIAAN 1. TAHAP PREFORMULASI 2. TAHAP FORMULASI SKALA LABORATORIUM3. TAHAP SKALA PILOT4. TAHAP PRODUKSI Modifikasi skala kecil menjadi skala besar perlu dilakukan karena :

1. Jumlah bahan yang digunakan dalam volume besar2. Proses produksi dan pengemasan tunggal secara otomatis 3. Pengembangan standar metode kontrol kualitas untuk menjamin stabilita sediaan, homogenitas, kemurnian dan identitas produk

*1. BAHAN AKTIF 2. EKSIPIEN 1. PREFORMULASI Studi sifat fisika & kimia bahan Studi farmakologi Studi pemasok Studi harga Studi interaksi obat dg. eksipien Studi pasar2. FORMULA TEORITIK Pengembangan formula Pemilihan eksipienSEDIAAN FARMASI

*3. PEWADAHAN Primer Sekunder4. PILOT PLAN Modifikasi Arah perbaikan skala industri

*7. PENGEMBANGAN PROSES Validasi proses Kapasitas alat produksi5.UJI KLINIS Optimasi Formula6. UJI PENYIMPANAN Suhu Kelembaban Cahaya8. DOKUMENTASI PROSES SOP : Bahan, alat, personal

*PENGARUH SIFAT FISIKA DAN KIMIA OBAT TERHADAP PENGEMBANGAN SEDIAAN FARMASI

SIFATSTRES PADA PROSESPROSEDUR MANUFAKTUR1. Organoleptik 2. Ukuran partikel, luas permukaan 3. Kelarutan4. Disolusi5. Koeffisien partisi6. Konstanta ion7. Sifat kristal ( polimorfisa)8. Stabilitas1. Temperatur2. Tekanan3. Mekanik4. Radiasi5. Penguapan : gas,uap6. Mencair1. Kristalisasi2. Pengendapan3. Filtrasi4. Emulsifikasi5. Pencampuran6. Penghalusan7. Pengeringan8. Granulasi9. Pencetakan10. Sterilisasi11. Penanganan khusus12. Penyimpanan13. Transport

HAL YANG PENTING DALAM FORMULASIKetepatan pemilihan bentuk sediaanStabilita obatKompatibilitas sediaan- kompatibilitas antar bahan- kompatibilitas sediaan tubuh isohidris isotonis tidak iritan, tidak alergenikDapat diterima pasien*

*dosis dan sifat kimia dan fisika bahan aktiftujuan pengobatanrute pemberian usia konsumen pengguna sediaan obat Bahan aktif, bahan obat dengan dosis terapi dan tujuan pengobatan tertentuBahan aditiv, bahan yang ditambahkan untuk membuat bentuk sediaan agar sesuai dengan standar dan spesifikasi yang telah ditentukan, stabil, efektif dan aman dalam penggunaannya Dasar pembuatan sediaan farmasi

*Studi preformulasi studi proses optimasi suatu sediaan meliputi : Penentuan dan identifikasi sifat-sifat fisika dan kimia agar aman Identifikasi interaksi antara komponen dalam formula sediaan akhirIdentifikasi kontinuitas pemasok bahan baku maupun bahan pembantuPREFORMULASI

PARAMETER FISIKOKIMIA DAN FISIKOMEKANIK MELIPUTIStabilitas kimiaKelarutan/solubilitasKecepatan disosiasiKoofisien partisiKristalinitasPolimorfismeBentuk solvatUkuran partikel*

STUDI PENDAHULUAN IN VIVO PADA HEWANAbsorbsi obatMetabolismeIkatan proteinDistribusiEliminasi

Kompatibilitas interaksi : obat-eksipien*

SIFAT FISIKO KIMIA Kelarutan / solubilitas

obat sebelum diabsorbsi didalam tubuh harus dalam keadaan terlarut, kelarutan obat dalam cairan fisiologis tubuh dipengaruhi oleh pH fisiologis tubuh dengan rentang 1-8.*

*

*Koefisien partisi KowKoofisien partisi dalam minyak/air seperti oktanol/air dan kloroform/air merupakan indikasi lipofilisitas obat Pelepasan dari sediaan semi solida : disolusi dari sed.topikal dan suppositoriaHigroskopisitas Banyak bahan-bahan obat, terutama bentuk garam yang larut dalam air memiliki kecenderungan mengadsorpsi kelembaban udara.Bahan-bahan yang mudah mencair , mengadsorpsi air dalam jumlah cukup untuk melarut sempurna, seperti yang terjadi pada senyawa NaCl pada kondisi lembabPada level lembab dapat mempengaruhi parameter fisikokimia seperti : stabilitas kimia, kemempuan mengalir (flowability), dan kemampuan untuk bercampur (kompatibilitas)

*POLIMORFISAPerlu dicari untuk data preformulasi Berapa jumlah polimorfStabilita bentuk metastabilAdanya bentuk gelas amorfKemungkinan stabilisasi bentuk metastabilKelarutan setiap bentuk kristalpeningkatan kelarutan dalam proses dan penyimpanan Parameter : Titik lelehDefinisi : Polimorfisa adalah bahan aktif solida yang minimum mempunyai dua bentuk kristal

*

*BAGAN PEMBUATAN RANCANGAN PREFORMULASIPenerimaan bahan aktif sediaan untuk obat baru Pemeriksaan sifat kimia dan fisika disesuaikan dengan bentuk sediaan Didapat informasi yang sesuai Informasi kurang dengan kebutuhan ditambah dengan data pustakaPemeriksaan sifat fisikaPemeriksaan makroskopik, mikroskopikPemeriksaan sifat polimorfisa,solvat & hidrat paling stabil untuk test biologi Kelarutan,pKa,koefisien partisi Test biologi baik dan memuaskanPersiapan rencana kerja dan laporan preformulasi final untuk memproduksi obat baruPengusulan bentuk sediaan untuk obat baru Test biologi bentuk normal dan polimorfisa menjadi ester atau garam Pilih yang bentuk aktif Dilakukan uji stabilitaCheck ulang terhadap keseragaman efek, dibuat obat dengan bahan pembantu yang sesuai dengan stabilita yang baik

*Nama Senyawa:No Batch/ Lot: 1. Warna, Rasa, Bau: 2.,Penampilan: 3. Komentar pengujian mkroskopik dan fotomikrograf : 4. Polimorfisma, solvat dan sifat kristal, Ukuran partikel 5 Kelarutan (mg/ml) : air,0,1 N HCl., etanol,daparpH 7,4, pelarut lain 6. Titik lebur dan DSC 7. Bobot jenis : Sebenarnya dan Bulk 8. pH, % konsentrasi larutan dalam H2O 9. pKa dan koefisien partisi 10. Kecepatan disolusi permukaan tetap,suspensi 11. Stabilitas bulk obat, 60 0C selama 30 hari,600 lumen selama 30 hari Kelembaban relatif 75 %, 25 0C selama 30 hari 12. Stabilitas larutan. pHkonstanta kecepatan40 0C50 0C70 0C Enersi aktivasi 13. Kelembaban relative % pertambahan/kehilangan bobot pada kesetimbangan 30 % , 50 %, 60 %, 70 %, 90 %, awal 14. Penelitian bentuk padat dengan eksipien Eksipien obserfasi fisikadata KLTdata DSC 15. Data analitik penetapan kadar 16. Catatan tambahan yang tidak diuraikan di atas dan dianggap perlu.Contoh formulir kumpulan data preformulasi

*Untuk pemisahan : TLC,HPLCParameter TLC:pelarut (fasa gerak), visualisasi spot, fasa diam (partisi,absorpsi normal,fase balik)HPLC Perbedaan penentuan berdasarkan : Fase diam, fase gerak, mekanisme pemisahan,lipofilisitas dan solubilitas zat terlarut Parameter :Kepolaran fasa diam & fasa gerak, kepolaran zat terlarut, mekanisme pemisahan Pengembangan metode analisisUntuk analisis stabilita bahan : spektroskopi UV

Konstanta : kelarutan, bobot molekul, pKa, potensi/ kadar, campuran (stabilita, pemisahan)

Parameter : panjang gelombang, absorban,sel, pelarut,temperatur, tinggi sel.

*4 proses utama dalam penguraian bahanHidrolisis : H2O, H3O+ , OH-, pHOksidasi: O2 Fotolisis: UV dan visibelKatalisis sesepora ion logam : Fe2+, Fe3+.Cu2+, Co2+ STABILITA OBATKondisi stress pada penentuan stabilita Padat ( Temperatur & kelembaban, higroskopisitas, stress fisik)Larutan dalam air (pH)CahayaOksidasi

*TEMPERATUREkuasi Arrhenius : K = Ae-E/RTORDE REAKSI : kinetika penguraian zat aktif, penetuan usia guna sediaan HIDROLISISlaktam >ester>amida>amin dalam airKondisi katalisis :OH- ( + sitrat & fosfat)H3O+ ( + asam)Ion metal divalen

*PENGARUH pH pH tinggi dan rendah

SOLVOLISISreaksi dengan pelarut formulasi larutan perubahan polarita larutan : konstanta dielektrik,enersi aktivasi komponen degradasi polar + pelarut kurang polar stabil OKSIDASI Dipengaruhi oleh lingkungan : cahaya,sesepora ion logam, oksigenAntioksida, zat penghelat, fotolisis

EKSIPIEN FARMASETIKA*

Harus dilakukan beberapa studi :Studi kimia Studi toksikologiFungsi dari eksipien*Lipid, surfaktan dan polimer

LIPID Untuk meningkatkan stabilitas formulasi dalam keadaan yang lebih baikPeningkatan atau penurunan absorbsi selular atau absorbsi sistemik dari formulasiMemperlambat atau mengontrol sistem penghantaran obat dari formulasi*

KLASIFIKASI LIPID DALAM SEDIAAN FARMASIAsam lemakAlkohol lemakAmin lemakGliserida (wax dan minyak)FosfolipidPolisorbatPolietilenglikolSterolFosfolipid *

SURFAKTAN Klasifikasi surfaktan :Surfaktan dengan gugus kepala bermuatan negatif dinyatakan sebagai surfaktan anionikJika mengandung gugus kepala dengan muatan positif dinyatakan sebagai surfaktan kationikJika gugus kepala polar tidak bermuatan dinyatakan sebagai surfaktan non ionikJika gugus kepala mengandung baik muatan positif maupun negatif dinamakan surfaktan zwitter ionic*

POLIMER UNTUK KEDOKTERAN DAN FARMASI*

AplikasiContohImplan atau bahan penunjang lainOrgan artifisialLensa intra okularPenghubung (sendi)artifisialTeraupetik Pets sediaan transdermalMikrodfer dan mikroenkapsulasi untuk sistem penghantaran obat

BAHAN ADITIF UMUM

Pengawetan obat, makanan dan kosmetik 3 prinsip utama proses pengawetan :Aseptis, menjaga kontaminasi minimum mikroorganisme pada saat proses GMPs,Proses validasi mikrobiologi, program validasi sanitasi dan kebersihan Menghilangkan mikrooorganisme : pencucian dan pembersihan, penyaringan dan kalrifikasi, sedimentasi dan sentrifugasi.Menghentikan pertumbuhan dan membunuh mikroorganisme : sterilisasi dengan panas dan pasturisasi, sterilisasi dengan suhu rendah (pembekuan dan penyimpanan pada lemari pendingin, kondisi kering, pH tinggi atau rendah, menghilangkan substrat, atmosfer anaerobik, pengawet, iradiasi, pengerusakan mekanik

Self preservativePreservativ produk dengan pH tinggi atau rendah : menggunakan asam mineral dan basa organik dalam formula Preservativ produk dengan kandungan air rendah : air merupakan sumber hidup mikroorganisme Preservativ produk dengan bahan pengchelat : bahan pengchelat dapat merusak substrat atau nutrisi esensial mikroorganisme Preservativ produk dengan surfaktan : anionik surfaktan akan mensolubilisasi lipida mikroorganisme. Komponen amonium kuaterner da mempunyai efek anti bakteriquaterinary amoniPreservativ produk dengan bahan multifungsi : menghambat pertumbuhan mikroorganisme : antioksidan gol .fenol sebagai anti bakteriPreservativ produk karena sistem formulasi : komponen formula sebagai bahan pengawetStrategis ketahanan hidup mikroorganisme : penghilangan substrat mikroorganisme

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KERUSAKAN SEDIAAN FARMASI OLEH MIKROBA Kandungan air sediaan/aktivitas air pHKetersediaan nutrient TemparaturTekanan osmosePotensial redok

*

AKTIVITAS AIR *

PH

pH optimum untuk pertumbuhan mikroorganisme adalah 7,4-7,8 , Jamur lebih menyukai pH agak asam pada rentang 6,5-7 dan toleran terhadap kondisi asam cukup kuatPada pH ekstrem (diluar pH 3-11), pertumbuhan kebanyakan spesies terhambatNamun ada beberapa spesies jamur dapat tumbuh pada pH 9,0 dan beberapa spesies Psedomunas dapat tumbuh pada pH < 3 dan > 1.

*

KETERSEDIAAN NUTRIENT Produk yang mengandung protein, vitamin sangat mudah ditumbuhi bakteriAir aromatik seperti papermint, cinamon, Sellulosa, tragacan,humektan (gliserol,sorbitol, dll)Karbohidrat (polisakarida seperti pati) dapat berfungsi sebagai nutrient untuk pertumbuhan mikroba*

TEMPERATUR Jamur dan beberapa kapang paling efektif pertumbuhannya pada suhu 20C - 25 CBakteri umumnya pada suhu 30C - 37 C, walaupun beberapa bakteri tumbuh pada temperatur 5C - 10C atau 55 C - 60 C*

POTENSIAL REDOK (EH)Mikroorganisme dapat diklasifikasikan berdasarkan kebutuhan oksigen :Mikroba aerob hanya tumbuh jika terdapat oksigen dan lingkungan dengan Eh positif. Umumnya produk dengan pelarut air mengandung O2 terlarut dalam jumlah cukup untuk memenuhi kebutuhan hidup. Kemasan dengan tekanan tinggi mencegah akses oksigenMikroba anaerob sebaliknya, akan tumbuh dalam lingkungan dengan potensial redok kurang dari 0,1 v, yang berarti keadaan aerobik. *

CARA KERJA PENGAWETModifikasi permebialitas membran sel dan kebocoran salah satu konstituen sel (lisis parsial)Lisis dan kebocoran sitoplasma Koagulasi ireversibel konstituen sitoplasma misal pengendapan proteinInhibisi metabolisme selular melalui interferensi sistem enzim atau inhibisi sintesis dinding selOksidasi konstituen selhidrolisis*

*

PresentativBacteria pH for optimal activityMax cone used Gram positif Gram negativBenzalkonium chlorida ++++4-100,3Benzoate acid ++++3-60,3Benzylalkohol++++++3-61,0Bronopol++++++4-60,5Chlorocresol++/+++++/+++4-100,1Parabens MethylEthylPropylbutyl++++++++++++++++++++3-93-93-93-90,30,30,30,3Phenol ++++4-100,5Sorbic acid -/++-/++3-6,50,5

*

*REAKSI OKSIDASI DIKATALISIS OLEH:Logam berat ditambahkan sequestrantCahaya digunakan wadah tidak tembus cahayaPada pH tertentu adjust pH pada kecepatan oksidasi minimum

SUMBER OKSIDASI:Oksigen dari udaraBahan pengoksidasiEnzim

*PENCEGAHAN OKSIDASI:Wadah tertutup rapat dan kedapVakumDialirkan gas inert seperti gas N2 Disimpan pada suhu rendahDigunakan wadah botol gelas coklat/Amber glass atau botol plastik opaque

*ZAT PEREDUKSI Digunakan bertahap dan terjadi oksidasi preferensial== oksidasi preferensialMekanisme : Zat pereduksi teroksidasi terlebih dahulu (mekanisme utama)Blocking rantai reaksi Example : Na Sulphite, Na tiosulphate, Na metabisulphate2 SO2 + O2 2 SO3 Konsentrasi bahan pereduksi yang diperlukan tergantung pada konsentrasi obat.

KLASIFIKASI ANTIOKSIDAN KELOMPOK KUINOLKELOMPOK PIROGALOLKELOMPOK DIENOLKELOMPOK AMINZAT SINERGIS : INTERAKSI ION LOGAM DENGAN PRO OKSIDAN VITAMIN C, ASAM SITRAT, MONOISOPROPIL

PENUTUP RASA SEDIAAN ORALDitujukan untuk mengurangi rasa tidak enak, penanggulangannya secara ideal dilakukan dengan cara :

Mengurangi atau menghambat rasa pahit secara universal yang tidak mempengaruhi khasiat, stabilitas, dan penampilan sediaan

*Menggunakan flavour, pemanis dan asam amino

hal-hal yang perlu diperhatikan dalam memilih pemanis buatan :Peraturan perundang-undangan yang berlakuToksisitas dalam takaran yang diinginkanInkompatibilitas-kompatibilitas dalam formulasi sediaanStabilitas (pH, tempratur)After tasteharga*

PEMANIS ALAM*

Intensitas Sakarosa 100Sorbitol54Manitol57Glukosa 74gliserin108Fruktosa 173

BAHAN PENUTUP RASA (FLAVOUR) *

Rasa DasarPenutup rasa yang digunakanManis Vanila, grape, buah2an,tuti frutiAsamLemon,jeruk,orangeLogamBerrie, mint,PahitSukus,kopi,coklat

PANDUAN PENGGUNAAN WARNATidak mengganggu identifikasiZat Warna sesuai undang-undang atau yang diperbolehkan untuk obatHindari zat warna yang spesifikBeda zat warna untuk jenis sdiaan berbeda

EFEK PSIKOLOGI WARNA

MERAH JINGGA KUNING HIJAU BIRU VIOLETGAIRAH RIANG/GEMBIRA TENANG MENAKUTKAN SYARAT ZAT WARNATidak toksis dan berbahayaMempunyai kemampuan mewarnai Larut airStabil terhadap : cahaya, temperatur, hidrolisis, mikroorganismeKompatibelTidak teradsorpsi pada partikel terdispersiMudah didapat dan murahTahan terhadap pH,oksidasi,reduksi

Beberapa macam zat warna Zat warna mineralZat warna alam : kejelekan : intensitas & konsentrasi tinggi,tidak larut air,cepat pudarZat warna sintetis : merupakan zat warna kimia yang spesifik, larut air, intensitas baik dan stabil.Lake : pigmen zat warna yng tidak larut air.

DASAR-DASAR OPERASIONAL TEKNOLOGI FARMASIPenggerusan Proses penggerusan merupakan dasar operasional penting dalam teknologi farmasi. Proses ini melibatkan perusakan dan penghalusan materi dengan konsekuensi meningkatnya luas permukaan. Ukuran partikel atau ukuran butiran dapat menentukan tingkat homogenitas zat aktif dan tingkat kerja optimal*Penggerusan dapat merubah struktur kristal dan meyebabkan perubahan kimiawi pada zat-zat tertentu

DASAR-DASAR OPERASIONAL TEKNOLOGI FARMASIPencampuran *

*

*************