PEMODELAN MATEMATIKA RESISTENSI

BAKTERI MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS TERHADAP

MULTIPLE ANTIBIOTIK ISONIAZID DAN RIFAMPICIN

SERTA RESPON SISTEM IMUN

(Skripsi)

Oleh

Willma Tridipa

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS LAMPUNG

BANDAR LAMPUNG

2018

ABSTRAK

PEMODELAN MATEMATIKA RESISTENSI

BAKTERI MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS TERHADAP

MULTIPLE ANTIBIOTIK ISONIAZID DAN RIFAMPICIN SERTA

RESPON SISTEM IMUN

Oleh

Willma Tridipa

Penelitian ini membahas dinamika hubungan antara bakteri Mycobacterium tuberculosis

yang dipaparkan multiple antibiotik Isoniazid dan Rifampicin dan respon sistem imun yang

berperan dalam proses infeksi. Pemodelan dinamika hubungannya menggunakan

penelitian dari Daşbaşi dan Öztürk. Model diamati dengan melihat kestabilan titik

ekuilibriumnya menggunakan kriteria Routh Hurwitz, Lasalle-Lyapunov dan Dulac-

Bendixon baik LAS(Locally Asimptotic Stable) maupun GAS(Globally Asimptotic Stable).

Untuk modelnya diamati dengan dua kasus dari titik ekuilibrium yang stabil yakni saat

kasus A > B dan A < B. Selanjutnya, dilakukan simulasi untuk melihat dinamika

hubungannya yang nantinya akan diinterprestasikan model matematika tersebut secara

biologis. Interprestasi biologis dari model ini menjelaskan bagaimana perkembangan

bakteri Mycobacterium tuberculosis yang resisten maupun yang senstif ketika dipaparkan

multiple antibiotik Isoniazid dan Rifampicin.

Kata Kunci : Antibiotik, Kestabilan Titik Ekuilibrium, Resistensi Bakteri, Sistem

Persamaan Diferensial Biasa, Titik Ekuilibrium.

ABSTRACT

THE MATHEMATICAL MODELLING OF THE RESISTANCE OF

MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS AGAINST ISONIAZID AND RIFAMPICIN

ANTIBIOTICS AND IMMUNE RESPONSE SYSTEM

By

Willma Tridipa

This study discusses the dynamics of the relationship between the Mycobacterium

tuberculosis exposed to multiple antibiotics Isoniazid and Rifampicin and the immune

system response that plays a role in the infection process. The model uses research from

Daşbaşi and Öztürk. The model was observed by looking at its equilibrium point stability

using the criteria of Routh Hurwitz, Lasalle-Lyapunov and Dulac-Bendixon in both LAS

(Locally Asimptotic Stable) and GAS (Globally Asimptotic Stable). The model is observed

in two cases from a stable equilibrium point, namely when case A > B and A < B.

Furthermore, a simulation is performed to see the dynamics of the relationship which will

be interpreted biologically by mathematical model. The biological interpretation of this

model explains how the development of the Mycobacterium tuberculosis both resistant and

sensitive when they exposed to multiple antibiotics Isoniazid and Rifampicin.

Kata Kunci : Antibiotics, Equilibrium Point Stability, Bacterial Resistence, Ordinary

Differential Equation System, Equilibrium Point.

PEMODELAN MATEMATIKA RESISTENSI

BAKTERI MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS TERHADAP

MULTIPLE ANTIBIOTIK ISONIAZID DAN RIFAMPICIN

SERTA RESPON SISTEM IMUN

Oleh

Willma Tridipa

Skripsi

Sebagai Salah Satu Syarat Untuk Memperoleh Gelar

SARJANA SAINS

Pada

Jurusan Matematika

Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS LAMPUNG

BANDAR LAMPUNG

2018

Riwayat Hidup

Penulis dilahirkan di Bandar Jaya pada hari Minggu, 12 Juli 1998, sebagai anak

ketiga dari tiga bersaudara, putra dari bapak Wartomo dan Ibu Maria Susanti.

Pendidikan Taman Kanak-Kanak(TK) di TK Pertiwi yang diselesaikan pada tahun

2004. Kemudian, jenjang Sekolah Dasar(SD) di SD Negeri 3 Yukum Jaya dan

diselesaikan pada tahun 2010. Setelah itu, Penulis melanjutkan pendidikan di SMP

Negeri 1 Terbanggi Besar, melalui kelas Akselerasi menyelesaikan pendidikan

selama dua tahun yakni tahun 2012. Selanjutnya, Penulis melanjutkan pendidikan

di SMA Negeri 1 Terbanggi Besar dan diselesaikan tahun 2015. Tahun 2015

Penulis terdaftar sebagai Mahasiswa Jurusan Matematika FMIPA Unila.

Pada tahun 2018 Penulis melaksanakan Kuliah Kerja Nyata (KKN) sebagai

Koordinator Desa di Desa Talang Jawa, Kecamatan Pulau Panggung, Kabupaten

Tanggamus. Kemudian melakukan Praktek Kerja Lapangan di Kanwil Bank

Rakyat Indonesia (BRI) Bandar Lampung di bagian OJL&PM. Selama menjadi

mahasiswa Penulis aktif di organisasi berbasis jurnalistik di FMIPA Unila yaitu

NATURAL selama tiga periode sebagai anggota bidang Redaksi bagian Media

Dalam Jaringan, anggota bidang Redaksi bagian Media Cetak dan menjabat sebagai

Redaktur Media Dalam Jaringan.

KATA INSPIRASI

“Bekerja dengan rasa cinta laksana menenun kain dengan benang yang ditarik

dari jantungmu, seolah-olah kekasihmulah yang akan mengenakan kain itu.”

-Kahlil Gibran-

“Ulurkan cintamu karena Allah dan tariklah cintamu karena Allah ”

-Nabi Muhammad ملسو هيلع هللا ىلص-

“Buatlah suatu impian yang tinggi, jangan takut untuk jatuh, tutup telinga dan

terus mantap pada impianmu”

-Willma Tridipa-

“Terkadang Allah akan mengabulkan persis dengan yang diinginkan hanya untuk

menunjukkan bahwa hal itu tidak sama sekali dibutuhkan”

-Anonim-

“Jangan biarkan kata-kata mereka membuatmu berduka”

-Al-Quran Surah Yunus:65-

PERSEMBAHAN

Alhamdulillah, puji syukur kehadirat Allah SWT yang Maha Pengasih lagi Maha Penyayang.

Berkat Rahmat serta Hidayahnya, penulis dapat menyelesaikan skripsi ini. Tak lupa kita

sanjung agungkan junjungan Nabi Besar Kita Muhammad ملسو هيلع هللا ىلص yang kita nantikan safaatnya

di Yaumull akhir kelak, aamiin.

Skripsi ini penulis persembahkan kepada kedua orang tua yang terus memberikan cinta tanpa

henti. Lantunan do’a yang terus terpanjatakan tiap hening malam untuk kebaikkan penulis.

Tiada kemudahan yang penulis dapatkan tanpa adanya ucap suci mereka kepada Allah SWT.

Serta bimbingannya yang membawa penulis terus berbenah diri, demi menjadi pribadi yang

lebih baik.

Untuk kakak-kakakku tersayang yang memberi dukungan kepada penulis dengan cara-cara

yang unik. Kasih sayang yang terus diberikan kepada penulis yang menjadi adik bungsu

membuat penulis merasa pada kehangatan.

Untuk sahabat-sahabat terbaikku, terimakasih atas kebahagiaan dan keceriaan yang telah

kalian berikan. Terimakasih juga telah selalu ada untuk penulis, tanpa kalian hidup akan

benar terasa hampa.

SANWACANA

Assalamu’alaikum Warahmatullahi Wabarakatuh,

Puji Syukur kehadirat Allah SWT yang senantiasa melimpahkan rahmat dan

hidayah-Nya, hingga akhirnya penulis dapat menyelesaikan skripsi ini. Sholawat

dan Salam selalu kita sanjung agungkan atas Nabi besar kita Nabi Muhammad ملسو هيلع هللا ىلص

yang mulia.

Skripsi dengan judul “Pemodelan Matematika Resistensi Bakteri

Mycobacterium tuberculosis Terhadap Multiple Antibiotik Isoniazid dan

Rifampicin serta Respon Sistem Imun” adalah salah satu syarat untuk

memperoleh gelar sarjana Sains di Universitas Lampung.

Terselesaikan nya skripsi ini tidak terlepas dari bantuan, kerjasama, dan dukungan

berbagai pihak. Untuk itu penulis mengucapkan terima kasih kepada :

1. Bapak Agus Sutrisno, S.Si., M.Si., selaku Pembimbing I yang telah dengan

sabar membimbing, menyemangati, dan memotivasi penulis.

2. Bapak Dr. Muslim Anshori, S.Si., M.Si., selaku Pembimbing II yang telah

memberikan bimbingan, keritik, dan saran.

3. Bapak Drs. Tiryono Ruby, M.Sc., Ph.D., selaku Dosen Pembahas atas

kesediannya untuk menguji, dan dengan sabar memberikan keritik serta saran

yang membangun pada penulis.

iii

4. Ibu Dian Kurniasari, S.Si., M.Sc., selaku Pembimbing Akademik yang

membimbing penulis selama kuliah dan membantu menyelesaikan

permasalahan seputar akademik.

5. Ibu Prof. Dra. Wamiliana, MA, Ph.D., selaku Ketua Jurusan Matematika

Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam (FMIPA) Universitas

Lampung.

6. Bapak Prof. Warsito, S.Si., D.E.A., Ph.D., selaku Dekan Fakultas Matematika

dan Ilmu Pengetahuan Alam.

7. Seluruh dosen, staf dan karyawan Jurusan Matematika Fakultas Matematika

dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Lampung.

8. Teristimewa untuk kedua orang tua yang amat penulis cintai dan banggakan

Bapak Aiptu Wartomo dan Ibu Maria Susanti, terimakasih atas didikan,

ajaran, kasih dan ketulusan yang diberikan tanpa henti.

9. Kedua kakak penulis, Yudha Pratama, A.Md.Kom dan Bripda Sandhy Dwi

Permana yang selalu mendukung dan mendoakan, betapa bersyukurnya dan

bangganya penulis dengan kedua kakak penulis.

10. Freta Tirka Purnatirani, teman yang selalu mendengar keluh kesah penulis.

Rela membagi waktunya untuk membantu penulis dalam berbagai kesulitan,

serta yang memberikan banyak pengalaman berharga terhadap penulis. Serta

membawa keceriaan kepada penulis.

11. Nurlita, Muthia, Lelvi, Vina, Sela dan Nurkholifa, yang memberikan warna

dalam kehidupan penulis selama berkuliah di Jurusan Matematika. Dengan

beratnya perkuliahan tak terasa karena dengan hadirnya kalian.

iv

12. Krisnawan, Anis, Reni, Hanny, Thalia, Ribut dan Mahmud, teman satu

Pembimbing Akademik. Serta Deby teman satu Pembimbing Kerja Praktik

dengan penulis, yang selalu berbagai keluh kesah dan tawa ketika dihadapkan

dengan pembimbing. Farida, Eka, Tari, Wulan, Dina, Mira, Anggun dan

teman lain sebagai teman satu Pembimbing Skripsi Pak Agus Sutrisno.

13. Eka, Bang Wahyu, Maya, Yuke, Lusia dan Novita, teman-teman Kuliah Kerja

Nyata penulis di Pekon Talang Jawa, Tanggamus.

14. Zakia, Arni, Filza, Murni, dan Salma, teman-teman penulis sejak SMA yang

terus menyokong dan menceriakan penulis hingga sekarang.

15. Teman-teman dan kakak serta adik dari UKMF Natural FMIPA Unila.

16. Seluruh teman seangkatan 15 Jurusan Matematika. Serta seluruh keluarga

Matematika dan seluruh teman-teman sepermainan penulis selama ini.

Terimakasih atas segala kebaikan dan motivasi selama ini.

17. Almamater Tercinta, Universitas Lampung.

Penulis menyadari bahwa dalam penulisan ini masih jauh dari kesempurnaan, oleh

karena itu kritik dan saran sangat penulis harapkan. Semoga skripsi ini dapat

bermanfaat bagi penulis dan bagi para pembaca.

Bandar Lampung, Desember 2018

Penulis

Willma Tridipa

DAFTAR ISI

Halaman

DAFTAR TABEL .............................................................................................vii

DAFTAR GAMBAR .........................................................................................viii

I. PENDAHULUAN ........................................................................................... 1

1.1 Latar Belakang dan Masalah ................................................................ 1

1.2 Tujuan Penelitian .................................................................................. 3

1.3 Manfaat Penelitian ................................................................................ 3

II. TINJAUAN PUSTAKA ................................................................................. 4

2.1 Bakteri Mycobacterium Tuberculosis ................................................... 4

2.2 Antibiotik .............................................................................................. 4

2.3 Resistensi Antibiotik ............................................................................ 6

2.4 Sistem Imunitas .................................................................................... 8

2.5 Model Matematika ................................................................................ 8

2.6 Model Logistik ..................................................................................... 11

2.7 Persamaan Diferensial .......................................................................... 11

2.8 Sistem Persamaan Diferensial .............................................................. 12

2.9 Titik Kesetimbangan (Ekuilibrium) ..................................................... 13

2.10 Nilai Eigen dan Vektor Eigen ............................................................... 15

2.11 Kriteria Routh-Hurwitz ......................................................................... 15

2.12 Kestabilan Dinamik .............................................................................. 16

III. METODOLOGI PENELITIAN ................................................................. 18

3.1 Waktu dan Tempat Penelitian .............................................................. 19

3.2 Metode Penelitian .................................................................................

IV. HASIL DAN PEMBAHASAN .................................................................... 20

4.1 Asumsi-asumsi Model Matematika pada Bakteri Mycobacterium

tuberculosis terhadap Multiple Antibiotik Isoniazid dan Rifampicin

serta Respon Sistem Imun .................................................................... 20

4.2 Model Matematika Resistensi Bakteri Mycobacterium tuberculosis

terhadap Multiple Antibiotik Isoniazid dan Rifampicin serta Respon

Sistem Imun .......................................................................................... 21

4.3 Transformasi Model ............................................................................. 23

vi

4.4 Titik Kesetimbangan (Ekuilibrium) dari Model Matematika Resistensi

Bakteri Mycobacterium tuberculosis terhadap Multiple Antibiotik

Isoniazid dan Rifampicin serta Respon Sistem Imun ........................... 24

4.5 Analisis Titik Kesetimbangan (Ekuilibrium) ....................................... 29

4.6 Simulasi Numerik ................................................................................. 43

4.7 Interprestasi Secara Biologis ................................................................ 47

V. KESIMPULAN ............................................................................................... 47

5.1 Kesimpulan ........................................................................................... 47

5.2 Saran ..................................................................................................... 48

DAFTAR PUSTAKA .......................................................................................... 49

LAMPIRAN ......................................................................................................... 51

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

1. Hasil Uji Kestabilan Titik Ekuilibrium......................................................42

2. Nilai Simulasi Parameter ...........................................................................43

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

1. Proses Memodelkan ...................................................................................9

2. Simulasi Titik Ekuilibrium E2 saat A < B .................................................44

3. Simulasi Titik Ekuilibrium E3 saat A > B .................................................45

I. PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang dan Masalah

Infeksi bakteri merupakan penyebab penyakit tertinggi pada manusia. Contohnya

infeksi bakteri Mycobacterium tuberculosis yang menjadi penyebab penyakit

berbahaya, yakni penyakit Tuberkulosis (Tbc).

Pada umumnya, pengobatan menggunakan antibiotik menjadi cara yang digunakan

untuk mengatasi infeksi yang disebabkan oleh bakteri ini, baik secara injeksi

maupun secara oral. Sebab, antibiotik memiliki kemampuan Bacteriostatic untuk

menghentikan perkembangan bakteri dan kemampuan Bactericidal untuk

mematikan bakteri. Namun, pengobatan menggunakan antibiotik menjadi tidak

efektif ketika bakteri tersebut berkembang menjadi resisten terhadap antibiotik. Ini

dikarenakan, bakteri memiliki kemampuan untuk menjadi kebal terhadap efek

antibiotik. Ketika suatu bakteri menjadi kebal terhadap suatu antibiotik maka,

antibiotik tersebut tidak dapat membantu penyembuhan karena infeksi bakteri.

Oleh sebab itu, pengobatan dengan multiple antibiotik dikira merupakan cara yang

tepat untuk menangani kasus resistensi bakteri ini. Dalam hal ini multiple antibiotik

yang dipakai adalah antibiotik Isoniazid dengan Rifampicin untuk menangani

penyakit Tuberkulosis.

2

Pada kenyataannya, infeksi akibat bakteri merupakan proses yang sangat kompleks

baik bagi bakteri penginfeksi dan juga bagi inang terinfeksi (host). Ini menunjukan

bahwa infeksi bakteri memiliki keterkaitan dengan sistem imunitas pada manusia.

Sistem imunitas dapat melindungi manusia dari substansi berbahaya dengan cara

mengenali dan merespon terhadap antigen. Itulah mengapa sistem imunitas

menjadi peran penting dalam proses terjadinya infeksi. Dalam hal ini, reaksi dari

host yang berbeda dalam melawan infeksi yang sama bisa jadi berbeda akibat

respon sistem imunitas yang diberikan oleh host-nya. Karena itu, dinamika

hubungan antara antibiotik, sistem imunitas, dan bakteri sangat dibutuhkan untuk

memahami infeksi oleh bakteri.

Model matematika adalah salah satu alat yang dapat digunakan untuk memahami

penyakit akibat infeksi bakteri terhadap populasi dari suatu individual dan

memprediksi proses perkembangan infeksi dan kemungkinan menginfeksi kembali

pada suatu individual.

Untuk dapat memahami model matematika tentang hubungan resistensi antibiotik,

bakteri dan sistem imunitas maka, dalam penelitian ini akan membahas

mengkontruksi model matematika tentang respon sistem imun pada host dan

mekanisme dasar dari resistensi bakteri terhadap antibiotik. Yang mana model

matematika ini mengikuti penelitian oleh Daşbaşi dan Öztürk.

3

1.2 Tujuan Penelitian

Adapun penilitian ini memiliki tujuan sebagai berikut :

1. Mengetahui model matematika dari bentuk resistenti bakteri terhadap antibiotik.

2. Mempelajari model matematika kerja antibiotik, perkembangan infeksi bakteri,

dan sistem imunitas tubuh.

3. Menentukan titik ekuilibrium dan menganalisis kesetabilan dari tititk

ekuilibrium.

4. Memberikan interprestasi biologis berdasarkan hasil analisis kesetabilan.

1.3 Manfaat Penelitian

Adapun manfaat penelitian adalah :

1. Memahami kerja antibiotik, perkembangan infeksi bakteri, dan sistem imunitas

tubuh.

2. Memahami dinamika hubungan antara antibiotik, bakteri dan sistem imunitas.

3. Mampu memodelkan suatu bentuk fenomena alam dengan model matematika.

II . TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Bakteri Mycobacterium Tuberculosis

Mycobacterium tuberculosis (mikobakterium) adalah bakteri berbentuk batang

aerob yang tidak membentuk spora. Bakteri ini menyebabkan penyakit

Tuberkulosis (Tbc). Pada jaringan, basil Tuberkulosis adalah bakteri batang tipis

lurus berukuran sekitar 0,4x3μm. Mikobakterium cenderung lebih resisten terhadap

bahan-bahan kimia daripada bakteri lainnya karena sifat hidrofobik permukaan

selnya dan pertumbuhannya yang berkelompok. Masa inkubasi, yaitu waktu yang

diperlukan sejak masuknya kuman hingga timbulnya gejala penyakit. Masa

inkubasi Tbc biasanya berlangsung dalam waktu 4-8 minggu dengan rentang waktu

antara 2-12 minggu. Dalam masa inkubasi tersebut, kuman tumbuh hingga

mencapai jumlah 103-104, yaitu jumlah yang cukup untuk merangsang respon

imunitas seluler (Jawetz, 2008).

2.2 Antibiotik

Antibiotik ialah suatu bahan kimia yang dikeluarkan oleh jasad renik atau hasil

sintesis atau semisintesis yang mempunyai struktur yang sama dan zat ini dapat

merintangi atau memusnahkan jasad renik yang lainnya. Antibiotik yang memiliki

5

kegiatan luas (Broad Spectrum) dan antibiotik yang memiliki kegiatan sempit

(Narrow Spectrum) (Widjajanti, 1989). Mekanisme kerja dari antibiotik ini antara

lain, menghambat biosintesis dalam dinding sel (misal Penisilin), menaikkan

permeabilitas membran sitoplasma (misal Sefalosphorin), mengganggu sintesis

protein normal bakteri (Tetrasiklin, Aminoglikosida). Bakterisida merupakan

antibiotika yang mempengaruhi pembentukan dinding sel atau permeabilitas

membran, sedang bakteriostatik adalah antibiotik yang bekerja pada sintesa protein

(Mutschler, 1991). Berdasarkan sifat toksisitas selektif, antibiotik dapat bersifat

bakteriostatik (menghambat pertumbuhan mikroba lain) (Gan, 1983).

Antibiotik digolongkan menjadi beberapa golongan. Penggolongan ini didasarkan

pada mekanisme kerjanya dan masa kerja antibiotik (Mutschler, 1991). Beberapa

golongan antibiotik tersebut antara lain :

A. Ampisilin, yaitu antibiotik yang termasuk golongan Penisilin. Penisilin

merupakan salah satu bakterisida yang mekanisme kerjanya menghambat

pembentukan dinding dan permeabilitas membran sel (Mutschler, 1991).

B. Tetrasiklin. Dapat menghambat pertumbuhan riketsia, amuba,

mikroplasma dan klamidia. Tetrasiklin termasuk antibiotik yang

terutama bersifat bakteriostatik. Mekanisme kerja dari Tetrasiklin yaitu

dengan cara menghambat sintesis protein ribosom sub unit 70s dan

ribosom sub unit 80s (Gan, 1983).

C. Gentamisin. Merupakan antibiotika golongan aminoglikosida.

Mekanisme kerja gentamisin adalah dengan mengikat secara ineversibel

sub unit ribosom 30s dari kuman, yaitu dengan menghambat sintesis

6

protein dan menyebabkan kesalahan translokasi kode genetik.

Gentamisin bersifat bakterisidal (Gan, 1983).

D. Sefalosporin. Aktivitas antibiotik ini bersifat bakterisida dengan

spektrum kerja luas terhadap banyak kuman gram positif dan gram

negatif, termasuk E. coli, Klebsiella dan Poteus (Tjay & Rahardja,

2013).

E. Kloramfenikol, merupakan penghambat sintesis protein yang kuat pada

mikroorganisme. Obat ini menghalangi pelekatan asam amino pada

rantai peptide yang baru timbul pada unit 50S pada ribosom, dengan

mengganggu daya kerja peptidil transferase. Kloramfenikol pada

dasarnya bersifat bakteriostatik, spectrum, dosis serta kadarnya dalam

darah mirip dengan Tetrasiklin (Jawetz, et al., 2001).

Antibiotik yang biasa digunakan untuk menangani penyakit akibat infeksi bakteri

Mycobacterium tuberculosis ini yakni, Isoniazid dan Rifampicin yang mana

keduanya merupakan rekomendasi dari WHO (World Healt Organization)

(Mondraǵon, 2014).

2.3 Resistensi Antibiotik

Resistensi adalah suatu keadaan karena pengaruh obat anti-infeksi terhadap kuman

berkurang khasiatnya atau kuman tersebut tidak sensitif oleh perlakuan obat anti

infeksi. Resistensi merupakan kegagalan pengobatan dengan suatu antibiotika

dengan dosis terapi. Mekanisme kerja resistensi bakteri terhadap antibiotik akan

7

terjadi dengan cara penginaktifan obat, perubahan target atau sirkulasi enzim,

berkurangnya akumulasi obat oleh adanya sel resisten, variasi jalur metabolisme

(Franklin & Snow, 1985). Obat yang dapat menghambat pertumbuhan antagonis

kompetitif metabolisme normal, dapat menghasilkan metabolik yang berlebihan.

Akibatnya obat tersebut tidak efektif lagi bagi bakteri resistensi sel mikroba ialah

suatu sifat tidak terganggunya kehidupan sel mikroba. Sifat ini merupakan suatu

mekanisme alamiah untuk bertahan hidup (Gan, 1983). Bakteri yang resistensi

tidak peka lagi terhadap antibiotik atau seng anti mikrobial (Brander, et al., 1991).

Sebab-sebab terjadinya resistensi dapat dibagi menjadi :

a. Non Genetik

Penggunaan antimikroba yang tidak sesuai aturan menyebabkan tidak

seluruh mikroba dapat terbunuh. Beberapa mikroba yang masih bertahan

hidup kemungkinan akan mengalami resistensi saat digunakan antimikroba

yang sama (Jawetz, et al., 2001).

b. Genetik

Terjadinya resistensi kuman terhadap antibiotika umumnya terjadi karena

perubahan genetik. Perubahan genetik bisa terjadi secara kromosomal

maupun ekstra kromosomal, dan perubahan genetik tersebut dapat ditransfer

atau dipindahkan dari satu spesies kuman kepada spesies kuman lain melalui

berbagai mekanisme (Jawetz, et al., 2001).

Mekanisme resistensi bakteri terhadap antibiotik di antaranya melalui mekanisme

mikroorganisme menghasilkan enzim dan merusak obat yang aktif,

mikroorganisme merubah permeabilitasnya terhadap obat, mikroorganisme

mengubah struktur target untuk obat, mikroorganisme mengembangkan jalur

8

metabolisme baru menghindari jalur yang biasa dihambat oleh obat, dan

mikroorganisme mengembangkan enzim baru yang masih dapat melakukan fungsi

metaboliknya tapi sedikit dipengaruhi oleh obat (Jawetz, et al., 2001).

2.4 Sistem Imunitas

Imunitas adalah kemampuan tubuh untuk mempertahankan diri melawan infeksi

dan berupaya untuk membawanya ke dalam sel dari orang lain. Karakteristik

sistem imun adalah sebagai berikut :

1. Spesifiksitas, dapat membedakan berbagai zat asing.

2. Memikro organismeri dan amplifikasi, mengingat kembali kontak

sebelumnya.

3. Pengenalan bagian diri, membedakan bagian diri, membedakan agen

asing dan sel tubuh sendiri.

Komponen respon imun yaitu, Antigen, Antibodi, Imunoglobulin G, Imunoglobulin

M, Imunoglobulin D, dan Imunoglobulin E. Komponen-komponen pada sistem

imun yakni, fagosit, makrofag, sel B, dan sel T (Setiadi, 2002).

2.5 Model Matematika

Pemodelan matematika merupakan suatu studi tentang konsep matematika yang

merepresentasikan dan menjelaskan permasalahan di dunia nyata ke dalam

pernyataan matematika.

9

Masalah dalam

Matematika

Terdapat beberapa tahap dalam menyusun model matematika yang dapat

dinyatakan dalam alur diagram berikut:

Gambar 1. Proses Memodelkan

Keterangan gambar :

1. Memodelkan masalah dunia nyata ke dalam matematika. Pada langkah

ini permasalahan dunia nyata dimodelkan ke dalam bahasa matematis.

Langkah ini meliputi pemahaman pada karakteristik permasalahan yang

akan dimodelkan kemudian membatasi permasalahan yang akan dibahas.

Identifikasi dan pembatasan masalah menghasilkan variabel-variabel

yang dapat dibentuk beberapa hubungan antara variabel-variabel yang

dapat dibentuk beberapa hubungan antar variabel-variabel tersebut.

Kemudian menjabarkan variabel-variabel dan sistem menjadi model

Masalah

Dunia Nyata

Membuat

Asumsi

Solusi Dunia

Nyata Interprestasi

Hasil

Meformulasikan

Persamaan/Pertidaksamaan

Menyelesaikan

Persamaan/Pertidaksamaan

10

2. Membuat asumsi. Dalam mengkontruksi model, perlu dibuat asumsi.

Asumsi di sini mencerminkan bagaimana proses berpikir sehingga model

dapat berjalan.

3. Formulasi persamaan/pertidaksamaan. Dengan asumsi antara hubungan

variabel-variabel, langkah selanjutnya yaitu meformulasikan persamaan

atau sistem persamaan. Formulasi model merupakan langkah paling

penting, sehingga kadang perlu adanya pengujian kembali asumsi-

asumsi agar langkah formulasi persamaan (kumpulan persamaan) yang

sesuai sehingga dapat diselesaikan dan relistik. Jika pada proses

pengujian kembali, model yang terbentuk tidak sesuai maka perlu

dilakukan pengkajian ulang asumsi dan membentuk asumsi yang baru.

4. Menyelesaikan persamaan /pertidaksamaan. Setelah model

diformulasikan, langkah selanjutnya yaitu menyelesaikan persamaan

tersebut secara matematis. Dalam menyelesaikan persamaan

/pertidaksamaan ini perlu hati-hati dan fleksibilitas dalam proses

pemodelan secara menyeluruh.

5. Interprestasi Hasil. Interprestasi model atau solusi merupakan suatu

langkah yang menghubungkan formula matematika dengan kembali ke

masalah dunia nyata. Interprestasi ini dapat diwujudkan dalam berbagai

cara seperti grafik yang digambarkan berdasarkan solusi yang diperoleh

(Widowati, 2007).

11

2.6 Model Logistik

Model logistik, kadangkala disebut model Verhulst atau kurva pertumbuhan

logistik. Model ini kontinu terhadap waktu yang dinyatakan oleh persamaan

diferensial :

𝑑𝑥

𝑑𝑡= 𝑟𝑥 (1 −

𝑥

𝐾) (2.1)

konstanta r, diasumsikan positif, disebut rata-rata pertumbuhan interinsik, karena

proporsi rata-rata pertumbuhan untuk x kecil akan mendekati r. Konstanta positif

K dimaksudkan sebagai kapasitas batas lingkungan yaitu ketahanan populasi

maksimum. Populasi pada tingkat K kadang juga tingkat kejenuhan, karena untuk

populasi besar lebih banyak kematian daripada kematian. Solusi model logistik

dengan syarat awal 𝑥(0) = 𝑥0 ≥ 0 adalah

𝑥(𝑡) =𝑥0𝐾

𝑥0 + (𝐾 − 𝑥0)𝑒−𝑟𝑡

(2.2)

Model logistik mempunyai dua titik ekuilibrium, yaitu x = 0 dan 𝑥 = 𝐾. Titik

ekuilibrium pertama tidak stabil sedangkan titik ekuilibrium kedua stabil asimtotik

global (Wiggins, 2003).

2.7 Persamaan Diferensial

Persamaan diferensial adalah persamaan matematika untuk fungsi satu variabel atau

lebih yang berisi nilai fungsi itu sendiri dan turunannya dalam berbagai orde. Selain

itu, persamaan diferensial juga didefinisikan sebagai persamaan yang memuat satu

atau beberapa turunan fungsi yang tak diketahui. Klasifikasi persamaan diferensial

12

berdasarkan variabel bebas dibagi menjadi 2. Kasus pertama, dimana fungsi

tergantung pada satu variabel bebas disebut persamaan diferensial biasa sedangkan

kasus kedua, dengan fungsi yang tergantung pada beberapa variabel bebas disebut

persamaan diferensial parsial.

Contoh :

1. 𝑑𝑥

𝑑𝑡+ 5𝑥 = 𝑒𝑡 (Persamaan Diferensial Biasa)

2. 𝑑2𝑥

𝑑𝑡−

𝑑𝑥

𝑑𝑡+ 6𝑥 = 0 (Persamaan Diferensial Biasa)

3. 𝜕𝑥

𝜕𝑡+

𝜕𝑦

𝜕𝑡 = 2𝑥 + 𝑦 (Persamaan Diferensial Parsial)

4. 𝜕2𝑢(𝑥, 𝑦)

𝜕𝑥2+

𝜕2𝑢(𝑥, 𝑦)

𝜕𝑦2 = 0 (Persamaan Diferensial Parsial)

5. 𝜕2𝑢(𝑥, 𝑦)

𝜕𝑥2=

𝜕2𝑢(𝑥, 𝑦)

𝜕𝑡2− 2

𝜕𝑢(𝑥, 𝑦)

𝜕𝑡 (Persamaan Diferensial Parsial)

untuk contoh 1 dan 2 termasuk contoh dari persamaan diferensial biasa sedangkan,

untuk contoh 3, 4, dan 5 merupakan persamaan diferensial parsial (Waluya, 2006).

2.8 Sistem Persamaan Diferensial

Sistem persamaan diferensial adalah suatu sistem dengan 𝑛 buah fungsi yang tidak

diketahui, 𝑛𝜖ℤ+ ≥ 2. Diberikan vektor 𝑥𝜖ℝ𝑛, dengan �� = (𝑥1, 𝑥2, … , 𝑥𝑛)𝑇 dan

𝑥1, 𝑥2, … , 𝑥𝑛𝜖ℝ𝑛. Jika notasi �� = 𝑑𝑥

𝑑𝑡 untuk menyatakan turunan 𝑥 terhadap 𝑡, maka

�� = (𝑑𝑥1

𝑑𝑡,𝑑𝑥2

𝑑𝑡, … ,

𝑑𝑥𝑛

𝑑𝑡)𝑡

13

Diberikan sistem autonomous

�� = 𝑓(𝑥) (2.3)

Yaitu sistem persamaan diferensial dengan variabel bebas yang implisit dengan

𝒙 𝜖 𝐿 ⊆ ℝ𝑛, 𝒇: 𝐿 → ℝ𝑛, 𝐿 himpunan terbuka dan f ϵ 𝐶1(𝐿) dengan 𝐶1 merupakan

notasi untuk himpunan semua fungsi yang mempunyai turunan pertama yang

kontinu di 𝐿 Sistem (2.3) dapat ditulis sebagai berikut :

[ 𝑑𝑥1

𝑑𝑡𝑑𝑥2

𝑑𝑡⋮

𝑑𝑥𝑛

𝑑𝑡 ]

=

[ 𝑓1(𝑥1, 𝑥2, … , 𝑥𝑛)𝑇

𝑓2(𝑥1, 𝑥2, … , 𝑥𝑛)𝑇

⋮𝑓𝑛(𝑥1, 𝑥2, … , 𝑥𝑛)𝑇]

atau

𝑑𝑥1

𝑑𝑡= 𝑓1(𝑥1, 𝑥2, … , 𝑥𝑛)𝑇

𝑑𝑥2

𝑑𝑡= 𝑓2(𝑥1, 𝑥2, … , 𝑥𝑛)𝑇

⋮𝑑𝑥𝑛

𝑑𝑡= 𝑓𝑛(𝑥1, 𝑥2, … , 𝑥𝑛)𝑇

(2.4)

yang merupakan sistem persamaan diferensial linier (Ross, 1984).

2.9 Titik Kesetimbangan (Ekuilibrium)

Titik ekuilibrium merupakan titik tetap yang tidak berubah terhadap waktu.

Secara matematis, titik ekuilibrium didefinisikan sebagai berikut :

Definisi 2.9.1

Diberikan sebuah sistem persamaan diferensial. Titik 𝑥 𝜖ℝ𝑛 disebut titik

ekuilibrium dari Sistem jika memenuhi 𝑓(𝑥 ) = 0 (Wiggins, 2003).

14

Definisi 2.9.2

Diberikan fungsi 𝑓 = (𝑓1, 𝑓2, … , 𝑓𝑛) pada Sistem �� = 𝑓(𝑥) dengan

𝑓𝑖 ∈ 𝐶′(𝐸,ℝ), 𝑖 = 1,2,… , 𝑛.

Matriks

𝐽𝑓(𝑥 ) =

(

𝜕𝑓1𝜕𝑥1

(𝑥 ) ⋯𝜕𝑓1𝜕𝑥𝑛

(𝑥 )

⋮ ⋱ ⋮𝜕𝑓𝑛𝜕𝑥1

(𝑥 ) ⋯𝜕𝑓𝑛𝜕𝑥𝑛

(𝑥 ))

(2.5)

Dinamakan matriks Jacobian f di titik 𝑥 (Kocak & Hole, 1991).

Definisi 2.9.3

Sistem linier �� = 𝐽𝑓(𝑥 )(𝑥 − 𝑥 ) disebut linierisasi sistem �� = 𝑓(𝑥) di sekitar titik 𝑥

(Perko, 1991).

Teorema 2.9.4

Diberikan matriks Jacobian 𝐽𝑓(𝑥 ) dari sistem nonlinier �� = 𝑓(𝑥), dengan nilai

eigen 𝜆.

a). Jika semua bagian real nilai eigen dari matriks 𝐽𝑓(𝑥 ) bernilai negatif, maka

titik ekuilibrium 𝑥 dari sistem nonlinier �� = 𝑓(𝑥) stabil asimtotik lokal.

b). Jika terdapat paling sedikit satu nilai eigen matriks 𝐽𝑓(𝑥 ) yang bagian realnya

positif, maka titik ekuilibrium 𝑥 dari sistem nonlinier �� = 𝑓(𝑥) tidak stabil

(Olsder, 1994).

15

2.10 Nilai Eigen dan Vektor Eigen

Misalkan A adalah matriks n x n, maka suatu vektor tak nol di dalam Rn disebut

vektor eigen dari A, jika untuk suatu skalar 𝜆, yang disebut nilai eigen dari A,

berlaku :

A𝑥 = 𝜆𝑥 (2.6)

Vektor x disebut vektor eigen yang bersesuaian dengan nilai eigen 𝜆. Untuk

mencari nilai eigen dari matriks A yang berukuran n x n, maka Persamaan (2.6)

dapat dituliskan sebagai berikut :

(𝜆𝐼 − 𝐴) 𝑥 = 0 (2.7)

dengan I adalah matriks identitas. Kemudian, apabila Persamaan (2.7) mempunyai

solusi tak nol jika dan hanya jika,

det(𝜆𝐼 − 𝐴) 𝑥 = 0 (2.8)

Persamaan (2.8) disebut persamaan karakteristik (Anton & Rorres, 2000).

2.11 Kriteria Routh-Hurwitz

Digunakan sebagai kontrol sistem dimana kondisi yang memadai untuk stabilitas

sistem kontrol. Misalkan 𝑎0, 𝑎1, 𝑎2, … 𝑎𝑘 bilangan-bilangan real, semua nilai eigen

dari persamaan karakteristik

𝑝(𝜆) = 𝑎0𝜆𝑘 + 𝑎1𝜆

𝑘−1 + ⋯+ 𝑎𝑘−1𝜆 + 𝑎𝑘 = 0 (2.9)

mempunyai bagian real yang negatif jika dan hanya jika determinan dari matriks

𝑀𝑖𝑥𝑖 untuk setiap i = 0, 1, 2, ..., k

16

𝑀𝑗 =

[ 𝑎1

𝑎0

0

𝑎3

𝑎2

𝑎1

𝑎5𝑎4

𝑎3

………

𝑎2𝑖−1

𝑎2𝑖−2

𝑎2𝑖−3

⋮ ⋮ ⋮ ⋮ ⋮0 0 0 ⋯ 𝑎𝑖 ]

Bernilai positif, dimana 𝑎𝑗= 0 jika j > k (Fisher, 1990).

Teorema 2.11.1

Untuk polinomial 𝑃(𝜆) dengan derajat 𝑘 = 2, 3, 4 dan 5, kriteria Routh-Hurwitz

diringkas sebagai berikut :

𝑘 = 2 ∶ 𝑎1, 𝑎2 > 0,

𝑘 = 3 ∶ 𝑎1, 𝑎3 > 0 dan 𝑎1𝑎2 > 𝑎3,

𝑘 = 4 ∶ 𝑎1, 𝑎3, 𝑎4 > 0 dan 𝑎1𝑎2𝑎3 > 𝑎32 + 𝑎1

2𝑎4,

𝑘 = 5 ∶ 𝑎1, 𝑎2, 𝑎3, 𝑎4, 𝑎5 > 0, 𝑎1𝑎2𝑎3 > 𝑎32 + 𝑎1

2𝑎4,

dan (𝑎1𝑎4 − 𝑎5)(𝑎1𝑎2𝑎3 − 𝑎32 − 𝑎1

2𝑎4) > 𝑎5(𝑎1𝑎2 − 𝑎3)2 + 𝑎1𝑎5

2

Kriteria ini digunakan pada kondisi yang sulit untuk menentukan akar karakteristik

dari polinomial dengan koefisien real (Fisher, 1990).

2.12 Kestabilan Dinamik

Teorema 2.12.1

Titik ekuilibrium 𝑥 = 0 dari sistem linier �� = 𝑓(𝑥) = 𝐴𝑥 adalah stabil jika semua

nilai eigen dari matriks A mempunyai bagian real tak positif dan stabil asimtotik

jika semua nilai eigen dari matriks A mempunyai bagian real negatif. Titik

ekuilibrium tersebut tidak stabil jika paling tidak satu nilai eigen mempunyai bagian

real positif. Dan tidak stabil secara lengkap jika semua nilai eigen dari matriks A

mempunyai bagian real positif. Pikirkan suatu sistem dua dimensi tak linier yakni:

17

{�� = 𝑓1(𝑥, 𝑦)

�� = 𝑓2(𝑥, 𝑦) (2.11)

yang mana 𝑓1dan 𝑓2 memenuhi syarat Lipshitz lokal dalam kedua x dan y (Wiggins,

2003).

Teorema 2.12.2 Bendixson-Dulac

Andaikan ada suatu fungsi smooth B(x,y) sedemikian hingga

𝜕𝐵(𝑥, 𝑦)𝑓1(𝑥, 𝑦)

𝜕𝑥+

𝜕𝐵(𝑥, 𝑦)𝑓2(𝑥, 𝑦)

𝜕𝑦 (2.12)

Tidak merubah tanda atau menghilangkan identitas dalam subhimpunan terbuka

yang terhubung sederhana dalam domain G. Maka tidak ada lintasan tertutup di

seluruh G (Wiggins, 2003).

Teorema 2.12.3 LaSalle-Lyapunov

Diberikan fungsi

𝑉(𝑥, 𝑦, 𝑧) = (𝑐1 (𝑥 − 𝑥 ln𝑥

𝑥 ) + 𝑐2 (𝑦 − �� − ��ln

𝑦

��) + 𝑐3 (𝑧 − 𝑧 − 𝑧 ln

𝑧

𝑧 )) (2.13)

Dimana 𝑐1, 𝑐2 dan 𝑐3 dianggap sebagai konstanta bernilai positif (Wiggins, 2003).

III. METODOLOGI PENELITIAN

3.1 Waktu dan Tempat Penelitian

Penelitian ini dilakukan pada semester ganjil tahun akademik 2018/2019 dan

bertempat di Jurusan Matematika Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan

Alam Universitas Lampung.

3.2 Metode Penelitian

Adapun langkah-langkah yang digunakan dalam penelitian ini adalah :

1. Melakukan studi literatur.

2. Membuat asumsi-asumsi untuk mendefinisikan parameter-parameter.

3. Menentukan model logistik untuk memodelkan bakteri, antibiotik, resistensi

antibiotik, dan sistem imun tubuh ke dalam model matematika.

4. Melakukan analisis kualitatif dari sistem persamaan diferensial yang terbentuk

dalam pemodelan matematika untuk menentukan titik ekuilibrium.

5. Mencari kesetimbangan (ekuilibrium) dengan menggunakan kriteria Routh-

Hurwitz, teorema Lasalle-Lyapunov serta Kriteria Dulac-Bendixon.

6. Mensimulasikan perkembangan bakteri yang resisten terhadap berbagai

antibiotik.

19

7. Menginterprestasikan hasil simulasi numerik, kemudian membuat kesimpulan

secara biologis.

V. KESIMPULAN

5.1 Kesimpulan

Dari hasil dan pembahasan penelitian yang telah dilakukan, maka dapat

disimpulkan bahwa :

1. Model matematika pada bakteri Mycobacterium tuberculosis terhadap

multiple antibiotik Isoniazid dan Rifampicin serta respon sistem imun, yaitu

:

𝑑𝑠

𝑑𝑡= 𝛽𝑆𝑠(1 − (𝑠 + 𝑟)) − 𝜂𝑠𝑏 − 𝑠((𝛼1 + 𝑑1)𝑎1 + (𝛼2 + 𝑑2)𝑎2)

𝑑𝑟

𝑑𝑡= 𝛽𝑅𝑟(1 − (𝑠 + 𝑟)) − 𝜂𝑟𝑏 + 𝑠((𝛼1)𝑎1 + (𝛼2)𝑎2)

𝑑𝑏

𝑑𝑡= 𝑘𝑏 (1 −

𝑏

𝑠 + 𝑟)

𝑑𝑎1

𝑑𝑡= 𝜇1(1 − 𝑎1)

𝑑𝑎2

𝑑𝑡= 𝜇2(1 − 𝑎2).

2. Diperoleh empat titik kesetimbangan (ekuilibrium) dari model matematika

pada bakteri Mycobacterium tuberculosis terhadap multiple antibiotik

Isoniazid dan Rifampicin serta respon sistem imun, yaitu :

𝐸0 = (0, 0, 0 ,1,1 ) 𝐸1 = (0, 1, 0 ,1,1 ) 𝐸2 = (0, 𝐵, 𝐵, 1,1 ) 𝐸3 =

(𝐴𝐴−𝐵

𝐴−𝐵+𝐶, 𝐴

𝐶

𝐴−𝐵+𝐶, 𝐴, 1,1 ) hanya saat 𝐴 > 𝐵.

48

3. Didapatkan dua titik ekuilibrium yang stabil, yaitu :

𝐸2 = (0, 𝐵, 𝐵, 1,1 ) saat A < B

𝐸3 = (𝐴𝐴−𝐵

𝐴−𝐵+𝐶, 𝐴

𝐶

𝐴−𝐵+𝐶, 𝐴, 1,1 ) saat A > B

4. Dari hasil simulasi diketahui bahwa infeksi bakteri tidak pernah hilang,

sebab ketika antibiotik yang tepat digunakan berhasil membunuh bakteri

sensitif maka bakteri resisten yang akan melanjutkan infeksi ke host.

5. Dari model matematika yang telah dilakukan penelitian didapatkan

interprestasi biologisnya bahwa bakteri tidak pernah hilang. Infeksi bakteri

tergantung pada efek sistem imun dalam kasus pertama (A<B) dan multiple

antibiotik dan sistem imun pada kasus kedua (A>B).

5.2 Saran

Penulis menyarankan untuk penelitian selanjutnya meneliti pada saat bakteri

resisten kehilangan kemampuan meresistensi tubuhnya dari serangan antibiotik.

DAFTAR PUSTAKA

Anton, H. & Rorres, C. 2000. Elementary Linier Algebra. 8th Edition. Wiley

and Sons, Philadelphia.

Brander, G.C., et al. 1991. Veterinary Applied Pharmacology and Therapeutics.

5th Edition. The English Book Society and Balliere Tindall, London.

Daşbaşi, B & Öztürk, İ. 2017. Mathematical modeling of bacterial resistance to

multiple antibiotics and immune system response. SpringerPlus. 5. 408.

Fisher, S.D. 1990. Complex Variables. 2nd Edition. Pacific Grove, California.

Franklin, T. & Snow, G.A. 1989. Biochemistry of Antimicrobial Action.

Chapman and Hall, London.

Gan, H.V.S. 1983. Farmakologi dan Terapi. Universitas Indonesia, Jakarta.

Jawetz, E., et al. 2001. Mikrobiologi Kedokteran. Salemba Medika, Jakarta.

Kocak, H. & Hole, J.K. 1991. Dynamic and Bifurcation. Springer Verlag, New

York.

Mondragon, et al. 2014. Mathematical modeling on bacterial resistance to

multiple antibiotics caused by spontaneous mutations. BioSystem. 117. 60-

67.

Mutschler, E. 1991. Dinamika Obat. ITB Press, Bandung.

Olsder, G.J. 1994. Mathematics System Theory. Delftse Uitgevers Maatscappij,

Delft.

Perko, L. 1991. Differential Equations and Dynamical System. Spinger Verlag,

New York.

Ross, L. 1984. Differential Equations. Springer, New York.

Setiadi. 2002. Anatomi dan Fisiologi Manusia. Graha Ilmu, Yogyakarta.

Tjay, T.H. & Rahardja, K. 2013. Obat-Obat Penting, Khasiat, Penggunaan, dan

Efek-Efek Sampingnya. Gramedia, Jakarta.

Waluya, S.B. 2006. Persamaan Diferensial. Graha Ilmu, Yogyakarta.

Widjajanti, V.N. 1989. Obat Obatan. Kanisius, Yogyakarta.

Widowati. 2007. Dasar Pemodelan Matematika. Universitas Diponegoro,

Semarang.

Wiggins, S. 2003. Introduction to Applied Nonlinear Dynamical Systems

and Chaos. Springer, New York.