Osnove antimikrobnega zdravljenja

Mojca Kržan

Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

Opredelitev

• PROTIMIKROBNA ZDRAVILA • KEMOTERAPEVTIKI (sulfonamidi, kinoloni) • ANTIBIOTIKI

• NARAVNI • SINTETIČNI

Razdeliev glede na vrsto in spekter organizmov, na katere učinkujejo

PROTIMIKROBNA ZDRAVILA Protibakterijska zdravila Protivirusna zdravila Protiglivična zdravila Protiparazitna zdravila • CITOSTATIKI

Razdelitev antibiotikov glede na

• Vrsto in spekter mikroorganizmov, na katere učinkujejo

• biokemično pot, na katero delujejo (inhibitorji ligaz, giraz….)

• Strukturo (tetraciklini, beta-laktami…)

Mejniki • Pred 2500 leti so Egipčani, Kitajci, Indijanci iz Srednje Amerike na

rane dajali različne plesni

• Hipokrat je uporabljal vino, miro in anorganske soli za zdravljenje ran

• 1765 uporaba skorje kininovca za zdravljenje malarije

• Antibiosis – (R. Koch in L.Pasteur) sta opisala, da bacil iz zraka

preprečuje rast B. anthracis

• 1897 – opisani antibiotične lastnosti Penicillium sp. (E. Duchesne)

1909 je Ehrlich uvedel sulfasalazan v th. sifilisa

Mejniki-2

• 1936 uvod sulfanilamida v klinično prakso (1939 Gerhard Domagk – Nobelova nagrada)

• 1928 je Fleming ponovno odkril in 1941 uvod penicilina v klinično prakso (1945 Alexander Fleming – Nobelova nagrada)

• 1939 je R. Dubos izoliral gramicin

• Po II. svetovni vojni uporaba streptomicina, kloramfenikola, klortetraciklina (1952- Selman Waksman – Nobelova nagrada)

Mehanizmi delovanja – vpliv na

• sintezo celične stene/membrane

• sintezo podenot ribosomov (30S in 50S

• presnova nukleinskih kislin • funkcijo topoizomeraz,

virusnih proteaz, virusnih integraz, fuzijskih proteinov virusne ovojnice,

• presnovo folatov

Farmakokinetične posebnosti

Levofloksacin razmerja koncentracij

• plazma : koža 1 : 1,4 • plazma : epitelij 1 : 2,8 • plazma : urin 1: 60

Cp = 12 MIC uroinfekt (100% uspeh);

pljučnica (97%), infekcija kože (85%)

Distribucija - porazdelitev • Fizikalno/kemične lastnosti zdravila

• Prisotnost transporterjev v membranah

(glikoprotein P in inhibitorji HIV integraz, telitromicin, itrokonazol)

• Prehajanje v CŽS: Penicilin plazma : možgani 100 : 0,5-5

Distribucija – porazdelitev 2

• Epitelij v pljučnih mešičkih : plazma penicilin 0,1 -0,4 : 1; makrolidi 2 -40 :1

• Težji dostop: vegetacije na srčnih zaklopkah, protetični material (zaklopke, sklepi, stenti…)

Porazdelitev v več razdelkov

Izbira antibiotika

Raba antibiotikov

• Empirično - izkustveno zdravljenje (širokospektralni antibiotiki, povzročitelj še ni

znan) • Definitivno (usmerjeno) zdravljenje (ko poznamo povzročitelja, zdravilo z ozkim

spektrom in majhno toksičnostjo) • Profilaksa.

Monoterapija / politerapija

Monoterapija

Politerapija • Preprečevanje rezistence (TBC, HIV) • Povečana učinkovitost (sulfonamid +

trimetoprim) • Paradoksalno – preprečevati toksičnost

določenega zdravila

Odnos med koncentracijo antibiotika in hitrostjo ubijanja bakterij v treh časovnih obdobjih po infuziji

K0 = K1= K2 penicilini, cefalosporini K0 > K1 > K2 aminoglikozidi, fluorokinoloni

• Aktivnost penicilina je odvisna od časa,

aktivnost aminoglikozidov od koncentracije

• Pulzno dajanje aminoglikozidov je bolj učinkovito in manj toksično

Razvoj rezistence na posamezne antibiotike

Razvoj MRSA

Rezistenca na antibiotik -1

Zdravilo ne doseže mesta delovanja: prisotnost črpalk (MATE, MFS, small MDR, ABC transporterji – Pl. falciparum, S.pneumoniae, M. tuberculosis))

Zdravilo ni aktivno, spremenijo se npr. proteini, ki

pretvarjajo predzdravilo v zdravilo (npr. rezistenca za fluorokinolon)

Mesto delovanja je spremenjeno (makrolidi,

tetraciklini), lahko se razvijejo druge metabolne poti, na katere antibiotik ne vpliva

Hidrofilni beta laktamski antibiotik

Lipofilni beta laktamski antibiotik

Zunanja membrana

Beta-laktamaza

PBP

Periplazma

Notranja membrana

Transporterski sistem - efflux

Pseudomonas aeruginosa

Rezistenca na antibiotik -2 • Pridobljena - produkcija beta-laktamaze - sprememba vezavnega mesta za zdravilo

(aminoglikozidi), MRSA vsebuje PBP z nizko afiniteto za meticilin

- spremeba transportnega sistema, ki privzema antibiotik v celico (tetraciklini)

- spremembe metabolnih poti v bakteriji (trimetoprim) -Nekatere vrste zahtevajo po izpostavitvi potrebujejo

prisotnost antibiotika za rast (Enterobacter in vankomicin)

Mehanizmi nastanka rezistence

• Mutacija (ribosomi - streptomicin, gen za topoizomeza II-kinoloni, gen za RNA polimerazo – rifampicin)

• Transdukcija (bakteriofag – rezistenca S. aureus za penicilin)

• Transformacija (Pneumokok, Neisseria)

• Konjugacija (Gram neg. bacili)

Prijemališča antibakterijskih zdravil

mesto razlika

antibiotik

Celična stena iz peptidoglikanov

Imajo jo samo prokarionti

Penicilini, cefalosporini, glikopeptidi Citoplazemska

membrana

Bakterijska nima sterolov

Polimiksini

Sinteza beljakovin

Bakterijski ribosom 50S in 30S

Aminoglikozidi, tetraciklini,makrolidi, kloramfenikol in fusidična kislina

Nukleinske kisline

Bakterijski genom je iz enovijačne DNA in plazmidne DNA, ki nista oviti z jedro ovojnico

Antifolati,kinoloni rifampicin

Razlika v sestavi po Gramu pozitivnih in negativnih bakterij

Baktericidno delovanje

- Inhibicija sinteze celične stene - Neposredno delovanje na celično membrano - Antibiotiki, ki se vežejo na 30 S ali 50 S ribosom in vodijo

do celične smrti (aminoglikozidi, kloramfenikol, makrolidi)

- Inhibicija DNA giraze (kinoloni) - Inhibicija DNA sinteze - metronidazol

Bakteriostatično delovanje

• Inhibicija sinteze proteinov tetraciklini, kloramfenikol, makrolidi • Vpliv na metabolizem folatov sulfonamidi

Mehanizmi delovanja različnih skupin kemoterapevtikov

Farmakokinetični dejavniki

• Mesto infekcije

• Ovire v telesu

• Le 0,5 – 5% plazemske konc. penicilinov in cefalospronov se nahaja v likvorju

Dejavniki gostitelja

• Stanje imunskega sistema

• Posebna stanja: endokarditis, meningitis, sepsa

pri nevtropeničnih bolnikih

• AIDS, ljudje, ki prejemajo imunosupresivna zdravila

Lokalni dejavniki • gnoj

• Akumulacija hemoglobina

• pH v abscesih in vnetih telesnih votlinah (aminoglikozidi,

makrolidi)

• Prisotnost tujkov (zaklopke, proteze, ritmovniki)

• Znotrajcelični paraziti

Rezervni antibiotiki – izdaja po posvetu z infektologom

• Ceftazidim • Cefoperazon • Cefpirom • Imipenem • Meropenem • Aztreonam

• Vankomicin • Teikoplanin • Amikacin • Tobramicin • Kloramfenikol • Amfotericin B (lipidni)