PENGEMBANGAN PRODUK

A. PREFORMULASI DAN FORMULASI

Preformulasi adalah tahap awal dalam rangkaian proses pembuatan

sediaan farmasi yang berpusat pada sifat-sifat fisika kimia zat aktif dimana dapat

mempengaruhi penampilan obat dan perkembangan suatu bentuk sediaan farmasi

yang menunjukkan efikasi.

Tujuan Preformulasi:

Menggambarkan proses optimasi suatu obat melalui penentuan atau

definisi sifat-sifat fisika dan kimia yang dianggap penting dalam menyusun

formulasi sediaan yang stabil, efektif, dan aman. Data preformulasi akan sangat

membantu dalam memberikan arah yang lebih sesuai untuk membuat suatu

rencana bentuk sediaan.

Data minimal

Berikut merupakan data minimal yang harus ada dalam preformulasi:

1. Struktur kimia dan karakteristik,

2. Bobot molekul,

3. Metode Analitik,

4. Ruahan (kompresibilitas, observasi mikroskopik),

5. Informasi terapeutik (dosis, bentuk sediaan yang dibutuhkan, ketersediaan

hayati,

6. produk kompetitor),

7. Bahaya potensial,

8. Toksikologi.

1

Data pelengkap

Selain data minimal, diperlukan juga data tambahan dalam preformulasi,

antara lain:

1. Kompatibilitas interaksi: obat-eksipien.

2. Studi pendahuluan in vivo pada hewan, antara lain:

Absorpsi obat

Metabolisme

Ikatan protein

Distribusi

Eliminasi

Sifat Bahan

Sifat- sifat yang perlu diperhatikan adalah:

1. Karakterisasi Bulk

Dalam banyak hal, proses sintesis dikembangkan sejalan dengan penelitian-

penelitian praformulasi. Suatu kandidat obat pada tahap ini seringkali belum

semua bentuk padatnya teridentifikasi, dan ada suatu potensi besar bagi polimorf

untuk bersatu. Sifat-sifat bulk untuk bentuk padat tersebut, seperti ukuran partikel,

kerapatan bulk dan morfologi permukaan juga tampak berubah selama proses

pengembangan. Oleh karena itu karakterisasi menyeluruh dari semua lot bulk

praformulasi perlu untuk mencegah ramalan stabilitas atau kelarutan yang salah,

yang tergantung pada suatu bentuk kristal tertentu.

2. Kristalinitas dan Polimorfisme

Kebiasaan kristal dan struktur dalam suatu obat dapat mempengaruhi sifat-

sifat bulk dan sifat fisika-kimia, yang mempunyai kisaran dari kemampuan

mengalir sampai ke stabilitas kimia. Kebiasaan (habit) adalah uraian penampilan

luar dari suatu kristal, sedangkan struktur dalam (internal structure) adalah

susunan molekul dalam zat padat tersebut. Suatu struktur dalam tunggal untuk 2

suatu senyawa dapat mempunyai kebiasaan-kebiasaan berbeda, tergantung pada

lingkungan tempat tumbuhnya kristal. Perubahan struktur dalam biasanya

mengubah kebiasaan kristal tersebut, sedangkan perubahan-perubahan kimia,

misalnya konversi dari suatu garam natrium menjadi bentuk asam bebasnya,

menghasilkan perubahan struktur dalam dan kebiasaan kristal. Karakterisasi suatu

bentuk padat meliputi (1) memeriksa apakah zat padat tersebut merupakan

senyawa kimia yang diinginkan, (2) mengkarakterisasi struktur dalam, dan

kemudian (3) menguraikan kebiasaan kristal tersebut.

Kristal dikarakterisasi oleh pemberian ruang yang berulang dari atom-atom

atau molekul-molekul zat dalam suatu bidang tiga dimensi, sedangkan bentuk

amorf mempunyai atom-atom atau molekul-molekul yang ditempatkan seperti

dalam suatu cairan. Bentuk amorf yang khas dibuat dengan pengendapan cepat,

liofilisasi, atau pendinginan cepat dari cairan yang meleleh. Karena bentuk amorf

biasanya mempunyai energi termodinamis yang lebih tinggi daripada bentuk

kristal, kelarutan dan laju disolusinya umumnya lebih besar. Pada penyimpanan,

zat padat amorf cenderung untuk berubah menjadi bentuk-bentuk yang lebih

stabil. Ketidakstabilan termodinamis ini, yang dapat terjadi selama pemrosesan

bulk atau dalam bentuk-bentuk sediaan, merupakan kerugian besar untuk

mengembangkan suatu bentuk amorf.

Suatu senyawa kristal boleh mengandung pelarut kristalisasi baik dalam

jumlah stoikiometris maupun nonstoikiometris. Pelarut kristalisasi yang

terkandung dengan jumlah stoikiometris dalam kristal dikenal sebagai solvat,

yang merupakan suatu kompleks molekuler yang telah bergabung dengan

molekul-molekul pelarut yang mengkristalisasi ke dalam tempat-tempat spesifik

di dalam kisi kristal tersebut. Bila pelarutnya adalah air, kompleksnya disebut

hidrat. Batasan-batasan hemihidrat, monohindrat, dan dihidrat menjelaskan bentuk

hidrat dengan ekuivalen molar air sama dengan setengah, satu, dan dua. Senyawa

yang tidak mengandung air sama sekali dalam struktur kristalnya disebut anhidrat.

Identifikasi dari senyawa-senyawa hidrat yang mungkin adalah penting,

karena kelarutannya dalam air dapat bermakna kurang dari bentuk anhidratnya.

3

Konversi dari senyawa anhidrat menjadi hidrat dalam bentuk sediaan tersebut bisa

mengurangi laju disolusi dan besarnya absorpsi obat.

Polimorfisme adalah kemampuan suatu senyawa (unsur) untuk mengkristal

lebih dari satu jenis kristal yang berbeda dengan kisi-kisi dalam berbeda.

Stabilitas kimia dan perubahan kelarutan karena polimorfisme dapat mempunyai

akibat pada bioavailabilitas obat dan program pengembangannya.

Polimorfisme dapat diklasifikasikan sebagai salah satu dari kedua tipe ini:

enatiotropik (satu polimorf dapat diubah bolak-balik menjadi polimorf lain

dengan memvariasi temperatur atau tekanan, misalnya belerang); atau monotropik

(satu bentuk polimorfisme yang tidak stabil pada semua temperatur dan tekanan,

misalnya: gliseril stearat). Tidak ada cara umum yang menghubungkan

enantiotropi dan monotropi dengan sifat-sifat polimorf, kecuali dengan

melokalisir temperatur transisi atau tidak adanya temperatur tersebut. Pada

tekanan tertentu, biasanya 1 atm, temperatur dimana dua polimorf mempunyai

energi bebas yang sama disebut temperatur transisi, dan pada temperatur itu,

kedua bentuk dapat berada bersama-sama dan mempunyai kelarutan yang sama

dalam pelarut apa pun, demikian pula halnya dengan tekanan uapnya. Di bawah

temperatur leleh zat padat, polimorf dengan energi bebas lebih rendah disesuaikan

dengan kelarutan atau tekanan uap yang rendah akan mengalami bentuk yang

stabil secara termodinamik.

Selama praformulasi, penting untuk mengidentifikasi polimorf yang stabil

pada temperatur ruangan, dan menentukan apakah transisisi polimorfis

memungkinkan dalam rentang temperatur yang digunakan untuk pengkajian

stabilitas dan selama pemroresan (pengeringan, penghancuran, dan sebagainya).

Evaluasi struktur kristal, polimorfisme dan bentuk solvat merupakan suatu

aktivitas preformulasi yang penting. Perubahan dalam karakteristik kristal dapat

mempengaruhi bioavailabilitas, kestabilan fisika dan kimia, dan mempunyai

implikasi penting dalam fungsi-fungsi proses bentuk sediaan. Sebagai contoh, ia

dapat merupakan faktor bermakna sehubungan dengan proses pentabletan karena

sifat-sifat aliran dan pengkompakan, di antara lainnya.

4

3. Higroskopisitas

Banyak bahan-bahan obat, terutama bentuk-bentuk garam yang larut dalam

air mempunyai kecenderungan untuk mengadsorbsi kelembapan atmosfer.

Adsorpsi dan kesetimbanagn lembap (uap air) dapat tergantung pada humiditas

atmosfer (kelembapan udara), temperatur, luas permukaan, paparan, dan

mekanisme pengambilan lembap. Bahan-bahan yang mudah mencair

mengadsorbsi air dalam jumlah cukup untuk melaur dengan sempurna,

sebagaiman pengamatan dengan natrium klorida pada suatu hari yang lembap.

Zat-zat higroskopis lain mengadsorbsi air karena pembentukan hidrat atau tempat

adsorpsi spesifik. Pada sebagian besar bahan higroskopis, perubahan level lembap

dapat sangat mempengaruhi tolok ukur yang penting sperti stabilitas kimia,

kemampuan alir (flowability), dan kemampuan untuk bercampur (kompatibilitas).

Untuk menguji higroskopisitas, sampel dari obat bulk ditaruh dalam wadah-

wadah terbuka dengan lapisan serbuk tipis untuk menjamin paparan atmosferis

yang maksimum. Sampel ini kemudian dipaparkan pada suatu rentang lingkungan

lembap yang relatif terkontrol, yang dibuat dengan larutan-larutan garam jenuh

dalam air. Pengambilan lembap harus dimonitor pada titik-titik waktu

pengangkutan (0 sampai 24 jam) dan penyimpanan (0 sampai 12 minggu). Metode

analitis untuk memonitor tingkat lembap (yakni gravimetri, TGA, titrasi Karl

Fischer, atau kromatografi gas) tergantung pada ketepatan yang diinginkan dan

jumlah lembap yang diadsorbsi pada sampel obat tersebut.

4. Karakterisasi Partikel Halus

Aliran bulk, homogenitas formulasi, dan proses-proses yang mengawasi luas

permukaan seperti disolusi dan reaktivitas kimia secara langsung dipengaruhi oleh

ukuran, bentuk, dan morfologi permukaan dari partikel-partikel obat. Umumnya

tiap kandidat obat baru harus diuji selama praformulasi dengan ukuran partikel

terkecil yang praktis untuk membantu penyiapan sampel homogen dan

memperluas permukaan obat untuk interaksi.

5

Suatu mikroskop cahaya dengan jaringan (grid) yang dikalibrasi baisanya

memberikan ukuran memadai dan karakterisasi bentuk untuk partikel-partikel

obat. Pengambilan sampel dan penyiapan slide mikroskopis harus dibentuk

dengan hati-hati sebelumnya untuk memperoleh sipersi yang mewakili. Beberapa

ratus partikel harus diukur, dan rata-rata yang dihasilkan serta rentang ukuran

dicatat dengan histogram. Penggunaan fotomikrograf dan suatu slide

hematositometer, seperti juga teknik mengukur lainnya, memungkinkan pekerjaan

ini tidak begitu membutuhkan kerajinan. Walaupun memakan waktu, mikroskopi

cahaya mempunyai sedikit batasan pada bentuk partikel.

5. Kerapatan Bulk

Kerapatan bulk dari suatu senyawa bervariasi luas sekali dengan metode

kristalisasi, penggilingan, atau formulasi. Sekali suatu masalah kerapatan

diidentifikasi, seringkali masalah tersebut dengan mudah dikoreksi dengan

penggilingan, penghancuran, atau formulasi. Biasanya kerapatan bulk menjadi

sangat penting bila seseorang mempertimbangkan ukuran produk suatu kapsul

dosis tinggi atau homogenitas dari suatu formulasi dosis rendah dimana ada

perbedaan besar dalam kerapatan obat dan bahan penambah.

Kerapatan bulk yang terlihat (g/mL) ditentukan dengan menuangkan obat

bulk yang diayak (40 mesh) ke dalam gelas ukur melalui suatu corong besar, dan

mengukur volume serta beratnya “seadanya”. Kerapatan yang diketuk ditentukan

dengan menempatkan gelas ukur yang mengandung suatu massa obat atau

formulasi yang telah diketahui pada suatu angka ketukan yang tepat (~1000)

sampai volume serbuk mancapai minimum. Dengan menggunakan berat obat

dalam gelas ukur tersebut dan volume minimum ini, kerapatan yang diketukkan

bisa dihitung.

Selain itu kerapatan bulk sering menimbulkan keinginan untuk mengetahui

kerapatan sebenarnya dari suatu serbuk dengan mengetahui kerapatan sebenarnya

dari suatu serbuk dengan menghitung volume kosong atau porositas serbuk yang

dikemas. Secara eksperimen, kerapatan sebenarnya ditentukan dengan

6

mensuspensikan partikel-partikel obat dalam pelarut-pelarut dari berbagai

kerapatan dan dimana senyawa tersebut tidak larut. Pembasahan dan penetrasi

pori dapat ditambah dengan penambahan sejumlah kecil surfaktan pada

campuran-campuran pelarut. Setelah pengocokan kuat, sampel disentrifuga

sebentar, kemudian dibiarkan samapai terjadi pengapungan atau pengendapan

yang mencapai kesetimbangan. Sampel yang tinggal tersuspensi cocok dengan

kerapatan sebenarnya dari bahan tersebut. Kerapatan larutan uji yang cocok

dengan kerapatan sebenarnya dari obat tersebut harus dicek dengan piknometer

yang tela dikalibrasi, terutama setelah dilakukan uji untuk memasukkan tiap

perubahan kerapatan yang disebabkan oleh bahan yang dilarutkan.

6. Sifat-Sifat Aliran Serbuk

Serbuk-serbuk farmasi secara luas digolongkan sebagai mengalir bebas atau

tidak mengalir bebas (kohesif). Kebanyakan sifat aliran dipengaruhi secara nyata

oleh perubahan dalam ukuran partikel, kerapatan, bentuk, muatan elektrostatis,

dan lembap yang teradsorbsi, yang mungkin timbul dari pemroresan atau

formulasi. Akibatnya suatu kandidat obat yang mengalir bebas bisa menjadi

kohesif selama perkembangan, sehingga memerlukan suatu strategi formulasi baru

secara keseluruhan. Penelitian praformulasi tentang aliran serbuk harus

memperkirakan secara kuantitatif akibat-akibat farmasetik pada masing-masing

perbaikan proses, dan memberikan petunjuk bagi tim proyek pengembangan

formulasi.

Petunjuk ini bisa terdiri dari suatu rekomendasi formulasi seperti granulasi

atau pemampatan melalui slugging, keperluan peralatan spesial untuk

memasukkan, atau suatu sistem uji untuk mengevaluasi perbaikan dalam aliran

yang diakibatkan oleh formulasi. Subjek ini menjadi sangat penting bila

mengembangkan suatu bentuk sediaan padat yang mengandung bahan kohesif

dalam persentase besar dalam perdagangan.

Serbuk-serbuk yang bebas mengalir bisa dikarakterisasi dengan alat

pengukur laju aliran sederhana yang terdiri dari suatu pipa logam penggiling

7

dimana obat mengalir melalui lubang pada suatu keseimbangan elektronik, yang

dihubungkan dengan suatu pencatat kertas grafik bergaris. Beberapa penentuan

laju aliran (g/detik) paad masing-masing ukuran lubang yang bermacam-macam

(1/8 sampai ½ inci) harus dibuat. Umumnya makin besar deviasi standar antara

pengukuran-pengukuran laju aliran ganda, akan bertambah pula variasi berat

dalam produk-produk yang dihasilkan serbuk itu.

7. Analisis Kelarutan

a. Stabilitas Kimia

Kestabilan kimia berkaitan dengan bentuk larutan dan keadaan padat,

pengaruh pH dalam pengembangan produk, temperatur/autoklaf, dan evaluasi

serta mengembangkan cara penentuan yang spesifik dan kuantitatif untuk bahan

obat dan hasil uraiannya dengan menggunakan metode HPLC (High Pressure

Liquid Chromatography).

b. Kelarutan atau Solubilitas

Kelarutan (solubilitas) berkaitan dengan pemberian obat secara oral yang

harus larut dalam cairan saluran pencernaan. Pengujiannya dapat dilakukan dalam

media yang mempunyai konsentrasi ion klorida isotonis dan pH asam. Pengkajian

kelarutan preformulasi biasanya meliputi penentuan pKa, temperatur, profil pH

kelarutan, produk-produk kelarutan, mekanisme penglarutan, dan laju disolusi.

Eksperimen kelarutan dan disolusi harus mempunyai semua faktor yang

ditentukan, termasuk pH, temperatur, kekuatan ion, dan konsentrasi dapar.

Masalah-masalah yang ditimbulkan oleh sampel dapat meliputi adsorpsi atau

penghilangan yang tidak sempurna dari obat yang berlebihan selama tahap

penyaringan atau sentrifugasi. Selain itu, jika obat yang berlebihan berupa

minyak, penyiapan sampel mungkin akan lebih sulit. Obat-obat yang mampu

mengion mungkin memerlukan metode-metode menghilangkan kelebihan obat

yang berbeda, karena sifat-sifat adsorpsi yang berubah.

Obat yang mempunyai kelarutan terbatas (< 1%) dalam cairan saluran

lambung-usus seringkali menunjukkan absorpsi yang buruk atau tidak menentu,

8

sehingga perlu dibuat bentuk sediaan khusus untuk obat-obat tersebut. Profil

kelarutan memberikan dasar pemikiran untuk pengkajian in vivo yang lebih luas

dan pengembangan formulasi sebelum obat dievaluasi pada manusia.

Untuk kandidat obat yang memiliki kelarutan yang rendah dalam air, perlu

dilakukan penelitian praformulasi yang meliputi eksperimen yang terbatas untuk

mengidentifikasi mekanisme solubilisasi yang memungkinkan. Cara-cara umum

untuk meningkatkan kelarutan adalah dengan penambahan suatu kosolven ke

sistem air. Kelarutan nonelektrolit yang kecil seringkali dapat diperbaiki dengan

kosolven yang sesuai seperti etanol, propilen glikol dan gliserin. Kosolven-

kosolven ini melarutkan molekul-molekul obat dengan merusak interaksi

hidrofobik dari air pada zat terlarut nonpolar atau antarmuka air.

Besarnya kelarutan yang disebabkan oleh penambahan kosolven tergantung

pada struktur kimia dari obat tersebut, yakni semakin nonpolar zat terlarut maka

semakin besar pula kelarutan yang dicapai dengan penambahan kosolven.

8. Kecepatan Disolusi

Kecepatan disolusi digunakan untuk memprediksi absorbsi dan sifat

fisikokimia. Disolusi dari suatu partikel obat dikontrol oleh beberapa sifat fisika-

kimia, termasuk bentuk kimia, kebiasaan kristal, ukuran partikel, kelarutan, luas

permukaan dan sifat-sifat pembasahan. Eksperimen disolusi dapat membantu

mengidentifikasi daerah masalah bioavailabilitas potensial. Sebagai contoh,

disolusi dari bentuk solvat dan polimorfis suatu obat dapat mempengaruhi

bioavailabilitas dan penyampaian obat.

9. Konstanta Disosiasi

Konstanta disosiasi menyangkut proses transfer melalui sel membran yang

digunakan untuk penelitian stabilitas dan solubilitas obat dalam larutan.

Penentuan konstanta disosiasi bagi suatu obat yang mampu mengion dalam

rentang pH 1-10 merupakan hal yang penting, dikarenakan kelarutan dan

akibatnya absorpsi dapat berubah dengan besarnya perubahan pH tersebut.

9

Untuk obat yang bersifat asam lemah dengan harga pKa lebih besar dari 3

tidak terion dalam kandungan asam lambung, tetapi obat tersebut sebagian besar

terion dalam media usus yang netral. Untuk obat-obat yang bersifat basa seperti

eritromisin dan papaverin (pKa 8-9), bentuk terion mendominasi baik dalam

lambung maupun dalam usus halus. Umumnya molekul obat yang tidak terion

merupakan jenis yang terabsorpsi dari saluran lambung-usus, tetapi laju disolusi,

kelarutan lemak, efek ion sejenis dan metabolisme dalam saluran pencernaan

dapat merubah besar dan tempat asorpsi hanya berdasarkan pH.

10. Koefisien Partisi

Koefisien partisi berkaitan dengan indikasi lipofilisitas obat yang digunakan

untuk meneliti sifat biologi dan kecepatan serta jumlah absorbsi obat di saluran

cerna. Pengukuran lipofilisitas obat dan kemampuannya untuk melewati membran

sel adalah koefisien partisi minyak/air dalam sistem-sistem seperti oktanol/air dan

kloroform/air. Koefisien partisi didefinisikan sebagai perbandingan obat yang

tidak terion antara fase organik dan fase air pada kesetimbangan. Data koefisien

partisi dapat memberikan cara untuk mengkarakterisasi sifat lipofilik/hidrofilik

dari obat tersebut.

11. Efek Temperatur

Panas larutan menyatakan panas yang dilepaskan atau diabsorpsi jika satu

mol zat terlarut dilarutkan dalam suatu pelarut dengan jumlah besar. Umumnya

proses melarut tersebut merupakan proses endotermis yang berarti bahwa dengan

meningkatnya temperature larutan, maka kelarutan obat juga akan meningkat.

Untuk zat terlarut seperti litium klorida dan garam-garam hidroklorida lainnya

yang terion bila melarut menunjukkan proses eksotermis, sehingga temperatur

yang lebih tinggi akan menekan kelarutan. Sistem pelarut meliputi kosolven,

misel-misel dan kompleksasi mempunyai panas larutan yang sangat berbeda

dibandingkan dengan air.

10

12. Analisis Stabilitas

Pengkajian stabilitas preformulasi dapat menjadi penilaian kuantitatif

stabilitas kimia dari suatu obat baru. Pengkajian ini meliputi percobaan keadaan

larutan dan keadaan padatan dalam kondisi tipikal untuk penanganan, formulasi,

penyimpanan, dan pemberian dari suatu kandidat obat. Bagian ini terfokus pada

evaluasi stabilitas kimia selama penelitian preformulasi. Dalam suatu pengkajian

stabilitas kimia diperlukan contoh-contoh ganda dan pengembangan uji spesifik

yang mengukur secara kuantitatif jumlah obat yang digunakan/dimakan dan

produk yang mungkin rusak.

Dalam pengembangan obat, beberapa lot bulk yang diproduksi

mencerminkan peningkatan dan perbaikan proses dalam hasil, kemurnian, dan

kemungkinan kristalinitas. Lot pertama yang digunakan untuk pengkajian

stabilitas preformulasi dapat menjadi dasar yang selanjutnya dalam evaluasi

berikutnya, pengujian paralel dari lot bulk awal dengan bulk baru atau formulasi

dapat membantu dalam membentuk kesimpulan tentang perkembangan proyek

tesebut. Pada penyempurnaan uji stabilitas awal, satu atau lebih model

menunjukkan stabilitas yang mungkin berguna untuk pengujian terbatas pada lot

bulk atau formulasi yang akan datang.

Pengkajian toksikologi yang dimulai sejak awal pengembangan obat sering

dianjurkan untuk mengevaluasi sampel dari preparat toksikologi untuk masalah

stabilitas dan homogenitas potensial.

13. Stabilitas Larutan

Stabilitas larutan dalam penelitian preformulasi bertujuan untuk

mengidentifikasi kondisi-kondisi yang diperlukan untuk membentuk suatu larutan

stabil. Pengkajian ini meliputi efek pH, kekuatan ion, pelarut tambahan, cahaya,

temperature, dan oksigen. Penyelidikan stabilitas larutan biasanya dimulai dengan

mengadakan percobaan untuk menetapkan penguraian pada pH dan temperature

yang ekstrim. Sampel yang sengaja diuraikan dapat digunakan untuk menetapkan

uji spesifisitas dan memberikan perkiraan bagi laju degradasi maksimum.

11

Kosolven mungkin diperlukan untuk mencapai konsentrasi obat yang perlu

untuk sensitivitas analitis atau untuk menghasilkan suatu kondisi awal yang

ditentukan. Jika beberapa tingkat kosolven digunakan untuk menyiapkan sampel-

sampel awal ini, maka laju penguraian yang tampak bisa bervariasi secara linier

dengan kebalikan dari konstanta dielektrik yang dihasilkan larutan. pH yang

tampak dari suatu larutan dapar juga bervariasi karena adanya kosolven. Beberapa

dari sampel-sampel larutan ini harus menjalani uji stabilitas cahaya, yang meliputi

pengemasan terlindung dalam wadah-wadah gelas amber dan gelas kuning-hijau.

Sampel-sampel control untuk muji cahay ini disimpan dalam kemasan dos atau

dibungkus dalam aluminium foil.

Hasil-hasil dari stabilitas larutan awal ini menentukan perjalanan aksi

berikutnya. Jika senyawa tersebut cukup stabil, maka pengembangan formulasi

cairan bias segera dimulai. Jika senyawa tersebut tidak stabil, mungkin perlu

penyelidikan lebih jauh.

14. Stabilitas Padatan

Utama penyelidikan ini adalah identifikasi kondisi-kondisi penyimpanan

stabil untuk obat dalam keadaan padat, dan identifikasi dari bahan penambah

tercampurkan untuk suatu formulasi. Berbeda dengan profil stabilitas larutan

sebelumnya, pengkajian keadaan padat ini sangat dipengaruhi oleh perubahan-

perubahan dalam kemurnian dan kristalinitas, yang seringkali dihasilkan dari

proses perbaikan.

Untuk menentukan profil stabilitas keadaan padat dari suatu senyawa baru,

sampel-sampel yang ditimbang ditempatkan dalam vial terbuka dengan tutup derat

dan dipaparkan secara langsung pada berbagai temperatur, kelembapan, dan

intensitas cahaya sampai 12 minggu.

Sampel biasanya terdiri dari 5-10 mg sampel yang ditimbang pada masing-

masing titik data untuk analisis KCPT (HPLC), dan kira-kira 10 sampai 50 mg

sampel untuk evaluasi polimorf dengan DSC dan IR (~ 2 mg dalam KBr dan ~ 20

mg dalam Nujol). Untuk menguji oksidasi permukaan, sampel disimpan dalam

12

vial besar (25 mL) untuk injeksi yang ditutup dengan penutup karet yang diberi

garis Telfon, dan ruang kepala diisi dengan oksigen kering. Untuk menetapkan

bahwa penguraian yang diamati benar-benar hanya karena oksigen dan bukan

karena berkurangnya kelembapan, suatu rangkaian vial kedua harus diuji dimana

atmosfer dipenuhi dengan nitrogen kering. Setelah waktu pemaparan yang tetap,

sampel-sampel ini dipindahkan dan dianalisis dengan metode-metode ganda untuk

mengecek stabilitas kimia, perubahan-perubahan polimorfis, dan pemudaran.

Pertimbangan Umum dalam Formulasi Produk Obat

Dalam hubungan dengan masalah memformulasikan suatu zat obat menjadi

bentuk sediaan yang tepat, ahli farmasi peneliti memakai pengetahuan yang telah

diperoleh melalui pengalaman dengan obat-obat serupa yang lain dan melalui

penggunaan (penerapan) disiplin ilmu fisika, kimia dan biologi yang tepat. Tahap

awal dari tiap formulasi baru meliputi pengkajian untuk mengumpulkan

keterangan-keterangan dasar tentang karakteristik fisika dan kimia zat obat yang

dibuat menjadi bentuk sediaan farmasi tersebut. Pengkajian dasar ini merangkum

penelitian preformulasi yang dibutuhkan sebelum formulasi produk yang

sebenarnya mulai.

1. Tahap Pengembangan Produk

Studi awal:

1. Formulasi laboratorium, untuk tablet dan kapsul 5000-10000 unit

2. Formulasi skala pilot, upscalling maksimal faktor 10x formula skala

laboratorium

3. Formulasi skala industry, upscalling maksimal faktor 10x formula skala

pilot

Penilaian

1. Menilai kelayakan formulasi termasuk tipe dan faktor pasien

2. Proses dan variable operasional, seperti urutan penambahan/pencampuran,

waktu pencampuran, forsa kompresi, waktu granulasi, dan sebagainya13

Tujuan:

Mengembangkan formulasi dan proses yang memenuhi kriteria yang sudah

ditetapkan sebelumnya secara objektif.

2. Contoh Bahan Farmasi Resmi

Tipe Bahan Definisi Contoh

Zat

pengasaman

Digunakan dalam preparat

cairan, untuk memberikan

medium asam guna kestabilan

produk.

Asam asetat, asam

hidroklorida, asam nitrat

Zat pembasaan Digunakan untuk preparat

cairan, untuk memberikan

medium alkali guna kestabilan

produk

Larutan amonia, amonium

karbonat,kalium

hidroksida, natrium

karbonat,

Adsorben Suatu zat yang mampu

memegang molekul lain pada

permukaannya dengan cara

fisika atau kimia (kemisorpsi).

selulosa serbuk, karbon

aktif

Propelan

aerosol

Suatu zat yang mampu

mengembangkan tekanan dalam

suatu wadah aerosol.

diklorofluorometan,

diklorotetrafluoroetan,

trikloromonofluorometan

Pengganti

udara

Suatu zat yang dipakai untuk

mengganti udara dalam suatu

wadah yang ditutup rapat untuk

menambah kestabilan produk.

nitrogen

Pengawet

antijamur

Digunakan dalam preparat

cairan dan preparat setengah

padat untuk mencegah

pertumbuhan jamur.

Asam benzoat, butil

paraben, etil paraben, metil

paraben, propil paraben,

natrium benzoat, natrium

propionat

Pengawet Digunakan dalam preparat cair Benzalkonium klorida,

14

antimikroba dan setengah padat untuk

mencegah mikroorganisme.

benzil alkohol,

setilpiridium klorida,fenil

etil alkohol.

Antioksidan Zat yang menghambat oksidasi

dan digunakan mencegah

penguraian preparat dengan

proses oksidasi

Propil galat, natrium

bisulfit, natrium

metabisulfit

Zat pendapar Digunakan untuk menahan pH

pada pengenceran dan

penambahan asam atau alkali

kalium metafosfat, kalium

dihidrogen fosfat, natrium

asetat

Pembeukan

kelat

Zat yang membentuk kompleks

stabil dengan logam

Dinatrium edetat

Pemberi warna Digunakan untuk mewarnai

preparat farmasi

Eritrosin, karamel

ferioksida merah

Pengenkapsula

si

Membentuk lapisan kulit untuk

menutup suatu zat obat

Gelatin, selullosa asetat

ftalat

Pemberi rasa Digunakan untuk memberikan

rasa yang sedap.

Minyak anisi, minyak

kayu manis, coklat,

mentol, minyak orange,

minyak permen, vanili

Pelembap Digunakan untuk mencegah

keringnya preparat terutama

salep dan krim

Gliserin, propilen glikol,

sorbitol

Pelembut Digunakan sebagai suatu zat

yang ikut mengurangi ukuran

partikel dari suatu serbuk obat

dengan menggiling bersama,

biasanya dalam mortir

Minyak mineral

Dasar salep Pembawa setengah padat dimana

kedalam pembawa tersebut zat

Lanolin, salep hidrofilik,

salep air mawar

15

obat dicampur dalam

menyiapkan salep obat.

Pelarut Zat yang digunakan untuk

melarutkan zat farmasi lain atau

suatu obat dalam preparat

larutan

Alkohol, isopropil alkohol,

minyak mineral, asam

oleat, minyak kacang, air

murni, air untuk injeksi.

Pengeras Digunakan untuk meningkatkan

kekentalan atau kekerasan

biasanya salep

Setil alkohol, parafin,

malam putih, malam

kuning

Dasar

suppositoria

Sebagai suatu pembawa, dimana

obat dimasukkan kedalamnya

Oleum cacao, polietilen

glikol campuran

Pensuspensi Untuk meningkatkan viskositas

digunakan untuk mengurangi

laju sedimentasi dari partikel-

partikel terdispersi

Agar, bentonit, natrium

kaboksimetil selulosa,

hidroksi propil metil

selulosa, metil selulosa,

tragakan, xantan, gum.

Pemanis Memberi rasa pada suatu sediaan Dekstrosa, sakarin,

natrium, sukrosa

Antilekat tablet Mencegah saling melekatnya

bahan-bahan formulasi tablet

pada punch dan die dalam mesin

dablet selama produksi

Magnesium stearat, talk

Pengikat tablet Digunakan untuk mengikat

partikel-partikel serbuk dalam

granulasi tablet.

Gom, etil selulosa, gelatin,

metil selulosa

Penyalut Melapisi tablet yang telah Selulosa asetat, ftlat,

16

terbentuk sukrosa

Penghancur

tablet

Mendorong hancurnya masa

padat menjadi partikel-partikel

yang lebih kecil yang mudah

terdispersi

Natrium alginat

Pelincir tablet Memperbaiki sifat aliran serbuk Silika koloid, talk

Pelumas tablet Mengurangi gesekan selama

kompresi tablet

Kalium stearat,

magnesium stearat, asam

stearat.

3. Mekanisme umum pembuatan tablet

1) Granulasi

Pada awalnya proses granulasi dilakukan secara empiris dalam skala kecil,

dimana reprodusibilitas karakter granul kurang begitu penting selama proses

manufaktur berjalan. Untuk meningkatkan manufaktur dan melakukan proses

dengan kecepatan tinggi (CPOB dan persyaratan validasi), diperlukan proses

granulasi yang terkontrol dengan tahapan proses yang lebih sedikit.

Tujuan proses granulasi adalah :

Meningkatkan daya alir (serbuk telah digumpalkan dan struktur partikel

telah dimodifikasi)

Menjaga homoginetas campuran massa cetak selama kompresi agar dosis

zat aktif tablet tetap sama

Menjamin agar aliran campuran dalam lubang cetak selalu seragam dan

konstan supaya keseragaman bobot dalam tablet dapat tercapai

Mengurangi masalah debu selama fabrikasi

Mengubah sifat permukaaan serbuk yang hidrofob menjadi hidrofil

Menambah sifat kohesi selama dan sesudah kompresi.

17

Peralatan Teknologi Granulasi

a. Low shear mixer

b. High shear mixer

c. Fluidized bed granulator

d. Granulator kontinu

e. Termoplastik

Metode granulasi yang digunakan dalam industri

a. Agitasi : aglomerasi secara agitasi mekanik dengan keberdaan

sejumlah fasa cair yang diperlukan

b. Kompaksasi : pengempakan serbuk menjadi massa padat yang dipecah

menjadi fragmen yang lebih kecil

c. Globulisasi : pembentukan tetesan dari larutan, lumpuran, leburan

diikuti tahap pemadatan

d. Ikatan panas : kerja panas menghasilkan massa lelehan atau panas

ditambah penggilingan

.

2) Metode pembuatan tablet

Granulasi kering Granulasi basah Cetak langsung

DefinisiProses pembentukan

granul dengan cara

menekan massa pada

tekanan tinggi

sehingga menjadi

tablet besar,

bongkahan kompak

atau lempengan yang

tidak berbentuk baik,

kemudian digiling dan

diayak hingga

Proses pembuatan tablet

dengan menambahkan

cairan pengikat pada

campuran serbuk dalam

wadah yang dilengkapi

pengaduk yang

menghasilkan granul.

Proses pembuatan tablet

dimana tablet dicetak

langsung dari campuran

serbuk zat aktif dan

eksipien (termasuk

pengisi, pengikat,

disintegran dan

lubrikan) tanpa

penanganan

pendahuluan baik

18

diperoleh granul

dengan ukuran partikel

yang diinginkan

granulasi basah maupun

kering.

Kondisi

penerapan

digunakan pada

pembuatatn tablet

dengan zat aktif dosis

tinggi yang memiliki

sifat sukar mengalir,

kompresibilitas

kurang, tidak tahan

lembab dan panas

digunakan untuk

pembuatan tablet

antibiotik dan bahan

yang sensitif terhadap

lembab seperti

vitamin.

jika serbuk ditabletasi

sukar mengalir,

mempunyai bobot jenis

nyata yang rendah

(voluminous)

daya kompresibilitas

rendah

dosis pertablet sangat kecil

dan

obat bersifat toksik

digunakan pada

pembuatan tablet

dengan zat aktif dosis

tinggi yang memiliki

sifat aliran dan

kompresibilitas yang

baik

diterpakan pada zat aktif

dengan sifat aliran dan

kompresibilitas yang

kurang baik asalkan

dosis relatif kecil.

KeuntunganPeralatan maupun

tahap pembuatan lebih

sedikit dibandingkan

Metode lainnya dapat

digunakan untuk

menggranulasi zat

aktif yang tidak tahan

panas dan lembab

Sifat kohesif dan

kompresibilitas

ditingkatkan

Dapat digunakan untuk

pembuatan tablet pelepasan

zat aktif terkendali

Mencegah terjadinya

segregasi komponen-

komponen sehingga dapat

diperoleh sediaan dengan

keseragaman kandungan

yang baik

Kepraktisan proses

Efisiensi ruangan,

proses, tenaga, tahap

manufaktur, mesin,

proses validasi, dan

konsumsi energi.

Menjamin stabilitas

yang baik pada zat aktif

KekuranganMemerlukan mesin

khusus untuk

membuat slug

Sulit untuk

Memerlukan banyak

peralatan

Memerlukan proses dan

waktu yang lama terutama

Harus ditunjang dengan

mesin cetak

berteknologi tinggi

Jika digunakan

19

menghasilkan

distribusi zat warna

yang seragam

Selama proses banyak

menghasilkan debu

sehingga

kemungkinan untuk

terjadinya kontaminan

silang lebih besar

dibandingkan dengan

metode granulasi

basah

tahap pembasahan dan

pengeringan

pewarna, maka

homogenitas warna sulit

dicapai

Perbedaan ukuran

partikel dalam massa

cetak dapat

mengakibatkan

terjadinya pemisahan

Pengembangan dan Pengemasan

Pengemasan secara sederhana adalah sarana yang membawa produk dari

produsen ke tempat pelanggan atau pemakai dalam keadaan yang memuaskan.

Bahan kemasan harus memiliki beberapa sifat komersial agar dapat difungsikan

dengan baik, yang antara lain

(1) Harus dapat mewadahi produk

(2) Harus dapat melindungi produk

(3) Harus dapat menjual produk dan

(4) Biaya-biaya bahan pengemasan tersebut ditinjau secara kesluruhan adalah

wajar dan otomatis.

Sistem Penutupan Wadah

Pilihan dan dasar pemikiran untuk pemilihan sistem penutupan wadah

produk komersial harus dibahas. Pertimbangan harus diberikan untuk tujuan

penggunaan produk obat dan kesesuaian sistem penutupan wadah dengan

penyimpanan dan transportasi (pengiriman), termasuk penyimpanan dan

pengiriman kontainer untuk produk obat massal, bila sesuai. Pilihan bahan untuk

kemasan primer harus dibenarkan. Pembahasannya harus menjelaskan penelitian

20

yang dilakukan untuk menunjukkan integritas wadah dan penutupan.

Kemungkinan adanya interaksi antara produk dan wadah atau label harus

dipertimbangkan.

Pemilihan bahan kemasan primer harus mempertimbangkan, misalnya,

pilihan bahan, perlindungan dari kelembaban dan cahaya, kompatibilitas bahan

konstruksi dengan bentuk sediaan (termasuk serapan untuk kontainer dan

pencucian), dan keamanan bahan konstruksi. Pembenaran untuk kemasan

sekunder harus dimasukkan, bila relevan. Jika perangkat dosis yang digunakan

(misalnya, pipet penetes, perangkat pena injeksi, serbuk kering inhaler), penting

untuk menunjukkan bahwa produk dengan dosis yang dapat diproduksi ulang dan

akurat disampaikan di bawah kondisi pengujian yang sedapat mungkin dilakukan

simulasi terhadap produk tersebut.

Pengemasan, Pemberian Etiket, dan Penyimpanan Sediaan Farmasi

Pengemasan dan penyimpanan produk farmasi yang tepat adalah penting

dalam menjaga kestabilan produk dan kemanjuran penggunaannya.

Wadah

Menurut USP, suatu wadah adalah untuk menampung suatu obat, atau

mungkin dalam berhubungan langsung dengan obat pada setiap saat. Wadah

primer adalah wadah yang berhubungan langsung dengan obat pada setiap saat.

Tutup merupakan bagian dari wadah. Wadah, termasuk tutup harus bersih dan

kering sebelum diisi dengan obat tersebut. Wadah tidak boleh berinteraksi secara

fisika atau kimia dengan obat yang ditempatkan di dalamnya sehingga dapat

mengubah kekuatan, kualitas, dan kemurnian samapai derajat yang berarti diluar

persyaratan resmi untuk obat khusus itu.

Wadah yang dapat diterima secara minimal disebut wadah tertutup baik.

Wadah tertutup rapat melindungi isinya dari kontaminasi cairan-cairan, zat padat

atau uap dari luar, dari hilangnya obat tersebut, dan dari pengembangan,

pencairan, atau penguapan pada kondisi pengangkutan, pengapalan, penyimpanan

21

dan distribus yang lazim. Wadah tertutup kedap dapat menahan masuknya udara

atau gas lain pada kondisi pengangkutan, pengapalan, penyimpanan dan distribusi

yang biasa dan lazim. Wadah-wadah ini termasuk ampul yang ditutup dengan

pelelahan, syringe yang telah diisi obat, syringe disposable dan cartridge. Wadah

dosis berganda adalah suatu wadah tertutup kedap yang membolehkan penarikan

bagian-bagian isi berturut-turut tanpa mengubah kekuatan atau membahayakan

kualitas atau kemurnian dari bagian yang tunggal.

Bentuk sediaan seperti tablet, kapsul, dan cairan oral dapat dikemas dalam

wadah unit tunggal atau unit berganda. Wadah unit tunggal adalah wadah yang

dirancang untuk menampung sejumlah obat yang dimkasudkan untuk pemberian

sebagai suatu dosis tunggal dengan cepat setelah wadah tersebut dibuka. Wadah

unit berganda mengandung lebih dari suatu unit tunggal atau suatu dosis dari obat

tersebut.

Obat yang digunakan untuk injeksi dapat juga dikemas dalam syringe untuk

pemberian langsung pada pasein. Cairan oral untuk penggunaan pediatrik dalam

syringe plastic sekali pakai dengan tutup ujung mulutnya dari karet.

Banyak produk farmasi membutuhkan wadah yang dapat menahan

masuknya cahaya untuk melindunginya dari peruraian fitokimia. Dalam beberapa

hal agar gelas tidak tembus cahaya atau gelas yang dibuat tidak tembus cahaya

diperlukan suatu selaput khusus. Wadah plastik tidak tembus cahaya. Wadah

plastik tidak tembus cahaya menjadi tambah popular sebagai pengemas produk

farmasi.

Kompendia resmi menyediakan uji dan standar untuk wadah gelas dan

plastik dengan melihat kemampuannya untuk mencegah terjadinya transmisi

cahaya. Wadah yang dimaksudkan untuk memberikan proteksi dari cahaya atau

wadah yang terkenal sebagai “penahan cahaya” harus memenuhi standar

compendia yang menetukan batas transmisi cahaya antara 290 dan 450 nm.

Gelas yang digunakan dalam mengemas sediaan farmasi digolongkan

menjadi empat kategori, tergantung kepada bahan kimia dari gelas tersebut dan

kemampuaanya untuk mencegah penguraian. Gelas ditinjau dari susunan

22

kimianya:tipe I, II, dan III dimaksudkan untuk produk parenteral dan tipe NP

dimaksudkan untuk produk non parenteral dan tipe itu dimaksudkan untuk

penggunaan obat oral dan topikal.

Masing-masing tipe dites menurut daya tahannya terhadap serangan air.

Derajat serangan ditentukan oleh jumlah alkali yang dilepaskan dari gelas tersebut

pada kondisi uji tertentu. Melarutnya alkali dari gelas tersebut ke dalam suatu

larutan sediaan farmasi atau endapan yang ditempatkan dalam wadah dapat

mengubah kestabilan produksi tersebut.

Wadah plastik diuji untuk sesuai atau tidaknya sebagai wadah preparat

parenteral. Objek dari uji tersebut adalah untuk menentukan reaksi dari jaringan

hewan hidup dan binatang normal terhadap adanya bagian plastic dan adanya

injeksi mengekstrak pada plastic tersebut.

Diantara masalah-masalah yang ada hubungannya dengan penggunaan

plastik dalam pengemasan adalah : (1) permeabilitas wadah tersebut terhadap gas

yang ada diatmosfer dan uap lembab; (2) melepasnya (melarutnya) konstituen

wadah ke isi di dalamnya, (3) penyerapan obat dari isi wadah ke wadahnya; (4)

transmisi cahay menembus wadah tersebut; dan (5) berubahnya wadah pada

penyimpanan.

Untuk mencegah sifat dan kemampuan plastik berubah konstituennya maka

dapat dilakukan dengan penambahan gugus-gugus fungsional tertentu, seperti

berikut ini:

a. Penambahan gugus metil ke tiap atom karbon lain dalam rantai polimer

dari polietilen, akan memberikan polipropilen suatu bahan yang dapat

dipanaskan di autoklaf secara efektif, sedangkan polietilen tidak dapat

dipanaskan di autoklaf.

b. Penambahan atom klor ke setiap atom karbon dalam polimer polietilen,

polivinil klorida dihasilkan. Bahan ini kejernihannya baik sehingga ia

berguna sebagai bahan dalam situasi pengemasan tertentu.

23

c. Zat-zat tambahan dapat digunakan untuk mengubah sifat dari plastik. Zat-

zat ini termasuk plasticizer zat penstabil, antioksidan, pengisi, dan lain-

lain.

Undang-Undang Tipe Gelas Resmi

Tipe Uraian Umum

I Gelas borosilikat, daya tahan tinggi

II Treated soda-lime glass

III Soda-lime glass

NP Soda-lime glass untuk tujuan umum

Tutup Pengaman

Wadah yang aman bagi anak didefinisikan sebagai wadah yang sukar

dibuka, untuk kebanyakan anak berumur kurang dari 5 tahun tidaklah perlu

kemasan yang dapat dibuka oleh semua anak umur dibawah 5 tahun.

Kemasan Tamper-Resistant

Kemasan tamper-resistant (kemasan yang dapat menahan masuknya zat

beracun). Kemasan tamper-resistant digunakan untuk semua obat-obat OTC

dengan terkecualian obat kulit, pasta gigi, dan insulin. Kemasan tamper-resitant

didefinisikan sebagai kemasan yang mempunyai indicator atau pelindung untuk

masuk, yang jika ditembus atau hilang, dapat diharapkan memberikan bukti yang

dapat dilihat untuk pemakai bahwa pemasukan zat berbahaya telah terjadi.

Pemberian Etiket

Termasuk diantara informasi yang biasanya tampak pada etiket pabrik

pembuat dan distributor yang dicantumkan ke wadah obat bebas adalah sebagai

berikut:

1. Nama obat yang ada dan nama paten dari produk jika produk tersebut

digunakan.

24

2. Nama dan alamat pabrik pembuat atau pendistribusi (penyalur) obat

tersebut.

3. Pernyataan jumlah kuantitatif dari masing-masing obat yang ada dalam

satuan berat, volume, atau satuan dosis (yang mana pun) yang paling sesuai.

4. Tipe bentuk sediaan farmasi dari produk tersebut.

5. Jumlah netto produk obat yang diisi dalam kemasan tersebut, dalam satuan

berat, volume atau jumlah satuan dosis, sebagaimana adanya yang sesuai.

6. Tulisan federal :”Peringatan hukum Federal melarang memberikan tanpa

resep,” atau pernyataan yang serupa.

7. Dosis lazim dari produk tersebut termasuk petunjuk pemberian dosis khusus

untuk anak-anak dan untuk pasein lain pada kondisi tertentu, bila tepat.

8. Acuan etiket untuk melihat sisipan kemasan yang menyertai atau literature

produk lain untuk informasi tambahan.

9. Perintah penyimpanan khusus, bila dapat diterapkan.

10. Nomor identifikasi Kode Obat Nasional untuk produk tersebut.

11. Nomor control pabrik pembuat yang mengidentifikasi batch atau lot dari

obat tersebut.

12. Tanggal kadaluwarsa.

13. Untuk zat obat yang dikontrol, DEA memberikan symbol “C” bersama

dengan jadwal yang ditetapkan (mis.III). Pernyataan: “Peringatan bias

menimbulkan kebiasaan” bisa terlihat juga.

Penyimpanan

Untuk menjamin kestabilan dari preparat farmasi selama periode shelf-life,

produk harus disimpan pada kondisi yang tepat.

a. Dingin. Tiap temperature tidak melebihi 8oC (46oF). Refrigator adalah

tempat dingin dimana temperaturnya dijaga dengan thermostat antara 2o dan

8o (36o dan 46o F). Freezer adalah tempat dingin dimana temperaturnya

dijaga dengan thermostat antara -10o dan -20o C (14o dan 4oF).

25

b. Sejuk. Tiap temperature antara 8o dan 15oc (46o dan 59o F). Barang yang

disimpan di tempat sejuk jika tidak dikatakan lain pada monografinya bisa

disimpan langsung di tempat yang mempunyai temperature sejuk atau di

dalam refrigator.

c. Temperatur ruang. Temperatur yang biasa dalam shu daerah kamar.

Temperatur kamar terkontrol adalah temperature yang dijaga dengan

thermostat antara 15o dan 30oC (59o dan 86oF).

d. Hangat. Temperatur antara 30o dan 40oC (86o dan 104oF).

e. Panas Berlebihan. Temperatur diatas 40oC (104oF).

f. Perlindungan dari pembekuan. Disamping resiko pecahnya wadah tersebut,

pembekuan menyebabkan suatu produk kehilangan kekuatan atau potensi,

atau terjadi perubahan destruktif dari bentuk sediaan. Etiket wadah

mencantumkan suatu perintah yang tepat untuk melindungi produk tersebut

dari pembekuan.

Pemilihan kemasan

Tablet dan kaplet dikemas dalam botol kaca atau botol plastik dengan tutup

sekrup atau tutup terkunci atau dalam struktur yang fleksibel. Untuk obat ethical,

60-70% dikemas dalam botol, untuk OTC, 80% dalam botol. Untuk obat ethical

dan obat bebas, 80-90% menggunakan botol plastik. Botol kaca masih digunakan

untuk produk dengan sensitivitas ekstrim pada kelembaban dimana produk

dengan volatilitas tinggi membutuhkan perlindungan atau adanya masalah

kompatibilitas. Namun, nitrogliserin adalah satu-satunya obat dalam bentuk padat

pada daftar USP di mana preferensi untuk kaca khusus dinyatakan. Salah satu

faktor yang mengurangi perlindungan requirements untuk kontainer adalah

penggunaan yang luas dari lapisan pelindung untuk tablet. Dalam beberapa kasus

pada daftar USP, tablet salut hanya memerlukan wadah tertutup baik, sementara

kontainer yang ketat ditetapkan untuk tablet tanpa salut; kebutuha wadah kedap

cahaya dapat dieliminasi jika tablet lapis buram digunakan. Penggunaan

26

desiccants memungkinkan wadah plastik untuk digunakan untuk beberapa produk

yang sensitif terhadap kelembaban seperti bufferin dan produk buffer lainnya.

Penggunaan HDPE mendominasi 70% pasar botol plastik walaupun plastik

lainnya juga digunakan, frekuensi menurun, yaitu PVC, PET, PP, PETG, dan PS.

HDPE lebih disukai karena merupakan cara paling murah untuk memberikan

perlindungan tablet dari kelembaban yang merupakan kebutuhan hampir

universal. Konstituen penting untuk produk-produk seperti vitamin dan antibiotik

sering menjadi tidak aktif oleh kelembaban. Aspirin dapat dihidrolisis melepaskan

asam asetat dan salisilat. Bahan biologis seperti tiroid mungkin putrify. Kodein

menjadi berubah warna. Waktu disintegrasi dapat dipengaruhi: disintegrasi untuk

tablet prednison bervariasi pada penyimpanan dalam paket yang berbeda.

Munculnya tablet salut gula dapat diubah oleh kelembaban menyebabkan

perubahan warna.

Dalam farmasi, tablet biasanya dikemas ulang dalam PS atau botol PP

dengan topi sekrup snap-on atau CR. Sekitar 10% dari waktu, tablet dibagi dalam

wadah asli mereka. Perusahaan obat menawarkan wadah yang lebih kecil untuk

mendorong praktek ini.

Sebuah faktor yang menyebabkan meningkatnya penggunaan plastik adalah

pabrik mereka yang fleksibilitas dan tak tertandingi oleh kaca atau logam. Bentuk

khas novel mudah dibuat. Sebuah contoh adalah botol Tums baru berbentuk

segitiga di mana kedua botol dan topi memiliki profil pipih. Botol adalah

campuran injeksi-dibentuk dari PS dan high-impact PS, dan penutupnya adalah

PE kepadatan menengah.

Di sisi lain, packager mungkin ingin menggunakan wadah plastik duplikat

kaca. Dengan pemikiran ini, Senokot vegetable laxative tablet baru-baru ini

beralih ke botol PET injeksi yang hampir identik dengan kaca yang sebelumnya

mereka gunakan dan memungkinkan merk tersebut mempertahankan identitasnya.

Beralih ke plastik didorong oleh keinginan untuk mengurangi bobot dan

peningkatan daya tahan terhadap kerusakan.

27

Wadah kaca atau plastik, abrasi mekanik tablet adalah masalah umum

selama pengiriman dan penanganan. Hal ini dihindari dengan mengisi ruang

kosong dengan (dalam urutan penurunan penggunaan) kapas, rayon, poliuretan,

atau serat poliester. Namun cottoning dapat menjadi sumber kelembaban dalam

paket. Bahkan disebut nilai nonabsorbent kapas sebanyak 8% kelembaban dan ini

cukup di bawah kondisi suhu yang tepat untuk memiliki efek buruk pada beberapa

produk. Untuk obat sensitif terhadap kelembaban, kapas harus dikeringkan

sebelum digunakan atau bahan plastik harus digunakan.

Sedangkan unit dosis padat bentuk kemasan dossage oral masih sekitar 20%

dari paket OTC di AS. Ada penggunaan yang lebih tinggi dari kemasan fleksibel

untuk obat ethical sebagian besar untuk sampel dokter dan rumah sakit. Meskipun

kemasan strip merupakan kemasan fleksibel pertama untuk tablet, blister sekarang

mendominasi dengan pangsa 80%. Untuk paket strip dan blister, web composition

dipilih untuk menyediakan tingkat perlindungan produk, perlawanan anak, dan

presentasi yang diperlukan. Untuk kemasan blister web dasarnya selalu

membentuk PVC (kadang-kadang dilapisi atau dilaminasi) dan web lidding dapat

kertas/foil untuk push-through (yang mendominasi dalam penggunaan) atau

plastik atau plastik/foil untuk akses peel. Peel akses disukai untuk tablet rapuh.

Sebuah variasi pada kemasan blister untuk produk OTC adalah thermo-

formed tray, biasanya buram, dengan rongga masing-masing berisi satu tablet dan

ditutup dengan film lidding peelable. Salah satu contoh, Romicol cough cubes,

telah dijelaskan sebelumnya. Alternatif lain untuk padatan oral adalah old

standby, individual wrapping, untuk menjaga kesegaran dan menyediakan

portabilitas mudah untuk unit tunggal. Tempo, ketika baru diperkenalkan, lembut,

chewable antacid cube, menggunakan kertas dilapisi lilin/bungkus minyak pada

kubus dan overwrapped lima batu ke sebuah pounch menggunakan kertas/

ionomer/foil/struktur ionomer.

Untuk dispending rumah sakit, tradisional small cups of paper atau PVC

telah banyak digantikan oleh strip dan paket blister dengan paket blister yang

mendominasi. Peel lidding lebih disukai untuk kemasan blister, dengan lidding

28

mengandung paper layer sehingga semua informasi yang diperlukan menyertai

setiap blister dalam perjalanan ke tempat perawat. Baru-baru ini untuk tablet

mengeluarkan: a zipper closure bag khusus dirancang untuk containing blocks of

blisters. Area buram pada bag memungkinkan untuk informasi pencetakan pada

isi, dosis, nama pasien, dan lain sebagainya oleh apoteker.

Sebuah studi yang dibuat pada tahun 1977 dari paket yang digunakan di

daerah Baltimore menunjukkan bahwa tidak disediakan penghalang kelembaban

yang baik, tingkat kelembaban pickup dengan pelet pengering bervariasi 6-108

mg setelah penyimpanan selama lima hari. Paket-paket diuji termasuk bag PE,

PVC dengan closure cup kertas laminasi, PE/plastik PE/paket foil strip dan foil

PVC. Blister memberikan perlindungan terbaik.

Sama seperti pertanyaan yang diajukan tentang penghalang kelembaban

dengan meningkatnya penggunaan paket dosis unit fleksibel, begitu juga

kekhawatiran tentang hilangnya potensi untuk produk-produk yang sangat mudah

menguap seperti tablet nitrogliserin. Addictives efektif menstabilkan dalam

memproduksi nitrogliserin sehingga kerugian oleh perembesan dapat dikontrol.

Namun, penyerapan tetap menjadi masalah. Ketika tablet disimpan dalam paket

konvensional aluminium foil dilaminasi untuk LDPE film (film berikutnya untuk

tablet), potensi kehilangan 90% ditemukan untuk tablet yang tidak stabil.

Satu penelitian termasuk berbagai sealant termoplastik untuk paket-paket

strip. Sealant ini termasuk PVC, ionomer, dan HDPE. Pemantauan yang cermat

potensi nitrogliserin selama penyimpanan mengungkapkan bahwa penyerapan

disebabkan oleh kedua struktur kimia dan kristalinitas dari lapisan plastik. Jadi

urutan tingkat penyerapan adalah PVC> LDPE> iomomer> HDPE. Salah satu

struktur yang menyediakan penyimpanan yang cukup berpotensi untuk dua tahun

penyimpanan adalah laminasi foil dengan ionomer sebagai lapisan segel. Contoh

lain dari penyerapan terjadi ketika tablet aminofilin uncoated (relaksan otot polos

yang digunakan untuk mengobati bronkospasme) dikemas dalam sachet plastik.

Film berubah warna dalam tiga bulan dan apoteker rumah sakit membuang

29

kemasan. Perubahan warna itu ditemukan karena penyerapan dari etilenadiamina

dilepaskan dari tablet.

Jenis Kemasan

1) Botol

Tipe bahan:

a. Kaca

Tipe III (Padat)

Tipe I (Untuk larutan inhalasi)

b. Plastik

low density polyethylene LDPE

high density polyethylene HDPE

polypropylene PP

polyester PET, PETG

Cyclo-olefin copolymer (COC)

2) Strip Packaging

Strip packaging merupakan teknik pengemasan yang sudah berlangsung

lebih dari seperempat abad. Semua sediaan solid di bidang farmasi termasuk pil,

tablet, kapsul, lozenges, dikemas dengan sistem ini. Tetapi yang paling umum

menggunakan cara ini adalah tablet dan kapsul.

Metodenya adalah mengemas dengan dua lapisan atas/bawah, dan kemudian

di seal dan di cut. Pemilihan material harus tepat, agar tidak ada migrasi produk

keluar. Produk akan jatuh ke dalam mold yang panas, kemudian dibentuk

kemasan dan mewadahi produk tersebut. Size dan kedalaman dari mold tersebut

harus cukup untuk menampung produk dan membentuk kantong, dan jangan

sampai produk tertekan. Perlu dicek bahwa heat seal cukup efektif.

3) Blister pack

Dalam proses ini lembar plastik yang tebal dilewatkan pada rol yang telah

dipanaskan, hingga akan terbentu ruang untuk diisi produk. Produk yang akan

dikemas kemudian dilepas melalui happer, kemudian lembar foil yang sudah

30

dicoat dengan laquer dipakai untuk menutup lembar plastik yang sudah dibentuk

dan berisi produk lalu di cut. Strip dibentuk dalam tray, dicut sesuai mold dan

dimasukkan dalam karton boks. Jenis-jenis blister,yaitu:

a. Thermoform Blisters

plastic base web

blister formed with aid of heating

low to high barrier

b. Cold Form Blister

blister formed mechanically (no heat)

high barrier

c. Tropicalised Blister

thermoform blister plus cold form tray

once tray opened, in use life determined by primary thermoform

blister

high barrier before use

Pengemasan Menurut CPOB 2001

Kegiatan pengemasan berfungsi membagi-bagi dan mengemas produk

ruahan menjadi obat jadi. Proses pengemasan hendaklah dilaksanakan di bawah

pengawasan ketat untuk menjaga identitas, keutuhan dan kualitas barang yang

sudah dikemas.

Untuk kegiatan pengemasan hendaklah adaprosedur tertulis yang

menguraikan penerimaan serta identifikasi produk ruahan dan bahan pengemas,

pengawasan untuk menjamin bahwa produk ruahan dan bahan pengemas (tercetak

ataupun tidak tercetak) yang akan dipakai adalah benar, pengawasan dalam proses

selama pengemasan, rekonsiliasi terhadap produk ruahan dan bahan pengemas

tercetak, dan pemeriksaan akhir terhadap hasil pengemasan. Semua kegiatan

pengemasan hendaklah dilaksanakan sesuai dengan instruksi yang diberikan dan

menggunakan bahan pengemas yang tercantum dalam Prosedur Pengemasan

31

Induk. Rincian pelaksanaan pengemasan hendaklah dicatat dalam catatan

pengemasan bets.

Sebelum kegiatan pengemasan dimulai hendaklah dilakukan pemeriksaan

untuk memastikan bahwa peralatan dan ruang kerja dalam keadaan bersih dan

bebas dari produk dan sisa produk lain atau dokumen yang tidak diperlukan untuk

kegiatan yang dilakukan.

Setiap penyerahan produk ruahan dan bahan pengemas hendaklah diperiksa

dan diteliti terhadap kesesuaian dengan Prosedur Pengemasan Induk atau perintah

pengemasan khusus.

Prapenandaan pada Bahan Pengemas

Label, karton dan komponen lain yang memerlukan prapenandaan dengan

nomor bets atau lot, tanggal daluwarsa dan informasi lain yang sesuai dengan

perintah pengemasan hendaklah diawasi secara ketat pada setiap tahap proses

sejak diterima dari gudang sampai menjadi bagian dari oba jadi atau

dimusnahkan.

Bahan pengemas yang sudah ditentukan untuk prapenandaan hendaklah

disimpan dalam wadah tertutup rapat dan ditempatkan di daerah yang terpisah dan

terjamin keamanannya.

Prapenandaan pada bahan pengemas hendaklah dilaksanakan di suatu

daerah yang terpisah dari kegiatan pengemasan lain.

Seluruh bahan pengemas yang telah diberi prapenandaan hendaklah

diperiksa sebelum dipindahkan ke daerah pengemasan.

Kesiapan Jalur Pengemasan

Segera sebelum menempatkan bahan pengemas pada jalur pengemasan

hendaklah diadakan pemeriksaan kesiapan jalur pengemasan yang bersangkutan

oleh petugas yang ditunjuk, sesuai dengan prosedur tertulis yang ditentukan

untuk:

32

1. Memastikan bahwa semua bahan dan produk terkemas yang berasal dari

kegiatan pengemasan sebelumnya telah benarbenar disingkirkan dari jalur

pengemasan itu dan daerah sekitarnya;

2. Meneliti kebersihan jalur dan daerah sekitarnya; dan

3. Memastikan kebersihan peralatan yang akan dipakai.

Pengawasan Selama Proses

Prosedur tertulis untuk pengawasan dalam proses hendaklah dipatuhi.

Prosedur ini hendaklah menjelaskan titik-titik pengambilan contoh, frekuensi

pengambilan contoh, jumlah contoh yang diambil untiik pemeriksaan. spesifikasi

yang harus diperiksa dan batas yang masih dapat diterima untuk setiap spesifikasi.

Pengawasan selama proses hendaklah meliputi juga prosedur umum sebagai

berikut:

(a) volume atau jumlah unit dosis yang diisi dari produk yang dikemas

hendaklah diperiksa pada saat pengemasan dimulai dan

(b) produk yang telah dikemas hendaklah diperiksa seSama proses pengemasan

berlangsung dengan selang waktu yang teratur untuk memastikan

kesesuaiannya dengan spesifikasi yang tertulis dalam Prosedur Pengemasan

Induk. Demikian halnya dengan seluruh komponen yang digunakan untuk

pengemasan.

Hasil pengujian dan pemeriksaan selamaprosestersebut hendaklah dicatat.

Catatan ini merupakan bagian dari catatan pengemasan bets.

Pelaksanaan Pengemasan

Terjadinya kesalahan dalam pengemasan dapat diperkecil dengan cara

sebagai berikut:

(a) pemakaian label gulungan;

(b) pemberian kode bets langsung pada jalur pemasangan label;

(c) penggunaan alat pembaca kode dan penghitung label elektronik;

33

(d) label dan barang cetak lain dirancang sedemikian rupa sehingga memiliki

tanda yang berbeda jelas terhadap produk yang berlainan; dan

(e) disamping pemeriksaan secara visual selama pengemasan berlangsung,

hendaklah dilakukan pula pemeriksaan secara terpisah oleh bagian

pengawasan mutu selama dan setelah selesai pengemasan.

Produk yang bentuk atau rupanya sama atau hampir sama, tidak boleh

dikemas pada jalur berdampingan, kecuali ada pemisahan secara fisik. Pada setiap

jalur pengemasan, nama dan nomor bets produk yang sedang dikemas hendaklah

dapat terlihat dengan jelas.

Wadah yang dipakai untuk menyimpan produk ruahan, obat yang baru

dikemas sebagian atau sub-bets hendaklah diberi label atau ditandai untuk

menunjukkan identitas, jumlah, nomor bets dan status produk tersebut. Wadah

yang akan diisi hendaklah diserahkan ke bagian pengemasan dalam keadaan

bersih.

Semua petugas bagian pengemasan hendaklah dilatih supay a menghayati

pentingnya pengawasan dalam proses dan melaporkan terjadinya tiap

penyimpangan yang mungkin terlihat sewaktu mereka menjalankan tugas masing-

masing.

Dalam waktu tertentu selama hari kerja dan setiap saat terjadi tumpahan

bahan, daerah pengemasan hendaklah dibersihkan. Petugas kebersihan hendaklah

dilatih untuk menghindari tindakan yang dapat menyebabkan terjadinya campur-

baur atau pencemaran silang.

Setiap bahan pengemas-cetak yang ditemukan pada waktu pembersihan

hendakJah diberikan kepada supervisor, yang selanjutnya menempatkan bahan itu

dalam wadah tertentu untuk keperluan rekonsiliasi dan memusnahkan setelah

proses pengemasan berakhir.

Produk yang telah selesai atau yang hampir selesai dikemas yang ditemukan

berada di luar jalur pengemasan, hendaklah diserahkan kepada supervisor dan

tidak boleh langsung dikembalikan ke jalur pengemasan. Bila produk tersebut

setelah diperiksa oleh supervisor ternyata identitasnya sama dengan bets yang

34

sedang dikemas dan keadaannya baik, maka supervisor dapat mengembalikannya

ke dalam proses pengemasan yang sedang berjalan. Kalau identitasnya berlainan

maka barang tersebut hendaklah dimusnahkan dan jumlahnya dicatat.

Produk yang telah diisikan ke dalam wadah akhirtetapi belum diberi label

hendaklah dipisahkan dan diberi tanda untuk menjagajangan tercampur dengan

produk lain.

Peralatan untuk pengemasan yang bagian-bagiannya tidak bersentuhan

langsung dengan produk ruahan namun dapat menjadi tempat menumpuknya

debu, serpihan, bahan pengemas ataupun produk yang kemudian dapat mengotori

produk yang sedang dikemas "atau menjadi sumber pencemaran atau yang da-pat

menyebabkan terjadinya pencampur-bauran hendaklah dibersihkan secara cermat.

Hendaklah dilakukan tindakan untuk menghindarkan penyebaran debu

selama proses pengemasan produk kering. Daerah pengemasan terpisah

diperlukan untuk beberapa produk tertentu misalnya obat berdosis rendah yang

mempunyai risiko tinggi, produk yang beracun dan bahan yang dapat

menimbulkan kepekaan. Udara bertekanan tidak boleh digunakan untuk

membersihkan peralatan di daerah pengemasan karena dapat menimbulkan

pencemaran silang.

Penggunaan sikat sebagai alat pembersih hendaklah dibatasi karena dapat

menimbulkan pencemaran dari bulu sikat atau partikel yang menempel pada sikat.

Petugas yang memerlukan obat untuk penyakitnya yang tidak

membahayakan produk atau orang lain sekitarnya, hendaklah diijinkan

meninggalkan daerah pengemasan untuk memakan obatnya, namun dalam

keadaan bagaimanapun obatnya tidak boleh dibawa ke daerah pengemasan.

Petugas hendaklah diingatkan untuk tidak menaruh bahan pengemas atau

produk ke dalam saku mereka. Bahan tersebut hendaklah dibawa dengan tangan

atau dalam wadah tertutup yang diberi tandajel as.

Bahan yang diperlukan dalam pengemasan seperti pelincir, perekat, tinta,

cairan pembersih hendaklah ditempatkan dalam wadah yang berbeda dengan

wadah produk dan diberi tanda yang menyebutkan isinya jelas.

35

Penyelesaian Proses Pengemasan

Pada penyelesaian proses pengemasan, produk yang dikemas akhir

hendaklah diperiksa dengan teliti untuk memastikan bahwa kemasan obat tersebut

sesuai dengan persyaratan dalam Prosedur Pengemasan Induk.

Hanya obat jadi yang berasal dari satu bets pengemasan saja yang boleh

ditempatkan pada satu palet. Bila ada karton yang tidak penuh maka jumlah

kemasan yang ada di dalam hendaklah dituliskai\pada karton tersebut.

Setelah proses rekonsiljasi pengemasan diselesaikan, kelebihan bahan

pengemas dan produk ruahan yang akan disingkirkan hendaklah diawasi dengan

ketat agar hanya bahan dan produk yang dinyatakan memenuhi syarat saja yang

dapat dikembalikan ke gudang untuk dimanfaatkan lagi. Bahan dan produk

tersebut hendaklah diberi tanda yangjelas.

Supervisor hendaklah mengawasi perhitungan dan pemusnahan bahan

pengemas dan produk ruahan yang tidak dapat dikembalikan lagi ke gudang.

Semua sisa bahan pengemas yang tidak terpakai dan sudah diberi tanda hendaklah

dimusnahkan. Jumlah yang dimusnahkan hendaklah dicatat pada catatan

pengemasan bets.

Supervisor hendaklah menghitung dan mencatat pemakaian bersih untuk

semua bahan pengemas dan produk ruahan.

Setiap penyimpangan hasil pengemasan yang tidak dapat dijelaskan atau

kegagalan untuk memenuhi spesifikasi hendaklah diselidiki secara teliti dengan

mempertimbangkan bets atau produk lain yang mungkin terpengaruh juga.

Setelah rekonsiliasi cocok, obat jadi tersebut hendaklah dikarantina sambil

menunggu pelulusan dari bagian pengawasan mutu.

Pengemasan Menurut CPOB 2006

Pengadaan, penanganan dan pengawasan bahan pengemas primer dan bahan

pengemas cetak serta bahan cetak lain hendaklah diberi perhatian yang sama

seperti terhadap bahan awal.

36

Perhatian khusus hendaklah diberikan kepada bahan cetak. Bahan cetak

tersebut hendaklah disimpan dengan kondisi keamanan yang memadai dan orang

yang tidak berkepentingan dilarang masuk. Label lepas dan bahan cetak lepas lain

hendaklah disimpan dan diangkut dalam wadah tertutup untuk menghindarkan

campur baur. Bahan pengemas hendaklah diserahkan kepada orang yang berhak

sesuai prosedur tertulis yang disetujui.

Tiap penerimaan atau tiap bets bahan pengemas primer hendaklah diberi

nomor yang spesifik atau penandaan yang menunjukkan identitasnya.

Bahan pengemas primer, bahan pengemas cetak atau cetak lain yang tidak

berlaku lagi atau obsolet hendaklah dimusnahkan dan pemusnahannya dicatat.

Untuk menghindari campur baur, hanya satu jenis bahan pengemas cetak

atau bahan cetak tertentu saja yang diperbolehkan diletakkan di tempat kodifikasi

pada saat yang sama. Hendaklah ada sekat pemisah yang memadai antar tempat

kodifikasi tersebut.

Kegiatan Pengemasan

Kegiatan pengemasan berfungsi membagi dan mengemas produk ruahan

menjadi produk jadi. Pengemasan hendaklah dilaksanakan di bawah pengendalian

yang ketat untuk menjaga identitas, keutuhan dan mutu produk akhir yang

dikemas.

Hendaklah ada prosedur tertulis yang menguraikan penerimaan dan

identifikasi produk ruahan dan bahan pengemas, pengawasan untuk menjamin

bahwa produk ruahan dan bahan pengemas cetak dan bukan cetak serta bahan

cetak lain yang akan dipakai adalah benar, pengawasan selama proses

pengemasan rekonsiliasi terhadap produk ruahan, bahan pengemas cetak dan

bahan cetak lain, serta pemeriksaan hasil akhir pengemasan. Semua kegiatan

pengemasan hendaklah dilaksanakan sesuai dengan instruksi yang diberikan dan

menggunakan bahan pengemas yang tercantum dalam Prosedur pengemasan

Induk. Rincian pelaksanaan pengemasan hendaklah dicatat dalam Catatan

Pengemasan Bets.

37

Sebelum kegiatan pengemasan dimulai, hendaklah dilakukan pemeriksaan

untuk memastikan bahwa area kerja dan peralatan telah bersih serta bebas dari

produk lain atau dokumen lain yang tidak diperlukan untuk kegiatan pengemasan

yang bersangkutan.

Semua penerimaan produk ruahan, bahan pengemas dan bahan cetak lain

hendaklah diperiksa dan diverifikasi kebenarannya terhadap Prosedur Pengemasan

Induk atau perintah pengemasn khusus.

Pra-kodefikasi Bahan Pengemas

Label, karton dan bahan pengemas dan bahan cetak lain yang memerlukan

prakodefikasi dengan nomor bets/lot, tanggal kadaluwarsa dan informasi lain

sesuai dengan perintah pengemasan hendaklah diawasi dengan ketat pada tiap

tahap proses, sejak diterima dari gudang sampai menjadi bagian dari produk atau

dimusnahkan.

Bahan pengemas dan bahan cetak lain yang sudah dialokasikan untuk

prakodefikasi hendaklah disimpan di dalam wadah yang tertutup rapat dan

ditempatkan di area terpisah serta terjamin keamanannya.

Proses prakodefikasi bahan pengemas dan bahan cetak lain hendaklah

dilakukan di area yang terpisah dari kegiatan pengemasan lainnya.

Seluruh bahan pengemas dan bahan cetak lain yang telah diberi

prakodefikasi hendaklah diperiksa sebelum ditransfer ke area pengemasan.

Kesiapan Jalur

Segera sebelum menempatkan bahan pengemas dan bahan cetak lain pada

jalur pengemasan, personil penanggung jawab yang ditunjuk dari bagian

pengemasan hendaklah melakukan pemeriksaan kesiapan jalur sesuai dengan

prosedur yang tertulis yang disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu

(Pemastian Mutu), untuk :

38

a. Memastikan bahwa semua bahan dan produk yang sudah dikemas dari

kegiatan pengemasan sebelumnya telah benar disingkirkan dari jalur

pengemasan dan area sekitarnya;

b. Memeriksa kebersihan jalur dan area sekitarnya.

c. Memastika kebersihan peralatan yang akan dipakai.

Praktik Pengemasan

Risiko kesalahan terjadi dalam pengemasan dapat diperkecil dengan cara

sebagai berikut :

a. Menggunakan label dalam gulungan

b. Pemberian penandaan bets pada jalur pemasangan label

c. Dengan menggunakan alat pemindai dan penghitung label elektronik

d. Label dan bahan cetak lain didesain sedemikian rupa sehingga masing-

masing mempunyai tanda khusus untuk tiap produk yang berbeda

e. Di samping pemeriksaan secara visual selama pengemasan berlangsung,

hendaklah dilakukan pula pemeriksaan secara independen oleh bagian

Pengawasan Mutu selama dan pada akhir proses pengemasan.

Produk yang penampilannya mirip hendaklah tidak dikemas pada jalur yang

berdampingan kecuali ada pemisahan secara fisik. Pada tiap jalur pengemasan

nama dan nomor bets produk yang sedang dikemas hendaklah dapat terlihat

dengan jelas.

Wadah yang dipakai untuk menyimpan produk ruahan, produk yang baru

sebagian dikemas, atau sub bets hendaklah diberi label atau penandaan yang

menunjukkan identitas, jumlah, nomor bets dan status produk tersebut.

Wadah yang akan diisi hendaklah diserahkan ke jalur atau tempat

pengemasan dalam keadaan bersih.

Semua personil bagian pengemasan hendaklah memperoleh pelatihan agar

memahami persyaratan pengawasan selama proses dan melaporkan tiap

penyimpangan yang ditemukan pada saat mereka menjalankan tanggung jawab

spesifik tersebut.

39

Area pengemasan hendaklah dibersihkan secara teratur dan sering selama

jam kerja dan tiap ada tumpahan bahan. Personil kebersihan hendaklah diberi

pelatihan untuk tidak melakukan praktik yang dapat menyebabkan campur baur

atau pencemaran silang.

Bila ditemukan bahan pengemas cetak pada saat pembersihan hendaklah

diberikan kepada supervisor, yang selanjutnya ditempatkan di dalam wadah yang

disediakan untuk keperluan rekonsiliasi dan kemudian dimusnahkan pada akhir

proses pengemasan.

Kemasan akhir dan kemasan setengah jadi yang ditemukan di luar jalur

pengemasan hendaklah diserahkan kepada supervisor dan tidak boleh langsung

dikembalikan ke jalur pengemasan. Bila produk tersebut setelah diperiksa oleh

supervisor ternyata identitasnya sama dengan bets yang sedang dikemas dan

keadaannya baik, maka supervisor dapat mengembalikannya ke jalur pengemasan

yang sedang berjalan. Kalau tidak, maka bahan tersebut hendaklah dimusnahkan

dan jurnalnya dicatat.

Produk yang telah diisikan ke dalam wadah akhir tetapi belum diberi label

hendaklah dipisahkan dan diberi penandaan untuk menghindari campur baur.

Bagian perlatan pengemas yang biasanya tidak bersentuhan dengan produk

ruahan tapi dapat menjadi tempat penumpukan debu, serpihan, bahan pengemas

ataupun produk yang kemudian dapat jatuh ke dalam produk atau mencemari atau

dapat menjadi penyebab campur baur produk yang sedang dikemas, hendaklah

dibersihkan dengan cermat.

Hendaklah diambil tindakan untuk mengendalikan penyebaran debu selama

proses pengemasan khususnya produk kering. Area pengemasan yang terpisah

diperlukan untuk produk tertentu misalnya obat yang berdosis rendah berpotensi

atau produk toksik dan bahan yang dapat menimbulkan sensitisasi. Udara

bertekanan tidak boleh digunakan untuk membersihkan peralatan di area kegiatan

pengemasan di mana pencemaran silang dapat terjadi.

Pemakaian sikat hendaklah dibatasi karena dapat menimbulkan bahaya

pencemaran dari bulu sikat dan / atau partikel yang menempel pada sikat.

40

Personil hendaklah diingatkan untuk tidak menaruh bahan pengemas atau

produk di dalam saku mereka. Bahan tersebut hendaklah dibawa dengan atau di

dalam wadah yang tertutup dan diberi tanda yang elas.

Bahan yang diperlukan dalam proses pengemasan seperti pelumas, perekat,

tinta, cairan pembersih, dan sebagainya, hendaklah disimpan di dalam wadah yang

jelas tampak berbeda dengan wadah yang dipakai untuk pengemasan produk dan

hendaklah diberi penandaan yang jelas dan mencolok sesuai isinya.

Penyelesaian Kegiatan Pengemasan

Pada penyelesaian kegiatan pengemasan, hendaklah kemasan terakhir

diperiksa dengan cermat untuk memastikan bahwa kemasan produk tersebut

sepenuhnya sesuai dengan Prosedur Pengemasan Induk. Hanya produk yang

berasal dari satu bets dari satu kegiatan pengemasan saja yang boleh ditempatkan

pada satu palet. Bila ada karton yang tidak penuh maka jumlah kemasan

hendaklah dituliskan pada karton tersebut.

Setelah proses rekonsiliasi pengemasan, kelebihan bahan pengemas dan

produk ruahan yang akan disingkirkan hendaklah diawasi dengan ketat agar hanya

bahan dan produk yang dinyatakan memenuhi syarat saja yang dapat

dikembalikan ke gudang untuk dimanfaatkan lagi. Bahan dan produk tersebut

hendaklah diberi penandaan yang jelas.

Supervisor hendaklah mengawasi penghitungan dan pemusnahan bahan

pengemas dan produk ruahan yang tidak dapat lagi dikembalikan ke gudang.

Semua sisa bahan pengemas yang sudah diberi penandaan tapi tidak terpakai

hendaklah dihitung dan dimusnahkan. Jumlah yang dimusnahkan hendaklah

dicatat pada catatan pengemas bets.

Supervisor hendaklah menghitung dan mencatat jumlah pemakaian neto

semua bahan pengemas dan produk ruahan.

Tiap penyimpangan hasil yang tidak dapat dijelaskan atau tiap kegagalan

untuk memenuhi spesifikasi hendaklah diselidiki secara teliti dengan

mempertimbangkan bets atau produk lain yang mungkin juga terpengaruh.

41

Setelah rekonsiliasi disetujui, produk jadi hendaklah ditempatkan di area

karantina produk jadi sambil menunggu pelulusan dari kepala bagian Manajemen

Mutu ( Pemastian Mutu).

Pengawasan Selama Proses

Untuk memastikan keseragaman bets dan keutuhan obat, prosedur tertulis

yang menjelaskan pengambilan sampel, pengujian atau pemeriksaan yang harus

dilakukan selama proses dari tiap bets produk hendaklah dilaksanakan sesuai

dengan metode yang telah disetujui olleh kepala bagian Manajemen Mutu

( Pemastian Mutu ) dan hasilnya dicatat. Pengawasan tersebut dimaksudkan untuk

memantau hasil dan memvalidasi kinerja dari proses produksi yang mungkin

menjadi penyebab variasi karakteristik produk selama proses berjalan.

Prosedur tertulis untuk pengawasan dan disimpan terpisah di “area

terlarang” (restricted area). Bahan atau produk tersebut hendaklah dikembalikan

kepada pemasoknya atau, bila dianggap perlu, diolah ulang atau dimusnahkan.

Langkah apapun yang diambil hendaklah lebih dulu disetujui oleh kepala bagian

Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan dicatat.

Pengolahan ulang produk yang ditolak hendaklah merupakan suatu

kekecualian. Hal ini hanya diperbolehkan jika mutu produk akhirnya tidak

terpengaruh, bila spesifikasinya dipenuhi dan prosesnya dikerjakan sesuai dengan

prosedur yang telah ditetapkan dan disetujui setelah dilakukan evaluasi terhadap

risiko yang mungkin timbul. Catatan pengolahan ulang hendaklah disimpan.

Pemulihan semua atau sebagai dari bets sebelumnya, yang memenuhi

persyaratan mutu, dengan cara penggabungan ke dalam bets lain dari produk yang

sama pada suatu tahap pembuatan obat, hendaklah diotorisasi sebelumnya.

Pemulihan ini hendaklah dilakukan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan

setelah dilakukan evaluasi terhadap resiko yang mungkin terjadi, termasuk

kemungkinan pengaruh terhadap masa edar produk. Pemulihan ini hendaklah

dicatat.

42

Kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) hendaklah

mempertimbangkan perlunya pengujian tambahan untuk produk hasil pengolahan

ulang, atau bets yang mendapat produk yang dipulihkan.

Bets yang mengandung produk pulihan hanya boleh diluluskan setelah

semua bets asal produk pulihan yang bersangkutan telah dinilai dan dinyatakan

memenuhi spesifikasi yang ditetapkan.

Produk yang dikembalikan dar peredaran dan telah lepas pengawasan

industri pembuat hendaklah dimusnahkan. Produk tersebut dapat dijual lagi, diberi

label kembali atau dipulihkan ke bets berikut hanya bila yanpa ragu mutunya

masih memuaskan setelah dilakukan evaluasi secara kritis oleh kepala bagian

Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) sesuai prosedur tertulis. Evaluasi tersebut

meliputi pertimbangan sifat produk, kondisi dan riwayat produk serta lamanya

produk dalam peredaran. Bilamana ada keraguan terhadap mutu, produk tidak

boleh dipertimbangkan untuk didistribusikan atau dipakai lagi, walaupun

pemrosesan ulang secara kimia untuk memperoleh kembali bahan aktif

dimungkinkan. Tiap tindakan yang diambil hendaklah dicatat dengan baik.

Karantina dan Penyerahan Produk Jadi

Karantina produk jadi merupakan tahap akhir pengendalian sebelum

penyerahan ke gudang dan siap untuk didistribusikan. Sebelum diluluskan untuk

diserahkan ke gudang, pengawasan yang ketat hendaklah dilaksanakan untuk

memastikan produk dan catatan pengemasan bets memenuhi semua spesifikasi

yang ditentukan.

Prosedur tertulis hendaklah mencantumkan cara penyerahan produk jadi ke

area karantina, cara penyimpanan sambil menunggu pelulusan, persyaratan yang

diperlukan untuk memperoleh pelulusan, dan cara pemindahan selanjutnya ke

gudang produk jadi.

Selama menunggu pelulusan dari bagian Manajemen Mutu ( Pemastian

Mutu ), seluruh bets/lot yang sudah dikemas hendaklah diyahan dalam status

karantina.Kecuali sampel untuk pengawasan mutu, tidak boleh ada produk yang

diambil dari suatu bets/lot selama produk tersebut masih ditahan di area karantina.

43

Area karantina merupakan area terbatas hanya bagi personil yang benar –

benar diperlukan untuk bekerja atau diberi wewenang untuk masuk ke area

tersebut. Produk jadi yang memerlukan kondisi penyimpanan khusus hendaklah

diberi penandaan jelas yang menyatakan kondisi penyimpanan yang diperlukan

dan produk tersebut hendaklah disimpan di area karantina dengan kondisi yang

sesuai. Pelulusan akhir produk hendaklah didahului dengan penyelesaian yang

memuaskan dari paling tidak hal sebagai berikut :

a. Produk memenuhi persyaratan mutu dalam semua spesifikasi pengolahan

dan pengemasan;

b. Sampel pertinggal dari kemasan yang dipasarkan dalam jumlah yang

mencukupi untuk pengujian di masa mendatang;

c. Pengemasan dan penandaan memenuhi semua persyaratan sesuai hasil

pemeriksaan oleh bagian Pengawasan Mutu;

d. Rekonsiliasi bahan pengemas cetak dan bahan cetak dapat diterima;

e. Produk jadi yang diterima di area karantina sesuai dengan jumlah yang

tertera pada dokumen penyerahan barang.

Setelah pelulusan bets/lot oleh bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu),

produk tersebut hendaklah dipindahkan dari area karantina ke gudang produk jadi.

Sewaktu menerima produk jadi, personil gudang hendaklah mencata pemasukan

bets tersebut ke dalam kartu stok yang bersangkutan

B. PEMILIHAN BAHAN AWAL

Bahan awal adalah semua bahan termasuk bahan yang berguna atau tidak

berguna, conversionable atau tidak conversionable, yang digunakan dalam

produksi obat meskipun tidak semua bahan masih ditemukan dalam produk

massal. Bahan awal terdiri dari:

1. Bahan aktif

2. Bahan eksipien

3. Bahan pengemas (Priyambodo, 2007).

44

Bahan awal harus diterima, dikarantina, diambil contohnya, diidentifikasi,

diperiksa untuk kesesuaian dengan spesifikasi yang telah ditetapkan, dibebaskan

atau ditolak, disimpan, diberi label, dan dikeluarkan sesuai dengan instruksi

tertulis. Beberapa bahan awal tidak dapat diuji untuk kepatuhan karena bahaya

(misalnya, fosfor pentaklorida dan sulfat dimetil). Hal ini dapat diterima bila

sertifikat analisis batch tersedia dari vendor dan bila ada alasan yang didasarkan

pada pertimbangan keamanan atau pertimbangan valid lainnya (WHO, 2004).

Menurut CPOB, persyaratan bahan awal adalah:

1. Bahan awal harus dibeli dari pemasok yang disetujui, disebutkan dalam

spesifikasi yang relevan.

2. Semua bahan masuk, bahan keluar dan yang tersisa harus menjadi catatan.

Catatan harus berisi informasi tentang persediaan, batch atau nomor lot,

tanggal penerimaan atau penerbitan, tanggal rilis dan tanggal kadaluwarsa

jika ada.

3. Sebelum rilis untuk digunakan, setiap bahan awal yang digunakan harus

sesuai dengan spesifikasi dan diberi label dengan nama yang ditunjuk dalam

spesifikasi. Singkatan yang tidak sah, kode atau nama tidak boleh digunakan.

4. Setiap pengiriman atau batch bahan awal harus diberi nomor referensi yang

akan mengidentifikasi seluruh pengiriman atau batch proses penyimpanan

suatu. Nomor ini akan muncul pada label wadah dan mengizinkan akses ke

catatan yang akan memungkinkan rincian lengkap tentang pengiriman atau

batch untuk diperiksa.

5. Batch yang berbeda dalam satu pengiriman harus dianggap sebagai batch

terpisah untuk tujuan pengambilan sampel, pengujian dan rilis.

6. Pengiriman masing-masing harus secara visual diperiksa pada tanda terima

untuk umum, integritas kondisi kontainer dan segel, tumpahan dan kerusakan

mungkin, dan untuk korespondensi antara catatan pengiriman dan label

pemasok dan sampel oleh personil dan metode disetujui oleh kepala Quality

Control.

7. Kontainer besar dari yang telah diambil sampel harus diidentifikasi.

45

8. Sampel harus diuji untuk memenuhi dengan spesifikasi bahan. Dalam

keadaan tertentu, sebagian atau seluruh kepatuhan dengan spesifikasi dapat

dibuktikan oleh kepemilikan sertifikat analisis yang didukung oleh jaminan

tangan pertama yang mengidentifikasi.

9. Langkah-langkah harus diambil untuk memberikan jaminan bahwa semua

kontainer dalam pengiriman mengandung bahan awal yang benar, dan untuk

melindungi terhadap mislabeling wadah oleh pemasok.

10. Pengiriman bahan harus ditahan di karantina sampai disetujui dan rilis untuk

digunakan sesuai otoritas kepala Quality Control.

11. Bahan awal di daerah penyimpanan harus diberi label dengan tepat. Label

harus menanggung setidaknya informasi berikut:

a. desain nama produk dan referensi kode internal yang berlaku;

b. nomor batch/ kontrol diberikan pada penerimaan;

c. status isi pada tempat yang sesuai (misalnya di karantina, pada tes,

dirilis, ditolak);

d. tanggal kedaluwarsa atau tanggal pengujian ulang pada tempat yang

sesuai di luar yang diperlukan;

e. ketika sepenuhnya divalidasi sistem penyimpanan komputer yang

digunakan, semua informasi di atas seharusnya tidak harus dalam

bentuk terbaca pada label

12. Label yang menunjukkan status harus dilampirkan untuk bahan awal oleh

orang yang ditunjuk oleh orang yang bertanggung jawab untuk pengendalian

kualitas. Label tersebut harus bersifat atau bentuk yang mencegah

kebingungan dengan label yang sama yang sebelumnya digunakan oleh

pemasok bahan (misalnya mereka harus menanggung nama perusahaan atau

logo). Sebagai status perubahan materi, status label harus diubah sesuai

dengan perubahannya.

13. Stok awal harus diperiksa pada interval untuk memastikan bahwa kontainer

benar tertutup dan diberi label, dan dalam kondisi baik. Mereka harus kembali

diambil contohnya dan diuji kembali pada interval yang diberikan dalam

46

spesifikasi bahan awal. Seperti re-sampling harus dimulai dengan penerapan

label tes ulang dan / atau dengan sistem similary dokumenter efektif.

14. Bahan awal, khususnya yang dapat memburuk karena paparan panas, harus

disimpan ketat dalam kamar ber-AC, bahan sensitif terhadap cahaya lembab

dan/atau harus disimpan dalam kondisi tepat dikontrol.

15. Bahan awal harus dikeluarkan untuk digunakan hanya oleh orang yang

berwenang menggunakan prosedur yang telah disetujui. Catatan stok harus

dipelihara sehingga rekonsiliasi stok dapat dibuat.

16. Beratnya peralatan harus diverifikasi setiap hari sebelum digunakan sebagai

akurasi dan harus memiliki kapasitas, akurasi dan presisi sesuai dengan

jumlah bahan yang akan ditimbang.

17. Semua bahan awal yang ditolak harus diidentifikasi, ditempatkan secara

terpisah dan harus dihancurkan atau dikembalikan ke pemasok (BPOM,

2006).

Bahan Aktif

Bahan aktif adalah setiap bahan yang digunakan dalam preparasi produk

farmasi dan jika digunakan dalam produk obat akan menjadi agen aktif dari obat

tersebut.

Tiap bets dari komposisi farmasi aktif harus sesuai spesiikasi kualitas,

kemurnian, identitas dan potensi, termasuk dimana sifat aplikabel untuk uji dan

batas residu pelarut dan teaktan. Untuk produksi bahan farmasi steril, mungkin

aplikabel untuk langkah yang prosesnya memiliki pengaruh kritis pada kualitas

dari produk jadi.

Perawatan harus dilakukan ketika bahan-bahan kemasan yang dipilih

untuk bahan farmasi aktif. Bahan-bahan seharusnya tidak memiliki efek

merugikan pada substansi, dan harus  memberikan perlindungan memadai

47

terhadap pengaruh eksternal dan potensi kontaminasi.  Spesifikasi tertulis yang

sesuai harus tersedia. Perhatian harus diarahkan pada  semua tahapan untuk

pencegahan kesalahan kemasan. Prosedur  ini dilakukan untuk melindungi

kualitas produk ketika dikemas dan untuk memastikan bahwa label yang benar

diterapkan pada wadah. Wadah harus mencolok ditandai dengan informasi

berikut:

a) nama produk

b) kualitasnya, bila ditentukan

c) nomor batch

d) kadaluwarsa atau tanggal pengujian ulang, bila ditentukan

e) peringatan, jika diperlukan

f) kondisi penyimpanan, bila ditentukan

g) nama-nama produsen dan pemasok

Bahan aktif farmasi harus disimpan dalam kondisi yang ditetapkan oleh

produsen  berdasarkan studi stabilitas. Rekaman harus dipelihara pada distribusi

tiap bets bahan farmasi aktif dalam rangka untuk mempermudah penarikan

kembali dari batchjika perlu, sesuai dengan prosedur tertulis.

Sebuah program uji stabilitas tertulis harus ditetapkan untuk bahan aktif

farmasi. Stabilitas menunjukkan metode yang sebaiknya digunakan. Sampel harus

disimpan dalam  wadah yang sesuai dan dalam wadah simulasi pasar pada suhu

kamar atau suhu yang direkomendasikan dan di bawah kondisi stres. Tanggal

kadaluwarsa biasanya tidak  perlu  ditetapkan untuk bahan aktif farmasi. Jika

pengujian tidak menunjukkan shelf-life, misalnya dua tahun atau  lebih di bawah

kondisi penyimpanan diantisipasi, maka produk dapat diberi label dengan tanggal

kadaluwarsa yang sesuai  dan harus diuji ulang pada atau sebelum tanggal

tersebut (WHO,2004).

Dalam petunjuk ini, istilah pembuatan didefinisikan untuk mencakup semua

operasi  dari  penerimaan bahan, produksi, pengemasan, pengemasan ulang,

pelabelan, relabeling, kontrol kualitas, rilis, penyimpanan dan distribusi API dan

pengawasan yang terkait. Dalam pedoman ini, istilah harus mengidentifikasi

48

rekomendasi yang, jika diikuti, akan memastikan kepatuhan dengan  cGMPs.

Sebuah Kandungan Obat Aktif (API) dan Zat Obat (DS) bahan awal adalah

senyawa kimia yang memberikan kontribusi untuk struktur akhir API/DS.

Biasanya dua atau lebih API/DS bahan awal akan ditemukan di setiap rute

sintetis. Yang pertama FDA membuat seleksi berdasarkan kriteria berikut:

1. Mulai bahan dengan pasar non-farmasi yang signifikan. Aplikasi harus

meliputi  pembenaran  dari pasar non-farmasi.

2. Memulai materi tanpa pasar non-farmasi signifikan (FDA, 2010).

Berikut empat kriteria seleksi perlu dipertimbangkan ketika menetapkan 

bahan API memulai tanpa pasar non-farmasi yang signifikan.

a. Kedekatan (kesamaan/ kedekatandengan API)

Beberapa tahap reaksi perlu dilakukan sebelum isolasi antaraakhir.

Interpretasi kami kemudian minimal  tiga langkah sintetik diperlukan dari

bahan awal  API sampai akhir.

b. Diisolasi dan dimurnikan

c. Akumulasi kotoran

pengotor dalam bahan awal perlu dievaluasi dan spesifikasi yang relevan 

diperlukan. FDA berpendapat bahwa bahan awal tidak seharusnya menjadi

sumber signifikan tingkat dari kotoran dalam API final dengan signifikan

seperti di atas 0,10%.

d. Kompleksitas struktur

Hal ini untuk mengidentifikasi API menggunakan teknik analisis umum

(misalnya UV dan IR).

Secara keseluruhan, criteria di atas ditetapkan untuk memastikan profil

pengotor dan untuk meminimalkan resiko perubahan yang disengaja dalam profil

pengotor pada perubahan sintesis bahan baku (FDA, 2010).

Bahan tambahan

Produsen eksipien sebaiknya memferifikasi bahwa supplier bahan awal dan

komponen bisa memenuhi persyaratan yang disetujui. Hal ini mungkin

49

membutuhkan audit periodik dari pabrik vendor. Pembuatan persetujuan

sebaiknya termasuk data yang menggambarkan sejara jelas produk yang dipesan,

akan diaplikasikan dimana, sebagai berikut :

Nama, tipe, kelas, jenis, tingkat, kode barang atau identifikasi tepat sesuai

kebutuhan.

Gambaran, proses yang dibutuhkan, instruksi untuk inspeksi, dan data teknis

lainnya, termasuk syarat persetujuan atau ferifikasi produk, prosedur, proses

peralatan, dan personel.

Bahan awal, termasuk pelarut dan pelarut olahan, kadang disimpan dalam

wadah besar, menyebabkan pemisahan bets dan merupakan hal yang sulit.

Penggunaan bahan yang demikian harus dilakukan melalui inventorisasi atau

pencatatan lain, dengan keakuratan yang jelas. Ketika melakukan pembelian dan

mengolah pelarut, kesesuaian pelarut harus dibuktikan dengan validasi atau

pengujian langsung dan bahan yang dibeli harus dilengkapi dengan spesifikasi.

Penyipanan bahan awal di luar ruangan (misalnya asam, bahan korosif lain,

bahan yang dapat meledak) diperbolehkan jika wadah yang digunakan

memberikan perlindungan yang sesuai isinya, label identifikasi tetap dapat terbaca

dan wadah yang digunakan dibersihkan dengan baik sebelum dibuka dan

digunakan

Eksipien harus disimpan dalam kondisi yang ditetapkan oleh produsen

berdasarkan data stabilitas. Catatan harus mencantumkan distribusi tiap bets

eksipien berdasarkan prosedur tertulis, untuk mempermudah recall bets jika

dibutuhkan.

Spesifikasi bahan awal disusun untuk memisahkan tes-tes yang dilakukan

secara rutin dan tidak rutin atau yang hanya dilakukan untuk pemasok baru.

Monografi berdasarkan farmakope, jika tersedia, menyediakan dasar

pengembangan spesifikasi produksi internal. Uji identifikasi positif yang secara

khusus dapat diaplikasikan pada eksipien harus dilakukan melalui teknologi

analisis, seperti spektrofotometri, infra merah dan kromatografi. Sangat penting

bagi produsen untuk mengidentifikasi dan menetapkan batas pengotor. Batas ini

50

harus berdasarkan data toksikologi yang sesuai, atau batas yang ditetapkan oleh

syarat bahan awal nasional. Proses produksi harus diawasi dengan baik sehingga

pengotor yang terdapat di dalamnya tidak melebihi batas yang ditetapkan dalam

spesifikasi.

Banyak eksipien diekstraksi atau dimurnikan dengan menggunakan pelarut

organik. Pelarut ini pada umumnya dipisahkan dengan mengeringkan eksipien

basah. Dari sudut pandang toksisitas pelarut yang beragam dan belum diketahui,

sangat penting untuk menyertakan uji dan batas residu pelarut dan reaktan lain.

Spesifikasi wadah untuk setiap eksipien harus diberitahukan untuk memastikan

konsistensi dalam melindungi produk selama proses transport dari produsen ke

pabrik farmasi. Spesifikasi seharusnya tidak hanya menyediakan wadah yang

mempertahankan stabilitas produk, tetapi juga menyediakan perlindungan selama

pengiriman, gangguan serangga, selama penggunaan, dan lain-lain.

Sistem komputer digunakan untuk mengorganisisr, memonitor,

menyesuaikan, dan mengontrol proses produksi. Operasi ini dapat dilengkapi

dengan daftar catatan yang menunjukkan parameter kunci (misalnya temperatur)

pada interval yang sesuai, atau bahkan terus menerus, selama proses. Pada kondisi

yang lain, pengukuran utama (misalnya pH) dapat ditunjukkan sementara pada

monitor, tetapi tidak terdapat dalam hard copy.

Catatan menunjukkan komposisi tambahan, performa sesungguhnya dalam

operasi oleh individu yang dapat diidentifikasi, dan informasi lain yang terlihat

dalam catatan konvensional, mungkin hilang. Ketika komputer dan alat canggih

lainnya digunakan, pengembangan harus berubah dari catatan konvensional

dengan tuliasn tangan menjadi :

Sistem dan prosedur yang menunjukkan peralatan dan perangkat lunak pada

kenyataannya bekerja sesuai

Pengecekan dan kalibrasi peralatan pada interval yang

Penyimpanan sistem pendukung seperti kopi program dan file, duplikat

rekaman atau film mikro.

51

Jaminan yang berubah dalam program dibuat hanya oleh personel yang

berhak dan secara jelas disimpan dan divalidasi (WHO, 2004).

Bahan tambahan yang ditolak dan dikembalikan

Setiap eksipien bahan awal atau intermediet atau yang sudah selesai yang

tidak dilangkapi dengan spesifikasi sebaiknya segera diidentifikasi dan

disegregasi untuk mencegah penggunaan yang tidak sesuai atau pelepasan untuk

dijual. Sebuah catatan ketidak puasan harus disimpan. Semua kasus ketidakpuasan

harus diselidiki untuk mengidentifikasi kasus dasar. Bahan-bahan tersebut bisa

mendapat perlakuan sebagai berikut:

Diproses ulang untuk memenuhi syarat yang ditetapkan;

Disipakna untuk penggunaan atau

Ditolak atau dibuang.

Pengerjaan atau perosesan ulang eksipien terkadang dapat diterima. Akan

tetapi, mengandalkan pengujian akhir pada bahan yang diproses ulang untuk

mengetahui keluhan pada spesifikasi tidak dapat diterima. Kualitas dari bahan

yang diproses ulang harus dievaluasi dan dicatat menunjukkan investigasi yang

cukup dan menunjukkan eksipien yang mengalami pemrosesan ulang setidaknya

ekivalen dengan eksipien yang bisa diterima. Ketika proses ulang harus dilakukan

dengan frekuensi yang cukup sering, mungkin menunjukkan bahwa proses yang

dilakukan, instruksi pekerjaan, atau pelatihan tidak cukup dan butuh disesuaikan

atau dikaji ulang.

Eksipien yang dikembalikan harus diidentifikasi dan disimpan. Jika kondisi

penyimpanan dimana selama produk itu disimpan dan dikirim atau jika kondisi

dari wadah itu sendiri menimbulkan keraguan pada keamanan, kualitas, atau

kemurnian eksipien, produk tersebut harus dihancurkan, kecuali telah melewati

pemeriksaan, pengujian, atau investigasi, menunjukkan produk tersebut sesuai

dengan standar. Jika wadah eksipien yang dikembalikan digunakan ulang, semua

penandaan yang sebelumnya harus disingkirkan atau dirusak. Jika wadah

52

digunakan berkali kali untuk eksipien yang sama, maka semua nomer bets atau

seluruh label harus disingkirkan atau dihancurkan (WHO, 2004).

Bahan Pengemas

Bahan pengemas dan peralatan yang terdiri dari peralatan yang memiliki

rentang yang luas dan suplai digunakan untuk membentuk, mengisi, menutup,

membungkus, membersihkan, dan mengepak produk yang digunakan untuk

institusi medis, rumah sakit, perawatan, dan industri farmasi. Pengepakan

merupakan ilmu, seni, dan teknologi untuk membungkus produk untuk distribusi,

penyimpanan, dan penggunaan. Fungsi utamanya adalah untuk memasukkan,

melindungi, menjaga, mengirim, dan menginformasikan.

Pengemasan menyediakan perlindungan fisik dari gangguan misalnya

guncangan, getaran, tekanan, temperatur, dan sebagai tambahan untuk

menyediakan pembatasan dari pengaruh luar termasuk uap air, debu, aksigen, dan

lain-lain. Fungsi informasi dari kemasan adalah memastikan komunikasi

penggunaan produk, transport, daur ulang, atau pembuangan. Beberapa informasi

mengenai produk farmasi, medis, dan kimia dibutuhkan dan diatur dalam undang-

undang pemerintah. Selainitu, pengemasan merupakan suatu instrumen dalam

pengendalian pengiriman produk farmasi dan medir terbatas. Misalnya saja

produk farmasi sering menyertakan pengemasan tahan getaran untuk mencegah

atau mengendalikan getaran. Kenyamanan pada saat penanganan, display,

penumpukan, dan distribusi, ditambah dengan porsi pengendalian adalah beberapa

hal yang dipenuhi oleh pengemas.

Guna alat pengemas dan mesin selain itu, adalah untuk mencapai batas

pengemasan yang efektif. Pemilihan alat pengemas tergantung pada banyak

pertimbanaganseperti produk itu sendiri, kemampuan teknis, kemampuan

pemeliharaan, ketergantungan, kemampuan untuk mengintegrasikan baris

pengepakan, dan sebagainya. Beberapa alat pengemas yang sering digunakan

misalnya penutup botol, pembersih, pensteril, pembentuk pengisi penyegel, mesin

pengepak, dan lain-lain.

53

Dalam hal ini pengemas dapat berguna pada sistem identifikasi farmasetika

alfanumerik.

1. Bahan mentah, komponen dan pasokan lain. Tiap bahan harus diberi nomer

khusus yang dengan jelas mengidentifikasi bahan. Bentuk kimia dan fisika

lain dari bahan harus diberikan nomer yang berbeda. Ketika tulisan pada label

kemasan berubah, biasa digunakan assufix untuk nomor yang sudah ada.

2. Penerima bahan mentah dan komponen-komponennya. Setiap penerima harus

mengalokasikan tok sequinsial atau nomer penerimaan. Ketika lebih dari satu

lot dimasukkan dalam satu penerimaan tiap lot haru diberi nomor yang

berbeda.

3. Nomer bets produksi. Setiap produksi bets terjadwal harus diberi nomer

sequintal. Sering tipa bets dibuat oleh departemen berbeda (misalnya tablet

atau cairan) diberikan urutan huruf yang berbeda. Kadang kala nomer yang

berbeda, sebuah nomor kontrol, ditulis untuk bets produk setelah dilepaskan

oleh kriteria jaminan mutu dan syarat revalidasi harus dievaluasi yang

diakibatkan oleh perubahan (Willig, 2001).

C. PENETAPAN METODE ANALISA

1. KOSMETIKA

Ruang lingkup metode yang ditetapkan dalam Peraturan ini berupa

beberapa Metode Analisis untuk:

1. Pengujian cemaran mikroba

Metode Analisis untuk pengujian cemaran mikroba berupa metode analisis

untuk :

a. Penetapan Angka Kapang Khamir dan Uji Angka Lempeng Total dalam

Kosmetika

b. Uji Efektivitas Pengawet dalam Kosmetika

2. Pengujian logam berat

54

Metode Analisis untuk pengujian logam berat berupa Metode Analisis

Penetapan Kadar Logam Berat (Arsen, Kadmium, Timbal, dan Merkuri)

dalam Kosmetika. Sampel didigesti dengan cara digesti basah atau digesti

kering atau digesti gelombang mikro bertekanan tinggi (High Pressure

Microwave Digestion) dan ditetapkan kadar logam berat seperti arsen (As),

cadmium (Cd), timbal (Pb) dan merkuri (Hg) menggunakan Graphite

Furnace Atomic Absorption Spectrophotometer (GF-AAS) dan Flow

Injection Analysis System-Atomic Absorption Spectrophotometer (FIAS-

AAS).

3. Pengujian beberapa bahan yang dilarang digunakan dalam kosmetika

Metode Analisis untuk pengujian beberapa bahan yang dilarang digunakan

dalam Kosmetika berupa Metode Analisis untuk:

a. Identifikasi asam retinoat dalam kosmetika secara Kromatografi Lapis

Tipis (KLT) dan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT)

b. Identifikasi bahan pewarna yang dilarang dalam kosmetika secara

Kromatografi Lapis Tipis (KLT) dan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi

(KCKT)

c. Identifikasi dan penetapan kadar hidrokinon dalam kosmetika secara

Kromatografi Lapis Tipis (KLT) dan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi

(KCKT)

d. Identifikasi senyawa kortikosteroid dalam kosmetika secara

Kromatografi Lapis Tipis (KLT) dan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi

(KCKT)

4. Pengujian beberapa bahan pengawet yang digunakan dalam kosmetika

Metode analisis untuk pengujian beberapa bahan pengawet yang digunakan

dalam kosmetika berupa metode analisis identifikasi dan penetapan kadar

pengawet dalam kosmetika secara Kromatografi Lapis Tipis (KLT) dan

Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT).

55

2. MAKANAN

1. Metode Gravimetri

Analisis gravimetri merupakan cara analisis kuantitatif berdasarkan berat

tetapnya. Dalam analisis ini, unsure atau senyawa yang dianalisis dipisahkan

dari sejumlah bahan yang dianalisis. Bagian terbesar analisis gravimetri

menyangkut perubahan unsure atau gugus dari senyawa yang dianalisis

menjadi senyawa lain yang murni dan stabil sehingga dapat diketahui berat

tetapnya. Berat unsure atau gugus yang dianalisis selanjutnya dihitung dari

rumus senyawa serta berat atom penyusunnya (Gandjar, 2007).

2. Metode Volumetri

Volumetri atau titrimetri merupakan suatu metode analisis kuantitatif

didasarkan pada pengukuran volume titran yang bereaksi sempurna dengan

analit. Titran merupakan zat yang digunakan untuk mentitrasi. Analit adalah

zat yang akan ditentukan konsentrasi/kadarnya (Gandjar, 2007).

3. Metode Instrumentasi

Merupakan metode analisis yang menggunakan instumen seperti

spektrofotometri ultraviolet dan visibel dan spektrofotometri serapan atom.

Metode ini menggunakan prinsip emisi dan absorpsi pada atom dan molekul

yang akan diuji.

4. Metode Kromatografi

Metode analisis ini merupakan teknik pemisahan yang menggunakan fase

diam dan fase gerak, dapat dimanfaatkan untuk analisis baik analisis

kualitatif, kuantitatif maupun preparative. Beberapa contoh metode

kromatografi adalah kromatografi lapis tipis, kromatografi kertas,

kromatografi cair kinerja tinggi dan kromatografi gas (Gandjar, 2007).

3. OBAT

Analisis ini meliputi analisis bahan baku obat dan analisis sediaan jadi.

Metode yang digunakan meliputi metode:

56

1. Identifikasi

Tujuan identifikasi adalah untuk membuktikan bahwa bahan yang diperiksa

mempunyai identitas yang sesuai dengan yang tertera pada etiket. Uji ini

biasanya dilakukan dengan membandingkan karakteristik sampel (misalnya

spektrum, profil kromatogram, reaksi kimia, dan lain-lain) terhadap baku

pembanding.

2. Atribut mutu

Tujuan pemeriksaan atribut mutu adalah untuk menetapkan tetapan fisika

yang dapat digunakan sebagai atribut mutu. Tetapan fisika yang sering diuji

adalah titik atau jarak lebur, titik atau jarak didih, rotasi optic, indeks bias.

3. Kemurnian

Tujuan analisis kemurnian adalah untuk membuktikan bahwa bahan bebas

dari senyawa asing dan cemaran pada batas tertentu. Pengujian terhadap

senyawa asing dan cemaran dimaksudkan untuk membatasi senyawa

demikian sampai pada jumlah yang tidak mempengaruhi artikel pada kondisi

penggunaan biasa. Metode pengujian kemurnian adalah:

Uji batas

Kelarutan

Sisa pemijaran

Kadar air

Susut pengeringan

Pemisahan / kromatografi

4. Kadar

Tujuannya adalah untuk menetapkan kadar senyawa aktif dalam bahan yang

diuji dengan cara dibandingkan dengan baku pembanding yang sesuai.

Metode yang digunakan adalah:

Volumetric

Gravimetric

Kromatografi

57

Spektrofotometri Uv-Vis dan IR

D. UJI STABILITAS

Studi stablitas adalah serangkaian uji yang didesain untuk mendapatkan

jaminan stabilitas suatu produk yaitu pemeliharaan spesifikasi suatu produk yang

dikemas dalam bahan pengemas yang telah ditentukan dan disimpan dalam

kondisi penyimpanan yang telah ditetapkan pada rentang waktu tertentu

(Priambodo, 2007).

Maksud pengujian stabilitas adalah untuk memberikan bukti mengenai

bagaimana mutu bahan atau produk berubah sepanjang waktu karena pengaruh

berbagai faktor lingkungan seperti suhu kelembapan dan cahaya. Pengujian

stabilitas memungkinkan ditetapkannya cara penyimpanan yang

direkomendasikan, periode ulang, masa edar bahan baku aktif atau produk serta

kelebihan jumlah yang perlu ditambahkan kepada suatu formulasi produk obat

(Priambodo, 2007).

Menurut Priambodo (2007), pengujian stabilitas produk obat dapat

dilakukan dengan cara sebagai berikut:

1. Pengujian jangka panjang

Pengujian jangka panjang mutu produk obat untuk suatu jangka waktu yang

ditentukan, terbagi dalam beberapa interval, minimal setiap tiga bulan untuk tahun

pertama, setiap enam bulan untuk tahun kedua serta selanjutnya sekali setiap

tahun dan dengan kondisi penyimpanan tertentu, misalnya suhu 300C ± 2OC

dengan kelembapan relatif 60 ± 5%. Lama periode pengujian biasanya ditentukan

oleh masa edar yang diperkirakan bagi produk obat tersebut.

2. Pengujian dipercepat

Pengujian dipercepat mutu produk obat selama 3–6 bulan terbagi sedikitnya

dalam 4 interval waktu dengan kondisi yang diperberat, seperti temperatur dan

kelembapan tinggi, pemaparan cahaya dan sebagainya.dengan cara pengujian

stabilitas dipercepat laju penguraian obat dapat diramalkan untuk kondisi

58

penyimpanan tertentu, yakni 150C diatas suhu penyimpanan jangka panjang

dengan kelembapanyang sesuai misalnya 40 ± 2oC kelembapan relatif 75% ± 5%.

3. Pengujian fotostabilitas bahan baku dan produk obat

Pengujian ini terutama dimaksudkan untuk memperoleh informasi

fotostabilitas bahan baku dan produk obatnya. Data ini digunakan untuk

menentukan apakah diperlukan tindakan pencegahan tertentu dalam pemrosesan,

penandaan dan pengemasan terhadap pemaparan cahaya.

Karakteristik fotostabilitas intrinsik bahan berkhasiat baru serta produk

jadinya harus dievaluasi untuk menunjukkan bahwa pemaparan cahaya tidak

membawa akibat yang dapat diterima. Pendekatan sistematik pengujian yang

direkomendasikan mencakup hal-hal seperti:

Pengujian bahan berkhasiat.

Pengujian produk obat yang telah mengalami pemaparan cahaya tanpa

pengemasan primer, dan jika perlu.

Pengujian produk obat dalam kemasan primer, dan jika perlu.

Pengujian produk obat dalam kemasan pemasaran (Priambodo, 2007).

Studi stabilitas menurut CPOB (2006), yakni :

1. Hendaklah dirancang program uji stabilitas untuk menilai karakteristik

stabilitas obat dan untuk menentukan kondisi penyimpanan yang sesuai dan

tanggal kadaluarsa.

2. Program tertulis hendaklah dipatuhi dan mencakup:

a. Jumlah sampel dan interval pengujian berdasarkan kriteria statistis

untuk tiap atribut yang diperiksa untuk memastikan estimasi stabilitas.

b. Kondisi penyimpanan.

c. Metode pengujian yang dapat diandalkan, bermakna, dan spesifik.

d. Pengujian produk dalam bentuk kemasan yang sama dengan yang

diedarkan.

e. Pengujian produk untuk rekonstitusi, dilakukan sebelum dan sesudah

rekonstitusi.

59

3. Studi stabilitas hendaklah dilakukan dalam hal berikut:

a. Produk baru (biasanya dilakukan pada bets pilot).

b. Kemasan baru yaitu yang berbeda dari standar yang ditetapkan.

c. Perubahan formula, metode pengolahan atau sumber / pembuat bahan

awal dan bahanpengemas primer.

d. Bets yang diluluskan dengan pengecualian: misalnya bets yang sifatnya

berbeda dari strandar atau bets yang di olah ulang.

e. Produk yang beredar.

Efek tidak diinginkan yang potensial dari tidak kestabilan produk farmasi

yaitu:

1. Hilangnya zat aktif.

2. Bioavaibilitas berubah.

3. Hilangnya keseragaman kandungan.

4. Hilangnya elegansi produk dan “patient acceptibility”.

5. Pembentukan hasil uraian yang toksik (Joshita, 2008).

Jenis stabilitas yang umum di kenal, yaitu:

1) Stabilitas kimia

Mempertahankan keutuhan kimiawi dan potensi zat aktif yang tertera pada

etiket dalam batasan spesifikasi.

2) Stabilitas fisika

Mempertahankan sifat fisika awal dari suatu sediaan. Misalnya penampilan,

kesesuaian, keseragaman, disolusi, disintegrasi, kekerasan dan kemampuan di

suspensikan.

3) Stabilitas mikrobiologi

Sterilitas atau resistensi terhadap pertumbuhan mikroba dipertahankan

sesuai dengan persyaratan yang dinyatakan (jumlah koloni dsb). Zat antimikro

yang ada harus dapat mempertahankan efektifitas sediaan dalam batas yang

ditetapkan.

4) Stabilitas terapi

Efek terpi tidak berubah selama waktu simpan (shelf life) sediaan.

60

5) Stabilitas toksikologi

Tidak terjadi peningkatan toksisitas yang bermakna selama waktu simpan.

Misalnya, tidak terbentuknya epi dan anhidro dalam suspensi tetrasiklin (Joshita,

2008).

Uji stabilitas sediaan farmasi, yaitu :

1. Uji stabilitas sediaan padat.

Misalnya: Serbuk, tablet, kapsul, mikro-kapsul.

2. Uji stabilitas sistem dispersi

Misalnya: Suspensi, emulsi, sistem misel.

3. Uji stabilitas sediaan larutan

Misalnya: Larutan sirup, larutan parenteral (Joshita, 2008).

Uji Stabilitas

1. Sediaan serbuk

Sifat fisika yang diamati yaitu penampilan, sifat organoleptik dan

kemudahan untuk direkonstruksi.

Alasan umum terjadinya perubahan disolusi sebagai fungsi waktu

penyimpanan: kohesi, pertumbuhan kristal, penyerapan lembab lumping

serbuk (Joshita, 2008).

2. Sediaan tablet

a. Kekerasan

Uji kekerasan tablet dapat didefinisikan sebagai uji kekuatan tablet yang

mencerminkan kekuatan tablet secara keseluruhan, yang diukur dengan memberi

tekanan terhadap diameter tablet. Tablet harus mempunyai kekuatan dan

kekerasan tertentu serta dapat bertahan dari berbagai goncangan mekanik pada

saat pembuatan, pengepakan dan transportasi. Alat yang biasa digunakan

adalah hardness tester (Banker and Anderson, 1984).

Kekerasan adalah parameter yang menggambarkan ketahanan tablet dalam

melawan tekanan mekanik seperti goncangan, kikisan dan terjadi keretakan talet

61

selama pembungkusan, pengangkutan dan pemakaian. Kekerasan ini dipakai

sebagai ukuran dari tekanan pengempaan (Parrott, 1971).

Uji kekerasan dilakukan dengan mengambil masing-masing 10 tablet dari

tiapbatch, yang kemudian diukur kekerasannya dengan alat pengukur kekerasan

tablet (Nugrahani, 2005).

b. Disintegrasi

Waktu hancur adalah waktu yang dibutuhkan sejumlah tablet untuk hancur

menjadi granul/partikel penyusunnya yang mampu melewati ayakan no.10 yang

terdapat dibagian bawah alat uji. Alat yang digunakan adalah disintegration tester,

yang berbentuk keranjang, mempunyai 6 tube plastik yang terbuka dibagian atas,

sementara dibagian bawah dilapisi dengan ayakan/screen no.10 mesh (Sulaiman,

2007).

Tablet yang akan diuji (sebanyak 6 tablet) dimasukkan dalam tiap tube,

ditutup dengan penutup dan dinaik-turunkan keranjang tersebut dalam medium air

dengan suhu 37° C. Dalam monografi yang lain disebutkan mediumnya

merupakan simulasi larutan gastrik (gastric fluid). Waktu hancur dihitung

berdasarkan tablet yang paling terakhir hancur. Persyaratan waktu hancur untuk

tablet tidak bersalut adalah kurang dari 15 menit, untuk tablet salut gula dan salut

nonenterik kurang dari 30 menit, sementara untuk tablet salut enterik tidak boleh

hancur dalam waktu 60 menit dalam medium asam, dan harus segera hancur

dalam medium basa (Sulaiman, 2007).

c. Friabilitas

Kerapuhan merupakan parameter yang digunakan untuk mengukur

ketahanan permukaan tablet terhadap gesekan yang dialaminya sewaktu

pengemasan dan pengiriman. Kerapuhan diukur dengan friabilator. Prinsipnya

adalah menetapkan bobot yang hilang dari sejumlah tablet selama diputar dalam

friabilator selama waktu tertentu. Pada proses pengukuran kerapuhan, alat diputar

dengan kecepatan 25 putaran per menit dan waktu yang digunakan adalah 4 menit.

Jadi ada 100 putaran (Andayana, 2009).

62

Tablet yang akan diuji sebanyak 20 tablet, terlebih dahulu dibersihkan dari

debunya dan ditimbang dengan seksama. Tablet tersebut selanjutnya dimasukkan

ke dalam friabilator, dan diputar sebanyak 100 putaran selama 4 menit, jadi

kecepatan putarannya 25 putaran per menit. Setelah selesai, keluarkan tablet dari

alat, bersihkan dari debu dan timbang dengan seksama. Kemudian dihitung

persentase kehilangan bobot sebelum dan sesudah perlakuan. Tablet dianggap

baik bila kerapuhan tidak lebih dari 1% (Andayana, 2009).

Uji kerapuhan berhubungan dengan kehilangan bobot akibat abrasi yang

terjadi pada permukaan tablet. Semakin besar harga persentase kerapuhan, maka

semakin besar massa tablet yang hilang. Kerapuhan yang tinggi akan

mempengaruhi konsentrasi/kadar zat aktif yang masih terdapat pada tablet. Tablet

dengan konsentrasi zat aktif yang kecil (tablet dengan bobot kecil), adanya

kehilangan massa akibat rapuh akan mempengaruhi kadar zat aktif yang masih

terdapat dalam tablet (Sulaiman, 2007).

d. Disolusi

Uji ini digunakan untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi

yang tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet dan kapsul,

kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus dikunyah (Lachman dkk.,

2008). 

Uji kesesuaian alat

Lakukan pengujian masing-masing alat menggunakan 1 tablet Kalibrator Disolusi

FI jenis disintegrasi dan 1 tablet Kalibrator Disolusi FI jenis bukan disintegrasi

sesuai dengan kondisi percobaan yang tertera. Alat dianggap sesuai bila hasil yang

diperolehkan seperti yang tertera dalam sertifikat dari kalibator yang bersangkutan

(Depkes RI, 1995).

Media disolusi

Gunakan pelarut seperti yang tertera dalam masing-masing monografi. Bila Media

disolusi adalah suatu larutan dapar, atur pH larutan sedemikian hingga berada

63

dalam batas 0,05 satuan pH yang tertera pada masing-masing monografi (Depkes

RI, 1995).

Waktu

Bila dalam spesifikasi hanya terdapat satu waktu, pengujian dapat diakhiri dalam

waktu yang lebih singkat bila persyaratan jumlah minimum yang terlarut telah

dipenuhi. Bila dinyatakan dua waktu atau lebih, cuplikan dapat diambil hanya

pada waktu yang ditentuksn dengan toleransi ± 2% (Depkes RI, 1995).

3. Sediaan sustained release

Prinsipnya adalah menetapkan profil disolusi dan berubahnya waktu.

a. Granul

b. Matriks tidak larut

c. Pompa osmotik

d. Bentuk gel (Joshita, 2008).

4. Sediaan suspensi

a. Subjektif

Setelah penyimpanan 3 bulan sukar di resuspensi / cacking.

b. Kuantitatif

Memutar botol pada kondisi keterulangan. Misalnya x putaran,

kemudian supernatannya diambil dan di tetapkan kadarnya. ( Lakukan

putaran 2x, 4x sampai 8x putaran) (Joshita, 2008).

5. Sediaan aerosol

Uji kestabilan:

Leak testing

Karakteristik semprotan

Analisis ukuran partikel

Uji kelembapan

Uji tekanan

64

Batas mikroba

Laju penyampaian

Uji katup dan evaluasi (Joshita, 2008).

LAMPIRAN

1. Yang perlu diuji stabilitas itu produk-produk jenis apa saja?bagaimana

criteria suhu ruangannya? (Lideo Loria)

Jawab :

Uji stabilitas dilakukan terhadap produk baru atau setiap kali terjadi

perubahan proses produksi (alat baru atau metode pengolahan), perubahan

formula, perubahan bahan awal, dan bahan pengemas. Sedangkan pada produk

yang sudah tervalidasi namun tidak mengalami perubahan selama proses produksi

maka dilakukan post marketing stability test. Post marketing stability test

dilakukan dengan mengambil sampel dari salah satu batch pertahun dari suatu

produk, kemudian dilakukan pengujian tiap 12 bulan sekali hingga masa

kadaluarsanya.

Semua jenis produk, stabilitas obat sangat dipengaruhi oleh perubahan suhu,

semakin tinggi suhu maka stabilitas suatu obat menurun.Semakin lama pemanasan

maka semakin turun stabilitas obat. Dari hasil uji stabilitas, maka kita dapat

mengetahui masa edar dari suatu obat.

Untuk tempat beku (T< -10oC), suhu dingin (T=2-8oC), sejuk(T= 8-15 oC),

normal (T= 15-30 oC), semakin dingin maka kelembaban semakin turun, dan

65

semakin rendah kadar air yang terkandung karena bila adanya air maka

dikhawatirkan akan terjadi reaksi premature.

2. Bagaimana cara pengujian bahan pengawet dan mikroba? (Agusrini Mutiara)

Jawab:

Pengawet anti mikroba adalah zat yang ditambahkan pada sediaan obat

untuk melindungi sediaan terhadap kontaminasi mikroba. Pengawet digunakan

terutama pada wadah dosis ganda untuk menghambat pertumbuhan mikroba yang

masuk sengaja atau tidak sengaja selama atau setelah proses produksi. Zat

antimikroba tidak boleh digunakan semata-mata untuk menurunkan jumlah

mikroba viable sebagai pengganti cara produksi yang baik. Bagaimanapun juga

dapat timbul keadaan yang memerlukan penggunaan pengawet untuk menekan

perkembangbiakan mikroba yang telah mati atau hasil metabolisme mikroba yang

hidup dapat menimbulkan efek negatif pada orang yang peka. Penafsiran hasil

suatu pengawet dinyatakan efektif di dalam contoh yang diuji, jika:

- Jumlah bakteri viable pada hari ke-14 berkurang hingga tidak lebih dari

0,1% dari jumlah awal.

- Jumlah kapang dan khamir viable selama 14 hari pertama adalah tetap atau

kurang dari jumlah awal.

- Jumlah mikroba uji selama hari tersisa dari 28 hari pengujian adalah tetap

atau kurang dari bilangan tersebut pada 1 dan 2.

3. Uji stabilitas macam-macamnya apa saja? Untuk preformulasi bahan/sediaan

apa saja? (Indra Anggara Adyatnika)

Jawab :

Uji Stabilitas Jangka Panjang

Untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu kamar yang

dikendalikan (300C+20C) dengan kelembaban nisbi ruangan 75%+5%, kecuali

untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah (50C+20C)

66

dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0, 3, 9, 12, 18, 24, 36, 48, dan 60.

Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapi apabila masih

memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulan ke-60.

Uji Stabilitas Dipercepat

Untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu ekstrim yang

dikendalikan (400C+20C) dengan kelembaban nisbi ruangan 75%+5%, kecuali

untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu ruangan (250C+20C)

dengan kelembaban nisbiruangan 60%+5%. Rentang waktu pengujian untuk uji

stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0, 1, 2, 3, dan 6. Biasanya pengujian

pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru. Pengujian stabilitas dipercepat

menggunakan alat ”Climatic Chamber” untuk menjaga agar suhu ekstrim dan

kelembaban nisbi terkendali.

Uji stabilitas tidak hanya pada zat aktifs aja, tapi juga pada eksipien dan

bahan pengemas agar tidak terjadi inkompatibilitas.

4. -Apakah bahan pengemas perlu ada pengujian? (M. Alfian Partang)

-Apa perbedaan pengujian bahan kemas untuk steril dan non steril?

Jawab :

- Bahan pengemas juga memerlukan pengujian, pengujian dilakukan

berdasarkan jenis wadah yang digunakan. Misal pengujian untuk wadah

kateter, botol, kaca, dll. Pin hole biasanya pada aluminium foil, daya serap

untuk bahan-bahan kertas, daya gesek dan leleh biasanya pada plastik..

- Perbedaan pengujian bahan kemas steril dan non steril adalah:

Untuk non–steril biasanya bahan kemas itu berpengaruh pada kestabilan

bahan produk, lepasan logam (dikhawatirkan mengalami penguraian),

sedangkan steril bukan hanya stabilitas saja, tapi juga terhadap pengujian

berdasarkan metode sterililasi dan juga pengaruh suhu.

67

DAFTAR PUSTAKA

Agoes Goeswin. 2008. Pengembangan Sediaan Farmasi, seri Farmasi Industri-1. Bandung : Institut Teknologi Bandung.

Andayana N. 2009. Teori Sediaan Tablet. Tersedia di: http://   pembuatan . tablet . nutwuri . andayana . htm l.

Anderson NR GS Banker Dalam : Lachman L Lieberman HA Kanig JL. 1984. Teori dan Praktek Farmasi Industri Vol 2 Edisi 3. Jakarta: UI Press.

Ansel, Howard C. 2005. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, Jakarta: Penerbit UI Press.

BPOM. 2011. Kepala Badan Pengawas Obat Dan Makanan Republik Indonesia Nomor Hk.03.1.23.08.11.07331 Tentang Metode Analisis Kosmetika. Jakarta.

Badan Pengawas Obat dan Makanan. 2002. Pedoman Cara pembuatan Obat Yang Baik. Jakarta.

Badan Pengawas Obat dan Makanan. 2006. Pedoman Cara pembuatan Obat Yang Baik. Jakarta.

Depkes RI. 1995. Farmakope Indonesia edisi ke IV. Jakarta : Departemen Kesehatan Republik Indonesia.

68

FDA. 2010. What is an API starting material and why is it important for you? www.syntagon.se/admin/UploadFile.aspx?path=/UserUploadFiles/...9...

Gandjar, IG., Rohman, A. 2007. Kimia Farmasi Analisis. Pustaka Pelajar.Yogyakarta

ICH. 2006. Guidance for Industry: Q8 Pharmaceutical Development.

International Conference on Harmonization (ICH). 1995. Validation of Analytical Prosedures: Methodology Q2B [terhubung berkala]. www.ich.org

Lachman, Leon. 2007. Teori dan Praktek Farmasi Industri. Jakarta: UI Press.

Nugrahani I 2005 Karakterisik Granul dan Tablet Propranolol Hidroklorida dengan Metode Granulasi Peleburan. Tersedia di: http://jurnalfarmasiuiacid/pdf/2005/v02n02/ilma0202pdf .

Parrot EL 1971 Pharmaceutical Technology Fundamental pharmaceutics Third Edition. Burges Publishing Company USA.

Priyambodo, B. 2007. Manajemen Farmasi Industri. Global Pustaka Utama. Yogyakarta.

Sulaiman. 2007.  Perbandingan Availabilitas In Vitro Tablet Metronidazol Produk Generik Dan Produk Dagang. Tersedia di: http://jurnalfarmasiuiacid/pdf/2005/v02n02/ilma0202pdf ,

USP XXII. 1993. The Pharmaceutical Convention. Rocville, MD.

WHO. 2004. Quality assurance of Pharmaceuticals, Volume 2. World Health Organization. Geneva

Willig, S. H. 2001. Good Manufacturing Practice For Pharmaceuticals, fifth edition. AAI Inc. Wilimington

69

70