STRUCTURE ACTIVITY

RELATIONSHIP

-- INDRI KUSUMA DEWI, M.Sc., Apt. --

PUSTAKA….

Istyastono, Martono, 2003, Indonesian Journal of

Chemistry, Quantitative Structure-activity Relationship

Analysis Of Curcumin And Its Derivatives As Gst Inhibitors

Based On Computational Chemistry Calculation, Gadjah

Mada University, Yogyakarta

http://iqmal.staff.ugm.ac.id/wp-content/semnaskimfisikiii-

2003-iqmal.pdf

Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas

(HKSA) bagian penting rancangan obat dalam

usaha mendapatkan obat baru dengan :

a. aktivitas lebih besar,

b. lebih selektif,

c. toksisitas atau efek samping lebih rendah,

d. kenyamanan yang lebih besar,

e. lebih ekonomis faktor coba-coba ditekan

sekecil mungkin jalur sintesis menjadi lebih

pendek.

Sifat fisika kimia dapat mempengaruhi aktivitas biologis

obat oleh karena dapat mempengaruhi distribusi obat

dalam tubuh dan proses interaksi O-R

Sifat fisika kimia tersebut adalah Ionisasi, pembentukan

kelat, potensial redoks dan tegangan permukaan

IONISASI DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

Ionisasi berhubungan dengan proses

penembusan obat ke dalam membran biologis

dan interaksi O-R

Untuk menimbulkan aktivitas biologis, pada

umumnya obat dalam bentuk tidak terionisasi,

tetapi ada pula yang aktif adalah bentuk Ionnya

1. Obat yang aktif dalam bentuk tidak terionisasi

Sebagian bentuk Obat yang bersifat asam atau basa lemah, bentuk tidakterionisasinya dapat memberikan efek biologis.

Contoh : Fenobarbital ,turunan asam barbiturat yang bersifat asamlemah, bentuk tidak terionisasi dapat menembus sawar darah otak danmenimbulkan efek penekanan fungsi sistem saraf pusat dan pernafasan.

o Hubungan antara pKa dengan fraksi obat terionisasi dan yang tidakterionisasi dari obat yang bersifat asam dan basa lemah, dinyatakanmelalui persamaan Henderson-Hasselbach :

Persen perhitungan bentuk tak terionisasi dan terionisasi fenobarbital pada

berbagai macam pH ( gambar di atas )

Perubahan pH dapat berpengaruh terhadap sifat kelarutan dan koefisien

partisi obat

Pada obat yang bersifat asam lemah, dengan meningkatnya pH, sifat ionisasi

bertambah besar, bentuk tak terionisasi bertambah kecil, sehingga jumlah

obat yang menembus membran biologis semakin kecil. Akibatnya ,

kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor semakin rendah dan

aktivitas biologisnya semakin menurun .

Pada obat yang bersifat basa, dengan meningkatnya pH , sifat ionisasi

bertambah kecil, bentuk tak terionisasinya semakin besar, sehingga jumlah

obat yang menembus membaran biologis bertambah besar. Akibatnya

kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor bertambah besar

dan aktivitas biologisnya semakin meningkat.

Gambar dibawah menunjukkan hubungan perubahan pH dan aktivitas

biologis asam dan basa lemah

2. Obat yang aktif dalam bentuk Ion

Beberapa senyawa obat menunjukkan aktivitas biologis yang semakin

meningkat bila derajat ionisasinya meningkat. Seperti diketahui dalam

bentuk ion senyawa obat umumnya sulit menembus membran biologis,

sehingga diduga senyawa obat dengan tipe ini memberikan efek biologis

nya di luar sel.

Bell dan Roblin ( 1942 ) memberi postulat mengenai hubungan aktivitas

antibakteri terhadap E. coli pada pH 7 dan nilai pKa dari turunan

sulfonamida .

Crowles ( 1942 ), sulfonamida

Menembus membran sel bakteri

Dalam bentuk tidak terionisasi, dan

Sesudah mencapai reseptor yang

Bekerja adalah bentuk ion

PEMBENTUKAN KELAT DAN AKTIVITAS

BIOLOGIS

Kelat adalah senyawa yang dihasilkan oleh kombinasi senyawa yang

mengandung gugus elektron donor dengan ion logam, membentuk suatu

struktur cincin. Contoh gugus yang dapat membentuk kelat : gugus amin

primer,sekunder, dan tersier, oksim, imin tersubstitusi dan lainnya.

Ligan adalah senyawa yang dapat membentuk struktur cincin dengan logam

karena mengandung atom yang bersifat elektron donor , seperti N, S, O.

struktur cincin yang umum terdapat dan cukup stabil adalah cincin dengan

jumlah 5 dan 6

Contoh ligan dalam sistem biologis :

1. Asam Amino : glisin, sistein, histamin dan As. Glutamat

2. Vitamin : riboflavin dan asam folat

3. Basa purin : hipoxantin dan guanosin

4. Asam trikarboksilat : Asam laktat dan Asam sitrat

Contoh kelat dalam sistem biologis :

1. Kelat yang mengandung Fe :

a. E. forfirin : katalese, peroksidase, sitokrom

b. E. non forfirin : akonitase, aldolase, feritin

c. molekul transfer oksigen : Hb dan mioglobin

2. Kelat yang mengandung logam Cu :

E. oksidase : asam askorbat oksidase, tirosine,

polifenol oksidase, laktase dan sitokrom oksidase

3. Kelat yang mengandung logam Mg :

bbrapa E. proteolitik, fosfatase dan karboksilase

4. Kelat yang mengandung lagam Mn :

Oksaloasetat dekarboksilase, arginase, prolidase

5. Kelat mengandung logam Zn :

Insulin, karbonik anhidrase, laktat dehidrogenase

6. Kelat yang mengandung logam Co :

Vitamin B12 dan E. karboksi peptidase

Ligan mempunyai afinitas yang besar terhadap logam, sehingga dapat menurunkan

kadar logam yang toksis dalam jaringan dengan membentuk kelat yang mudah larut

dan kemudian diekskresikan melalui ginjal.

Penggunaan ligan dalam bidang Farmakologi:

a. Membunuh M.O. parasit, dengan cara membentuk kelat dengan logam esensiel

yang diperlukan untuk pertumbuhan sel ( aksi bakterisida, fungisida, virisida )

b. Untuk menghilangkan logam yag tidak diinginkan atau membahayaka dalam

organisme hidup ( antidotum )

c. Untuk studi fungsi logam dan metaloenzim pada media biologis

Contoh Ligan :

1. Dimerkapol ( BAL = british anti-lewisite )

2. ( + ) Penisilamin

3. Oksin ( 8-hidroksikuinolin )

4. Isoniazid, tiasetazon dan etambutol

5. Tetrasiklin

Beberapa kelat yang digunakan untuk pengobatan

peyakit tertentu :

1. Sisplatin

2. Kompleks tembaga

contoh : kupralen, alkuprin dan dikuprin.

POTENSIAL REDOKS DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

Potensial Redoks adalah ukuran kuantitatif kecenderungan senyawa untuk

memberi dan menerima elektron. Hubungan kadar oksidator da reduktor

ditunjukkan oleh persamaan Nernst.

Reaksi redoks adalah perpindahan elektron dari satu atom ke atom

molekul yang lain.

Pengaruh potensial redoks tidak dapat diamati secara langsung karena

hanya berlaku untuk sistem keseimbangan ion tunggal yang bersifat

reversibel.

Pada sistem interaksi obat secara redoks, pengaruh sistem distribusi dan

faktor sterik sangat kecil.

Contoh : turunan Kuinon, Sb dan As, riboflavin

Penemuan Obat

Penemuan obat adalah sebuah usaha yang

diarahkan pada suatu target biologis, yang

telah diketahui berperan penting dalam

perkembangan penyakit atau dimulai dari

suatu molekul dengan aktivitas biologi

yang menarik.

•Lead discovery : Identifikasi suatu senyawa yang

mempunyai aktivitas biologis spesifik.

•Lead optimization : Aktivitas dan sifat suatu

senyawa diuji, kemudian molekul baru dirancang

dan disintesis untuk mendapatkan aktivitas atau

sifat yang diinginkan

Pendekatan untuk lead discovery:

•Serendipity (luck)

•Screening

•Chemical Modification

•Rational

Penemuan Obat

1. Serendipity / ketidaksengajaan

1928 Fleming mempelajari Staphylococcus, tapi

terjadi kontaminasi di plate oleh jamur. Diamati

bahwa di area yang terkontaminasi jamur

mengalami lisis. Jamur memproduksi senyawa

yang menghambat pertumbuhan bakteri :

penicillin

2. Screening

Pengujian acak aktivitas biologi sejumlah besar

senyawa menghasilkan lead. Saat ini sudah

berkembang inovasi untuk sintesis banyak

senyawa sekaligus (combinatorial synthesis)

dan pengujian terhadap banyak target (high-

throughput screening).

Contoh : Prontosil berasal dari zat warna yang

menunjukkan aktivitas antibakteri.

3. Chemical Modification

Metode tradisional. Suatu senyawa analog dari senyawa aktif yang sudah

diketahui, disintesis dengan modifikasi minor, menghasilkan peningkatan

aktivitas biologi.

Keuntungan dan keterbatasan :

Mendapatkan senyawa yang sangat

mirip dengan senyawa asal.

4. Rational Drug Design; Ex. - Cimetidine (Tagamet)

Dimulai dari target biologis yang sudah valid, dan berakhir dengan obat

yang secara optimal berinteraksi dengan target dan memicu aktivitas

biologis yang diinginkan.

Masalah: histamin memicu sekresi asam lambung. Diinginkan suatu

antagonis histamin untuk mencegah sekresi asam lambung.

Analog Histamin disintesis dengan variasi struktur (modifikasi kimiawi) dan

diuji. N-guanyl-histamine menunjukkan aktivitas antagonis = LEAD compound.

a. Modifikasi kimiawi dilakukan terhadap lead = LEAD OPTIMIZATION:

b. Lebih poten dan aktif oral, namun thiourea ditemukan toksik di

uji klinik.

c. Penggantian gugus menghasilkan produk yang efektif dan

ditoleransi baik

d. Dimodifikasi lagi oleh Zantac menghasilkan senyawa yang lebih

aman

4. Rational Drug Design -

Memastikan hubungan struktural antara aktivitas biologis dan struktur kul.

Dasar interaksi obat-target adalah molecular recognition: tarik-menarik

spesifik antara gugus kimia dalam target biologis (biasanya protein besar)

dengan obat (biasanya molekul kecil).

Suatu molekul yang dapat berinteraksi secara optimal dengan target

biologis dapat dirancang untuk menghambat atau memicu aktivitas

biologis spesifik.

4. Rational Drug Design -

Dimulai dengan merancang senyawa yang memenuhi persyaratan spesifik.

Senyawa kemudian disintesis dan diuji. Selanjutnya molekul dirancang

kembali, disintesis & diuji .....

Dari mana persyaratan spesifik diperoleh? Dua sumber:.

1. Struktur 3Dimensi target biologis (receptor-based drug design)

2. Struktur molekul kecil yang sudah terbukti aktif (pharmacophore-

based drug design)

Rational Drug Design - Pharmacophore-based Drug Design

• Pengujian sifat/fitur molekul2 (ligan) kecil inaktif dan fitur molekul2

kecil yang aktif.

• Menyusun hipotesis tentang gugus fungsi apa pada ligan yang

dibutuhkan untuk aktivitas biologis, dan gugus fungsi apa yang menekan

aktivitas biologis.

• Menyusun ligan baru dengan gugus fungsi/kimiawi yang diperlukan

dengan profil 3D/lokasi yang sama dengan ligan aktif. (“Mimic” the active

groups)

Keuntungan: Tidak perlu mengetahui struktur target biologis

Rational Drug Design - Typical Pharmacophore-based Project

• Struktur satu seri senyawa dengan

aktivitas biologi tertentu sudah diketahui.

Kemudian dirancang struktur senyawa baru

dengan aktivitas biologis yang lebih tinggi.

• Struktur umum dan khas dari semua

senyawa aktif dikumpulkan sebagai gugus

“pharmacophophore.”

• Sebuah molekul dirancang untuk

menyerupai / mimic pharmacophore.

Rational Drug Design - Receptor-based Drug Design

• Diuji struktur 3D dari target biologis (biasanya berupa struktur kristal

sinar-ray); kalau bisa target yang sudah membentuk kompleks dengan

molekul kecil (ligan) aktif.

• Dicari gugus kimia spesifik yang berperan dalam interaksi antara

protein target dan obat.

• Merancang kandidat obat baru yang mempunyai pola interaksi yang

sama terhadap target biologis.

Keuntungan : Visualisasi

memungkinkan rancangan

langsung molekul

Rational Drug Design - Typical Receptor-based Project

•Struktur protein yang berhubungan dengan

kanker dalam kompleks dengan ligan

inhibitor non selektif telah diketahui. Ini

merupakan langkah awal untuk merancang

inhibitor yang lebih selektif.

•Suatu molekul dapat dirancang

mempunyai interaksi yang lebih optimal

terhadap protein target dibanding inhibitor

asli.