PENGEMBANGAN BORON CARRYING PHARMACEUTICALS...
Transcript of PENGEMBANGAN BORON CARRYING PHARMACEUTICALS...
156 ISSN0216-3128 Edy Meiyanto, dkk.
PENGEMBANGAN BORON CARRYING PHARMACEUTICALSUNTUK MENDUKUNG TERAPI KANKER BERBASIS BNCT
Edy Meiyanto, Herwandhani Putri, Yonika Arum Larasati, dan Ria FajarwatiCancer Chemoprevention Research Center (CCRC), Fakultas Farmasi Universitas Gadjah MadaJalan Sekip Utara, Yofyakarta [email protected]
ABSTRAK
PENGEMBANGAN BORON CARRYING PHARMACEUTICALS UNTUK MENDUKUNG TERAPI KANKER
BERBASIS BNCT Boron neutron captured cancer therapy (BNCT) merupakan salah satu teknologi dalamterapi kanker yang terus berkembang. Teknologi ini menawarkan terapi kanker tertarget spesifik pada sel
kanker karena didasarkan pada ;:enembakan neutron pada sel kanker yang telah diinjeksikan senyawa yangmengandung kompleks boron (oB). Pengembangan teknologi ini sangat tergantung pada beberapa hal,antara lain pengembangan teknologi penghasil sumbel' neutron, dan pengembangan senyawa pembawaboron yang dapat dihantarkan pada sel kanker. Senyawa pembawa boron harus memenuhi persyaratanumum, yaitu memiliki toksisitas yang rendah, dapat mencapai dan terakumulasi pada sel kanker yang lebihtinggi dari pada se/ normal, dan cepat dikeluarkan dari dalam tubuh. Saat ini pengembangan senyawapembawa boron untuk BNCT sudah memasuki generasi ke-3, yakni pengembangan senyawa yang memilkitarget spesifik pada sel kankel'. Namun demikian senyawa boron yang sering digunakan saat ini masih 2jenis, yaitu Sodium borokaptat (BSH) dan p-boronofenilalanin (BPA). Adapun dasar pengembangansenyawa tertarget sel kanker adalah pada fenomena marker spesifik sel kanker, seperti reseptor membran(EGFR dan HER2) atau reseptor inti seperti reseptor estrogen. Senyawa-senyawa yang dikembangkan saatini yang memiliki target spesifik antara lain adalah antibody pembawa boron, don ligan yang secara spesifikdapat berinteraksi dengan marker kanker. Pengembangan senyawa tersebut perlu terus dilakukan mengingatperkembangan penemuan marker kanker juga terus dilaporkan.
Kata kunci: Boron neutron captured cancer theraphy (BNCT), terapi kanker tertaget, senyawa pembawaboron
ABSTRACT
DEVELOPMENT OF BORON CARRYING PHARMACEUTICALS FOR BNCT BASED-CANCER
THERAPHY. Boron neutron captured cancer therapy (BNCT) is a developing cancer therapy nOlvadays.
T~iS therapy offers targeted cancer therapy using neutron irradiation on cancer cells injected with boronr B) compound. The development of this technology depends on several aspects, such as the development ofneutron generator technology and boron canying agents to cancer cells. Boron carrying agent has tocomply general requirements: low toxicity, reach and accumulate in cancer cells better than normal cells,
and quickly bein§ eliminated from the body. Currently, improvement of boroncarrying agent has alreadycome into the 3' generation which focus on compounds targeted specifically on cancer cells. Nevertheless,common boron compounds used clinically nowadays are two compounds, sodium borocaptate (BSH) and pboronophenylalanine. Development of compounds targeted on cancer cells is based on invention of cancerspecific markers, such as membrane receptors (EGFR and HER2) and nuclear receptor (estrogen receptor).Example of these compounds is boroncarryingantibody and a ligand which interacts specifically with acancer marker. Further researches on these compounds needs to be conducted as well as new invention oncancer markers is continously reported.
Keyword: Boron neutron captured cancer theraphy (BNCT), targeted cancer theraphy, boron carrying agent.
PENDAHULUAN
Terapi penyakit kanker yang ideal adalah terapiyang dapat membunuh sel kanker secara selektif,non-invasif, tidak merusak jaringan normal disekitarnya serta tanpa efek samping yang cukup beratakibat terapi tersebut. Saat ini, terapi kanker yangumum dilakukan adalah pembedahan, radioterapi dankemoterapi. Namun demikian, ketiga jenis terapikanker tersebut masih memiliki efek samping yang
merugikan, Oleh karena itu, saat ini telah dikembangkan metode terapi kanker yang lebih efektifdan disebut boron neutron captured cancer therapy(BNCT),
BNCT merupakan terapi yang dilakukanberdasarkan reaksi nuklir yang te~iadi saat boron-I 0COB) diradiasi menggunakan neutron yang berenergirendah untuk menghasilkan energi tinggi partikel alfa(4He) dan lithium-7 CLi), Aplikasi BNCT dilakukandalam 2 tahap (Gambar I dan 2), Pertama, pasiendiinjeksi dengan senyawa bertarget spesifik pada
Prosiding Pertemuan dan Presentasi IImiah - Penelitian Dasar IImu Pengetahuan dan Teknologi Nuklir 2014Pusat Sains dan Teknologi Akselerator - BATAN
Yogyakarta, 10-11 Juni 2014
E~anto, dkkISSN 0216 - 3128 157-
kanker yang mengandung isotop non-radioaktif dan
memiliki kemampuan untuk menangkap neutron.Kedua, pasien diradiasi dengan neutron epi-termal.Selama peneterasi ke dalam jaringan, neutrontersebut akan melepaskan energi dan energidiabsorbsi oleh senyawa boron yang kemudianmengemisikan partikel berenergi tinggi sehinggamenimbulkan reaksi nuklir yang merusak jaringan.
115B
Keberhasilan aplikasi BNCT sangat bergantungdengan kecukupan ketersediaan lOB yang selektifpada tumor yaitu sekitar -15-30 l1g1g tumor atau_109 atom/sel (Barth, et aI., 1990) dan jumlahabsorbsi neutron termal yang akan menghasilkanreaksi nuklir biologi IOS(n,a)7Li (Barth et aI., 2005)(pers.1 ).
42He + \Li + 2.79 MeV (6%)
42He + 73Li + )'0.48 MeV + 2.31 MeV (94%)
Gambar 1. Reaksi radiasi neutron pada 105B(Barth et al., 1990)
Gambar 2. Skema aplikasi BNCT pada sel kanker (Kawabata et al., 2013)
Pemanfaatan partikel alfa dalam aplikasi BNCTmemberikan beberapa keuntungan. Berbeda dengankemoterapi yang hanya mampu membunuh selkanker yang sedang aktif membelah, partikel alfadapat merusak sel tumor yang tidak membelah(Barth, et al., 1990). Hal ini penting karena diketahuibahwa jaringan tumor terdiri dari sejumlah sel hidupbaik yang aktif maupun tidak aktif membelah. Selainitu, efek radiobiologi yang dihasilkan oleh partikelalfa hanya dalam radius yang cukup pendek yaitu 5-911m atau berada dalam I sel (Barth et aI., 2005).Partikel alfa ini hanya akan bereaksi ketika terdapatcukup lOB di sekitar sel target. Dengan adanya atomlOB yang terlokalisasi pada daerah target maka efekradiobiologis tidak akan merusak sel normal di
sekitarnya. Jika atom lOB tidak terlokalisasi pada seltarget kemungkinan efek samping rusaknya jaringannormal akan dapat terjadi (Archanbeau, et al., 1964).Oleh karena itu, penelitian mengenai sintesissenyawa yang mengandung lOB dan selektif pada selkanker terns dikembangkan.
PERKEMrnANGANSENYAWABNCT
Aplikasi BNCT memerlukan senyawa yangmengandung boron sebagai penyerap yang sekaligusdapat mengemisikan energi dari neutron. Pengembangan senyawa BNCT telah dimulai dari 50 tahun
yang lalu. Supaya aplikasi BNCT dapat berjalansukses, terdapat beberapa syarat penting suatusenyawa BNCT yang harus dipenuhi, diantaranyaadalah:I. Toksisitas rendah
Meskipun senyawa BNCT diharapkan mampudiserap dalam jumlah yang cukup pada seltumor, senyawa BNCT harus memiliki toksisitasrendah terhadap jaringan normal untukmengcegah kerusakan jaringan normal.
2. Spesifik pada sel targetSenyawa BNCT memiliki target spesifik tertentupada sel tumor. Pada umumnya target spesifikini berupa protein spesifik yang dihasilkan olehtumor tertentu.
3. Clearance dari darah dan jaringan normal cepat,tetapi terdapat dalam jumlah cukup pada seltumor selama aplikasi BNCT
Penelitian mengenai senyawa BNCT masihterns dilakukan untuk menghasilkan senyawa yangmemenuhi ketiga perysaratan tersebut.Hingga saatini, telah terdapat 3 generasi perkembangan senyawaBNCT (Barth et al., 2005).I. Generasi pertama
Uji klinik senyawa BNCT generasi pertama inidilakukan pada tahun 1950 hingga awal 1960-an.Senyawa yang digunakan untuk aplikasi BNCT
Prosiding Pertemuan dan Presentasi Ilmiah - Penelitian Dasar Ilmu Pengetahuan dan Teknologi Nuklir 2014Pusat Sains dan Teknologi Akselerator - BATAN
Yogyakarta, 10-11 Juni 2014
158 [SSN 0216 - 3128 Edy Meiyanto, dkk.
Pengembangan BNCT yang semakin pesatmasih membutuhkan perhatian di berbagai aspek
ARAH PENELITIAN BNCT DI MASADEPAN
Yim and
Park,2005
Garcea et
al., 2003
dilakukan dan menunjukkan skor docking yang bisaditerima terhadap TKl-like enzymes, salah satuprotein yang aktif pada sel yang berproliferatif tinggi(Khalil et al., 2013).
reseptor estrogen (Ok et al., 2013). Penelitian padasenyawa 3-carboranyl thymidine analogues (3CT As)yang merupakan agen delivery BNCT juga telah
Tabel 1. Tar et molekuler s esifik BNCTNo Ti e Kanker Tar et ReferensiI Cancer Cells: Transferrin Daniels et
Human Receptor (Tf) ai, 2006erythroleukemia(K562)Human ovarian
cancer
(OVCAR3)Human coloncarcinoma
(Caco2)
Craven,2008
Pusztai et
al., 2010Viale et
al., 2007
Cole et
al., 2013
Wu et al.,2004
Crossleyet aI.,2011
Backer et
al., 2005
COX-2
HER2/neu
(epidermalgrowth factorreceptor 2)ER (EstrogenReceptor)PgR(ProgesteroneReceptor)PgRMCI(ProgesteroneReceptorMembrane
Component 1)Protein E6 danE7
VEGF
(vascularendothelial
growth factor)EGFR
(EpidermalGrowth Factor
Receptor) danEGFRvIIITranslocatorProtein
(TSPO)
Kanker kolon
Kanker serviks
Brain Tumour
Glioma, breastcancer and colonadenocarcinomacells
Kanker payudara
Tumorneovasculature
7.
6.
5.
4.
2.
3.
PENGEMBANGAN SENY AWA BNCTBERT ARGET SPESIFIK
Pengembangan senyawa BNCT saaat inidifokuskan pada senyawa yang memiliki targetspesifik pada sel kanker tertentu. Pengembangandidasarkan pada aktivitas partikel alfa yangdihasilkan dari radiasi neutron pada atom boron yangmenghasilkan energi tinggi dalam radius yang cukuppendek.Pengembangan senyawa BNCT yang spesifikdan selektif ini didukung dengan adanya laporanlaporan penelitian mengenai biomarker spesifik padasuatu jenis tumor (Tabel I). Biomarker ini dapatberupa protein ligan ataupun reseptor pada sel tumor.
Protein penanda (biomarker) sangat pentingdalam pengembangan senyawa BNCT yang bertargetspesifik.Senyawa spesifik dapat dibuat menggunakanantibodi yang spesifik mengenali protein-proteintersebut. Untuk meningkatkan efektivitas dalampengembangan senyawa BNCT yang bertargetspesifik dapat diawali dengan uji in silico. Evaluasihasil uji in silico dapat memprediksi cara pengikatanligan yang mengandung carborane pada active siteprotein target, kalkulasi energi pengikatan kompleksprotein-ligan dan mendapatkan hubungan yang dapatditerima antara skor docking dan aktivitas biologi invitro. Contoh penelitian yang sudah dilakukan adalahstudi molecular docking ligan carborane dengan
pada saat itu adalah asam borat dan derivatifnya.Namun, senyawa tersebut bersifat toksik, tidakselektif dan hanya terserap dalam jumlah sedikitke dalam sel tumor.
2. Generasi kedua
Senyawa BNCT generasi kedua memilikitoksisitas lebih rendah dibandingkan dengansenyawa BNCT generasi pertama. Selain itu,senyawa BNCT generasi kedua juga dapatterlokalisasi dalam sel tumor lebih lama.
Senyawa BNCT generasi kedua antara lainpboronophenylaJanine (BPA). Pengembangansenyawa ini didasarkan pada kebutuhan asamamino yang tinggi pada tumor untuk tumbuh danberkembang. Senyawa asam amino yangmengandung boron tersebut akan dapat masukke dalam sel tumor yang kemudian akandiradiasi dengan neutron. Selain asam aminoyang terikat dengan boron, dikembangkan pulasulfhydryl borane (BSH).
4. Generasi ketigaSenyawa BNCT generasi ketiga merupakansenyawa yang lebih stabil dan lebih spesifikdibandingkan dengan generasi sebelumnya.Senyawa ini dikembangkan dari biomolekulberukuran kecil ataupun antibodi monoklonaldengan target antara lain epidermal growthfactor receptor (EGFR) dan EGFRvIII yangterekspresi berlebih pada sel tumor.
Prosiding Pertemuan dan Presentasi Ilmiah - Penelitian Dasar Ilmu Pengetahuan dan Teknologi Nuklir 2014Pusat Sains dan Teknologi Akselerator - SATAN
Yogyakarta, 10-11 Juni 2014
Edy Meiyanto, dkk ISSN 0216 - 3128 159
untuk mengoptimalkan aplikasi klinisnya bagipenderita kanker. Penelitian dibutuhkan untukmengembangkan agen penghantar boron yang lebihselektif dan efektif, mengembangkan metode analisisuntuk menentukan jumlah boron dalam tumor,meningkatkan implementasi BNCTdaiam aplikasiklinis melalui randomized clinical trial, serta harus
mampu berkompetisi atau berkomplemen denganterapi kanker mutakhir lainnya.
Pengembangan agen penghantar boron yanglebih selektif dan lebih efektif
Oosis boron yang dibutuhkan untuk dapatmembunuh sel tumor secara efektif adalah -20 flg/gboron per tumor. Untuk itu, diperlukan agen yangbenar-benar selektif dan efektif menghantarkan boron
ke dalam tumor untuk mencapai dosis efektifterse but. Penghantaran boron harus dioptimasidengan mempertimbangkan uptake boron pada seltumor dan mikrodistribusi boron di dalam sel
(Dehlstrom et al., 2004). Hingga saat ini, hanya duaagen penghantar BNCT yang telah digunakan secaraklinis, yaitu natrium borocaptate (BSH) danboronofenilalanin (BPA) dikarenakan hanya keduasenyawa ini yang memenuhi ketiga kriteria senyawaboron yang diinginkan (Soloway et al., 1998).Namun, pengembangan generasi ketiga senyawaboron telah memberikan hasil yang lebih cukupmemuaskan dan menjanjikan untuk terus dikembangkan (Tabel 2).
Tabel2. Senyawa penghantar boron yang prospektifuntuk pengembangan BNCT
No Senyawa/Sistem Penghantar Penelitian
1.
Oerivat porfirin -Memiliki toksisitas rendah dan afinitas alami pada sel
kanker (Renner
et al., 2006; Ol'shevskaya et al.,
2007) -Bacteriochlorins dan phthalocyanines dapat menjadi
BNCT dan photodynamic therapy (POT) untuk tumor(Renner et al., 2006)2.
Antibodi monoklonal Memiliki spesifisitas yang tinggi pada target molekuler
kanker seperti EGFR dan VEGFR (Capala et al., 1996; Wuet al., 2007)3.
Immunoliposom Liposom dapat membawa senyawa hidrofobik dengan BM
rendah (seperti BSH) dan meningkatkan uptakE senyawatersebut ke dalam sel tumor (Altieri et al., 2009)4.
Asam amino non-natural, contoh: 1-Memiliki stabilitas metabolit yang lebih tinggi dibanding
aminocyclobutane-I-carboxylic acid
dengan agen penghantar asam amino natural (seperti BPA)
dan l-amino-3-boronocyclopentane-
(Kabalka et al., 2008)
carboxylic acid 5.Peptide siklik dan linear Memiliki sifat non-imunogenik, mudah disintesis, toksisitas
rendah, penetrasi tinggi padajaringan (Mier et al., 2004)6.
Derivat timidin Memperlihatkan se\ektivitas pada sel tumor, fosforilasi
tinggi, dan toksisitas rendah (AI Madhoun et al., 2004)7.
Nanopartikel Menghantarkan boron dengan konsentrasi tinggi ke dalam seltumor sehingga meningkatkan survival times 8NCT (Ooi et al.,2008)
8.
Convection-enhanced de livelY (CEO)Administrasi senyawa boron, baik untuk senyawa dengan 8Mrendah maupun tinggi (seperti porfirin-boron atau monoclonalantibody-boron
menggunakanCEOmemberikankonsentrasi
boron lebih besar di sel tumor dibandingkan tanpa administrasimenggunakan CEO (Yang et aI., 2002; Kawabata et al., 2004)
Prosiding Pertemuan dan Presentasi Ilmiah - Penelitian Dasar Ilmu Pengetahuan dan Teknologi Nuklir 2014Pusat Sains dan Teknologi Akselerator - BATAN
Yogyakarta, 10-11 Juni 2014
160 ISSN 0216 - 3128 Edy Meiyanto, dkk.
Pengembangan metode untuk mengestimasikan jumlah boron dalam tumor
Penentuan dosis merupakan hal yang kompleksdalam aplikasi klinis BNCT, terutama ketikadigunakan kombinasi.Hal ini terjadi pad a kombinasiBPA dan BSH yang terbukti efektif dan telahdiaplikasikan secara klinis di Jepang (Miyatake et al.,2004). Dosimetri radiasi dihitung berdasarkanmikrodistribusi lOB di dalam sel tumor (Santa Cruzand Zamenhof, 2004). Hingga saat ini, BNCTmerupakan terapi yang belum memiki standardisasimetode radiasi maupun perhitungan rencana terapi.Ketidakseragaman ini menyebabkan sulitnyamembandingkan hasil uji klinis antara satu tempatdengan tempat lain sehingga sulit untuk mendapatkanhasil uji klinis dengan populasi besar (Barth et al.,2012).
Peningkatan implementasi BNCT dalamaplikasi klinis melalui randomized clinicaltrial
Randomized clinical trial merupakan fase yangharus dilewati suatu terapi kanker untuk dapatdigunakan secara luas dalam aplikasi klinis. Saat ini,uji klinis BNCT telah dilakukan di berbagai negara,namun belum ada yang memasuki randomizedclinical trial (Barth et al., 2012). Salah satu yangdapat dilakukan untuk dapat memulai randomizedclinical trial BNCT adalah riset kolaboratif antar
institusi, misalnya antara institusi penelitian danorganisasi seperti the Radiation Therapy OncologyGroup di USA, the European Organization forResearch Treatment of Cancer, atau rumah sakitDharmais di Indonesia.
BNCT mampu berkompetisi atau berkomplemen dengan terapi kanker mutakhirlainnya
Terapi kanker merupakan bidang penelitianyang sangat dinamis. Perkembangan BNCT yangmenggabungkan antara bidang biologi, kimia, danfisika dapat dikatakan lambat dibandingkan denganterapi kanker lain. Oleh karena itu, BNCT juga dapatdiaplikasikan sebagai terapi kombinasi untuk terapikanker lain seperti pembedahan, kemoterapi, danterapi radiasi lain untuk meningkatkan efektivitasnya(Barth et al., 2012).
PENGEMBANGAN BNCT DI INDONESIA
Hingga saat ini Indonesia masih merintispengembangan BNCT sebagai terapi kanker.Penelitian BNCT harus difokuskan pada beberapakanker dengan prevalensi tinggi di Indonesia.Berdasarkan penelitian Oemiati et.al (20 II), jenis
kanker dengan prevaalensi tinggi di Indonesia antaralain kanker ovarium dan serviks uteri, kankerpayudara, kanker kelenjar gondok dan endroktrin,kanker kulit, serta kanker jaringan lunak. OIehkarena itu, diperlukan senyawa penghantar boronyang spesifik bertarget pada jenis kanker tersebut,baik menggunakan senyawa penghantar berupasenyawa kimia atau antibodi. BATAN dan FakultasFarmasi UGM saat ini sedang mengembangkanpenelitian senyawa penghantar boron menggunakanturunan kurkumin, yang berdasarkan penelitiansebelumnya memiliki target pada protein HER2 padakanker payudara.
PENUTUP
Boron Neutron Captured Cancer Therapymerupakan terapi kanker mutakhir yangmenggabungkan berbagai bidang ilmu yaitu biologi,kimia, dan fisika. Dengan semakin berkembangnyapenemuan target-target spesifik kanker, penelitiansistem penghantaran senyawa boron harus mengikutiperkembangan tersebut untuk menghasilkan BNCTyang benar-benar spesifik dan tertarget. Penelitianyang telah berhasil hingga fase klinis perludiakselerasi hingga ke fase randomized clinical trialdengan kolaborasi berbagai institusi terkait, baikinstitusi penelitian, institusi pelayanan (rumah sakit),swasta, dan pemerintah.
DAFTAR PUSTAKA
I. Al-Madhoun AS, Johnsamuel J, Barth RF,Tjarks W, Eriksson S, 2004, Evaluation ofhuman thymidine kinase I substrates as newcandidates for boron neutron capture therapy.Cancer Res, 64:628G-6286
2. Altieri S, Balzi M, Bortolussi S, Bruschi P, CianiL, Clerici AM, Faraoni P, FerrariC, Gadan MA,Panza L, et al., 2009, Carborane derivativesloaded into liposomes as efficient deliverysystems for boron neutron capture therapy, JMed Chem., 52:7829-7835.
3. Backer, M.V., T.!. Gaynutdinov, V. Patel, A.K.Bandyopadhyaya, B.T. Thirumamagal, W.Tjarks, R.F. Barth, K. Claffey, J.M. Backer,2005. Vascular endothelial growth factorselectively targets boronated dendrimers totumor vasculature, Mo!. Cancer Ther. 4 (9):1423-1429
4. Barth RF, Soloway AH, Fairchild RG, 1990,Boron Neutron Capture Therapy of CancerBoron Neutron Capture Therapy of Cancer!.Cancer. 50 :1061-1 070.
5. Barth RF' Coderre JA, Vicente MG, Blue TE.,2005, Boron neutron capture therapy of cancer:
Prosiding Pertemuan dan Presentasi lImiah - Penelitian Dasar Ilmu Pengetahuan dan Teknologi Nuklir 2014Pusat Sains dan Teknologi Akselerator - 8ATAN
Yogyakarta, 10-11 Juni 2014
Edy Meiyanto, dkk ISSN 0216 - 3128 /6/
current status and future prospects, Clin CancerRes, II :3987-4002
6. BarthRF, Vicente M, Harling 0, Kiger WS,Riley KJ, Binns PJ, et aI., , 2012, Current statusof boron neutron capture therapy of high gradegliomas and recurrent head and neck cancer,Radiation Oncology, 7:146
7. Capala J, Barth RF, Bendayan M, Lauzon M,Adams OM, Soloway AH, Fenstermaker RA,Carlsson J, 1996, Boronated epidermal growthfactor as a potential targeting agent for boronneutron capture therapy of brain tumors.Bioconjug Chem ,7:7-15.
8. Cole KDl, He HJ, Wang L. 2013. Breast cancerbiomarker measurements and
standards.Proteomics C/in Appl. 7(1-2):17-29.doi: 10.l002/prca.201200075.
9. Craven RJ. 2008. PGRMCl: a new biomarker
for the estrogen receptor in breast cancer. BreastCancer Res. 10(6): 113. doi: 10.1] 86/bcr2191.Epub 2008 Nov 24.
10. Crossley EL, Issa F, Scarf AM, Kassiou M,Rendina LM. 2011. Synthesis and cellularuptake of boron-rich pyrazolopyrimidines:exploitation of the trans locator protein for theefficient delivery of boron into human gliomacells. Chemical Communications 47: 12179-81
11. Dahlstrom, .M, Capala, J., Lindstrom,P.,Wasseson, A., Lindstrom, A., 2004,Accumulation of boron in human
malignantglioma cells in vitro isce II typedependent, J Neuro oncol, 68: 199-205.
12. Daniels,T.R., Delgado T, Helguera G, PenichetML.2006, The transferrin receptor part II:Targeted delivery of therapeutic agents intocancer cells, Clinical Immunology 121: 159-176.
13. Doi A, Kawabata S, lida K, Yokoyama K,Kajimoto Y, Kuroiwa T, Shirakawa T, KirihataM, Kasaoka S, Maruyama K, et aI, 2008, Tumorspecific targeting of sodium borocaptate (BSH)to malignant glioma by transferrin-PEGliposomes: a modality for boron neutron capturetherapy. J Neurooncol. 87:287-294.
14. Garcea G I, Sharma RA, Dennison A, StewardWP, Gescher A, Berry DP. 2003. Molecularbiomarkers of colorectal carcinogenesis and theirrole in surveillance and early intervention. Eur JCancer. 39(8): 1041-52.
15. Isaac MF, Kahl SB, 2003.,Synthesis of etherand carbon-linked polycarboranylporphyrindimers forcancer therapies, J Organomet Chem,680:232-243
16. Kabalka GW, Wu Z, Yao M-L, 2008, Synthesisof a series of boronated unnatural cyclic aminoacids as potential boron capture therapy agents.Appl Organomet Chem,22:516-522.
17. Kawabata S, Barth RF, Yang W, Wu G,Wickramsinghe A, Vicente G., 2004,Biodistribution of two carboranyl porphyrins,ZnDCP and H2DCP, following systemic andconvection enhanced delivery to brain tumorbearing animals. Abstracts of the 1Jlh WorldCongress on Neutron Capture Therapy, Boston,MA. p. 21
18. Kawabata S, Matsushita Y, Furuse M. ClinicalStudy on Modified Boron Neutron CaptureTherapy for Newly DiagnosedGlioblastoma.Khalil, A., Keisuke I., Tehane A.,and Werner T., 2013, N3-substituted thymidinebioconjugates for cancer therapy and imaging,Future Med Chem. 5 (6):325-337.
19. Mier W, Gabel 0, Haberkorn U, 2004,Conjugation of the closo-boranemereaptoundeca-hydrododecaborate (BSH) to atumor selective peptide. Anorg A//g Chem,630: 1258-1262.
20. Miyatake, S.l., Kajimoto,Y., Kawabata, S., etal.,2004, Clinical results of modified BNCT formalignant glioma using two boron. Abstracts ofthe llthWorld Congress on NeutronCapture Therapy; Boston,MA. p. 61
21. Ok,K., Yong W.J., Jun-Goo J., and Youngjoo B.,2013, Facile Docking and Scoring Studies ofCarborane Ligands with Estrogen Receptor.Korean Chem. Soc. 34(4): 1051
22. Olsson P, Gedda L, Goike H, et aI., 1998,Uptake of a boronated epidermal growth factordextranconjugate in CHO xenografts with andwithout human EGF-receptor expression,Anticancer Drug, 13:279-289
23. Ol'shevskaya V, Zaytsev A, Savchenko A, et al.,
2007, Boronated porphyrins and chlorins aspotential anticancer drugs, Bull Korean ChemSoc,28:1910--1916.
24. Pusztai,L., Giuseppe Viale, and Clifford A.Hudis. 2010. Estrogen and HER-2 ReceptorDiscordance Between Primary Breast Cancerand Metastasis. Oncologist IS (11) 1164 : 1168.
25. Renner MW, Miura M, Easson MW, VicenteMG, 2006, Recent progress in the syntheses andbiological evaluation of boronated porphyrinsfor boron neutron-capture therapy. AnticancerAgents Med Chem ,6: 145-157.
26. Santa Cruz, G.A. and Zamenhof, R.G., 2004,Themicrodosimetry of the lOB reaction in boron
Prosiding Pertemuan dan Presentasi Ilmiah - Penelitian Dasar Ilmu Pengetahuan dan Teknologi Nuklir 2014Pusat Sains dan Teknologi Akselerator - SATAN
Yogyakarta, 10-11 Juni 2014
162 ISSN 0216 - 3128 Edy Meiyanto, dkk.
neutron capture therapy: A new generalizedtheory, Radiat Res,162:702- 10
27. Soloway,A.H., Tjarks, W., Barnum, B.A., Rong,F.G., Barth, R.F., Codogni, I.M., Wilson, 1.G,1998, The chemistry of neutron capture therapy,Chern Rev, 98: I 5 I 5- 1562
28. Tietze LF, Griesbach D, Bothe D, Nakamura H,Yamamoto Y., 2002, Novel carboranes with aDNA binding unit for the treatment of cancer byboron neutron capture therapy, Chernbiochem,3:219-225.
29. Viale GI, Regan MM, Maiorano E,Mastropasqua MG, Dell'Orto P, Rasmussen BB,Raffoul J, Neven P, Orosz Z, Braye S,Ohlschlegel C, Thiirlimann B, Gelber RD,Castiglione-Gertsch M, Price KN, Goldhirsch A,Gusterson BA, Coates AS. 2007. Prognostic andpredictive value of centrally reviewed expressionof estrogen and progesterone receptors in arandomized trial comparing letrozole andtamoxifen adjuvant therapy for postmenopausalearly breast cancer: BIG l-98J ClinOncol.25(25):3846-52.
30. Wu G.,RolfF. Barth ,Weilian Yang ,MadhumitaChatterjee, Werner Tjarks, Michael J. Ciesielski, and Robert A. Fenstermaker , 2004, Site-
Specific Conjugation of Boron-ContainingDendrimers to Anti-EGF Receptor MonoclonalAntibody Cetuximab (IMC-C225) and ItsEvaluation as a Potential Delivery Agent forNeutron Capture Therapy, Bioconjugate Chern.,15 (I), pp 185-194
31. Wu G, Yang W, Barth RF, Kawabata S,Swindall M, Bandyopadhyaya AK, Tjarks W,Khorsandi B, Blue TE, Ferketich AK, et ai,2007, Molecular targeting and treatment of anepidermal growth factor receptor positive gliomausing boronated cetuximab. Clin Cancer Res,13:1260-1268.
32. YangW,BarthRF, AdamsDM, et a!., 2002,Convection enhanced delivery of boronatedepidermal growth factor formolecular targetingof EGFR positive gliomas. Cancer Res, 62:65528.
33. Yim E.K, and Park, J. 2005. The Role of HPVE6 and E7 Oncoproteins in HPV -associatedCervical Carcinogenesis.Cancer Res Treat.37(6):3 19-324
34. Oemiati,R., Rahajeng, E., Kristianto, AY.,(201 I), Prevalensi Tumor dan Beberapa Faktoryang Memperngaruhinya di Indonesia, Bul.Peneliti Kesehatan, 39 (4): 190-204.
Prosiding Pertemuan dan Presentasi llmiah - Penelitian Dasar llmu Pengetahuan dan Teknologi Nuklir 2014Pusat Sains dan Teknologi Akselerator - BATAN
Yogyakarta, 10-11 Juni 2014