Patologie imunitní odpovědi

Patologie vrozeného imunitního systému:

• není dosud dostatečně prostudovaná. Pravděpodobně některé patologické změny dosud přisuzované adaptivní imunitě jsou způsobeny poruchami imunity vrozené. Poruchy vrozené imunity se mohou týkat jeho rozpoznávací složky, tj. TLR, dále fagocytózy nebo antimikrobiálních a regulačních proteinů.

Porucha funkce toll-like receptorů:

• Snížená funkce vede k náchylnosti k bakteriálním a virovým infekcím. Např. mutace genu pro TLR5 způsobí neschopnost obrany proti infekci Legionellou. Naopak snížená funkce vrozeného imunitního systému se uplatňuje v rámci níže popsaných syndromů vrozené imunodeficience. Vzácně může snížená funkce TLR působit pozitivně, např. omezená funkce TLR4 může zmenšit zánětlivou reakci v aterosklerotických plátech a tím zpomalit vznik aterosklerotických komplikací.

• Zvýšená funkce zvláště TLR4 způsobuje přemrštěnou reakci na lipopolysacharidy gram-negativních bakterií. Je pravděpodobné, že zvýšená funkce TLR4 je základním faktorem při vzniku infekcí vyvolaného syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS), tedy sepse a septického šoku. Když TLR reagují na již nízké hladiny lipopolysacharidů (endotoxinů), dojde k hyperprodukci cytokinů. Vysoká aktivita cytokinové kaskády vede k zánětlivé destrukci tkání včetně kardiomyocytů, cévní svaloviny, hepatocytů a tím k hypotenzi až k septickému šoku. Endoteliální poškození spustí koagulační proces, což ve spojení se sníženou fibrinolýzou vede k DIC.

Poruchy fagocytózy

• jsou známy již dávno. Většinou jde o genetické choroby způsobené mutací mendeliánského typu. Podrobný popis v přednášce, v učebnici a v předmětech mikrobiologie a imunologie. Jejich přehled je v tabulce:

• defekt leukocytární adheze (porucha integrinů nebo selektinů)• chronická granulomatózní choroba• defekt myeloidní a eosinofilní peroxydázy• defekt 6-G-P-dehydrogenázy• defekt glutathion-synthetázy• syndrom Chédiak-Higashi• specifické defekty leukocytárních granulí• defekt migrace leukocytů – syndrom líného leukocytu, chybění

chemotaktických faktorů, sekundární defekt leukocytární migrace při diabetu

Patologie adaptivního imunitního systému

• Fyziologie adaptivního imunitního systému je podrobně popsána v učebnicích imunologie.• Adaptivní imunita má složku • humorální, tj. zprostředkovanou protilátkami, které jsou vytvářeny lymfocyty B typu

včetně jejich diferencované formy-plasmatických buněk• buněčnou, zprostředkovanou lymfocyty T typu a NK typu• • Patologii adaptivního imunitního systému podáváme pouze v přehledu, podrobnosti

naleznete v knize a zvláště pak v předmětu imunologie.• • Choroby vzniklé patologickou reakcí adaptivního imunitního systému můžeme rozdělit na:• • alergii (hypersenzitivitu)• autoimunní choroby• imunodeficienci vrozenou a získanou• imunitní problémy transplantace

Alergie

• je patologicky nadměrná reakce přecitlivělého jedince na antigen, který zde nazýváme alergen. Podle patogeneze ji můžeme rozdělit na 4 typy, při čemž 1.-3. typ se týká humorální imunity, 4. typ imunity buněčné:

• – 1. typ - anafylaxe/atopie– 2. typ - cytotoxická alergie, zprostředkovaná protilátkou– 3. typ - imunokomplexová alergie– 4. typ - alergie zprostředkovaná buňkami

Alergie 1. typu – anafylaxe/atopie

• je rychle vznikající reakce u jedince přecitlivělého na antigen, který se pro něj stává alergenem. Alergická reakce zpravidla probíhá ve dvou fázích: bezprostřední fáze začíná během minut po kontaktu s alergenem a je charakterizována vazodilatací, edémem a podle lokalizace někdy spazmem hladké svaloviny nebo žlázovou hypersekrecí. Druhá, pozdní fáze začíná o 2 až 24 hodiny později a může trvat několik dní. Je charakterizována infiltrací tkáně eosinofily, basofily, histiocyty a T4 buňkami a tkáňovou destrukcí z poškození slizničních epitelií.

Přehled patogeneze

• Prvým krokem je zachycení alergenu dendritickou buňkou a jeho prezentace nově diferencované TH2 buňce. Ta produkcí cytokinů způsobí diferenciaci naivní B buňky do IgE produkující B buňky. Cytokiny a chemokiny TH2 buňky dále přivolají eosinofilní granulocyty.

• IgE protilátky se naváží na žírnou buňku, ve které vyvolají rychlou degranulaci. • Uvolněná granula obsahují primární mediátory – biogenní aminy, chemotaktické faktory,

enzymy a proteoglykany.• De novo se syntetizují sekundární mediátory – leukotrieny, prostaglandiny, cytokiny.

Potentním zdrojem mediátorů jsou eosinofily.• Mediátory rychle vyvolají vaskulární dilataci, zvýší permeabilitu kapilár, vznikne edém, dále

kontrakce hladké svaloviny a zvýší se produkce hlenu. • Reakce může být místní nebo systémová. Příklady místní reakce: kopřivka, alergický průjem,

alergická rýma. • Systémová reakce vzniká zvláště po injekčním podání alergenu (injekce, bodnutí hmyzem) a

projevuje se erytémem, spazmem hladké svaloviny bronchů a GIT, edémem laryngu, hypotenzí až anafylaktickým šokem. Smrt může nastat velmi rychle.

• Atopie je hereditární dispozice ke vzniku alergie 1.typu. Příklady: senná rýma, bronchiální astma, atopický ekzém.

• Anafylaktoidní reakce vzniká působením chemické látky přímo na žírné buňky, bez účasti IgE

Alergie 2. typu – cytotoxická

• Reakce je zprostředkována protilátkami proti antigenům buněčných povrchů nebo antigenům extracelulární matrix nebo proti zevním antigenům absorbovaným na buněčný povrch. Prostřednictvím alergie 2. typu se realizují četné autoimunní choroby.

Přehled patogeneze:

• Protilátky typu IgM a IgG se s účastí komplementu naváží na antigen.• Vzniká zánět a buněčná lýza.• Příklady: autoimunní hemolytická anémie, Goodpastureho syndrom,

reakce na podání inkompatibilní krve• Někdy se protilátky naváží na receptory buněčného povrchu, aniž

vyvolají zánět a buněčnou lýzu. Mohou však stimulovat receptor a jeho stimulací napodobit hormon, na nějž je receptor specializován. Někdy mohou naopak vazbou na receptor jej zablokovat.

• Příklady: protilátky mohou aktivovat receptor proti TSH v thyreocytech a způsobit Gravesovu chorobu nebo mohou blokovat receptory proti ACh na neuromuskulární ploténce a tím inhibovat vazbu ACh a způsobit myastenii gravis.

Alergie 3. typu – imunokomplexová

• Komplexy antigen-protilátka se naváží na tkáňové struktury a v místě depozice vyvolají zánět a tím poškození tkáně. Antigen vstupující do vazby na protilátku může být exogenní, např. exogenní protein, bakterie nebo virus nebo endogenní – složka vlastní tkáně. I prostřednictvím alergie 3. typu se realizují autoimunní choroby.

Přehled patogeneze:

• Komplexy antigen-protilátka kolují v krvi a prostřednictvím komplementu se váží na tkáňové struktury.

• V místě depozice, nejčastěji v cévách, vzniká nekrotizující zánět.• Alergie může být generalizovaná, systémová, jestliže imunokomplexy

jsou tvořeny v cirkulaci a deponovány v mnoha orgánech nebo lokalizovaná, jestliže imunokomplexy jsou tvořeny a deponovány v jediném orgánu nebo tkáni.

• Příklady systémového postižení: sérová nemoc (opakované podání cizorodých bílkovin-

usazování v kloubech, cévách, exantém), vaskulitidy, systémový lupus erytematosus.• Příklady lokálního postižení: Arthusův fenomén (lokální imunokomplexová vaskulitida),

glomerulonefritidy.•

Alergie 4. typu-zprostředkovaná buňkami

• je zahájena antigenem-aktivovanými T lymfocyty. Zahrnuje zpožděnou hypersenzitivní reakci zprostředkovanou T4 buňkami a přímou buněčnou cytotoxickou reakci zprostředkovanou T8 buňkami. Alergie 4. typu je základní způsob imunitní odpovědi na Mycobacterium tuberculosis, na mnoho virů, patogenních hub, prvoků a parazitů. Hraje hlavní úlohu v patogeneze kontaktní dermatitidy a akutní rejekce štěpu po transplantaci. Jejím prostřednictvím se realizují některé autoimunní choroby, jako diabetes mellitus typu 1, roztroušená skleróza nebo rheumatoidní artritida.

Přehled patogeneze zpožděné hypersensitivní reakce:

• Tkáňové antigeny aktivují naivní T4 buňky, vznikají TH1 buňky.• Vznikají perivaskulární buněčné infiltráty převážně tvořené T

lymfocyty• TH1 buňky produkují cytokiny, které vyvolají zánět, aktivují fagocyty,

což vede k poškození tkáně. T8 lymfocyty zároveň působí cytotoxicky. • V případě nedegradovatelných antigenů, jako jsou antigeny

tuberkulózních bacilů, jsou perivaskulární lymfocyty za 2-3 týdny nahrazeny makrofágy.

• Ty se morfologicky mění na epiteloidní buňky, které vytvářejí seskupení – granulom. Mohou splývat a vytvářet obrovské mnohojaderné buňky – v případě tbc Langhansovy buňky. Tak vzniká granulomatózní zánět.

Patogeneze přímé cytotoxická reakce:

• V některých případech aktivované cytotoxické (CD8) T buňky se naváží na cílové buňky nesoucí antigen.

• Molekula perforin dokáže perforovat plasmatickou membránu cílové buňky, otvorem pak vniknou do její cytoplasmy cytotoxické molekuly jako jsou granzymy, které v cílové buňce aktivují kaspázy a tím spustí apoptózu.

• Vzácně může T8 lymfocyt indukovat apoptózu i jiným mechanizmem, pomocí Fas-ligandu.

Autoimunitní choroby• představují následek imunitní reakce proti antigenům vlastních tělesných tkání.

Autoimunní (autoagresivní) choroby se realizují mechanizmy vrozené i adaptivní imunity, často mechanizmem alergie typu 2, 3 a 4. Jejich podmínkou je ztráta imunologické tolerance na antigeny vlastního těla. Principy mechanismu centrální a periferní tolerance byly probrány v oboru imunologie.

• Ztráta imunologické tolerance může nastat více mechanizmy, v případě jediné choroby se jich může uplatňovat několik. Mezi nimi je i genová mutace, uplatňující se zvláště v systému HLA genů a vedoucí k produkci patologických lymfocytů, jež reagují na vlastní tkáně. Dalším faktorem je infekční zánět, který aktivuje buňky prezentující antigen. Ty pak způsobí vniknutí patologických lymfocytů do tkání. Na složky buněk zničených při infekčním, např. streptokokovém zánětu mohou reagovat receptory vrozené imunity (TLR), které aktivují buňky adaptivní imunity. Patogenetický mechanizmus však není dostatečně objasněn.

• Autoimunní choroby jsou buď systémové, kde vznikají protilátky proti součástem mnoha tkání, nebo orgánově specifické, kde protilátky působí proti buňkám, organelám nebo molekulám pouze některých tkání.

• Prototypem systémové autoimunní choroby je systémový lupus erytematosus, SLE. Při něm vznikají protilátky proti součástem buněčného jádra, např. proti nukleoproteinům, někdy proti histonům nebo kyselým proteinům jádra. I zde se předpokládá účast receptorů vrozené imunity (TOL). Projevuje se onemocněním různých orgánů, zvláště ledvin, kůže, kloubů, CNS, srdce, sleziny a plic. Dalšími systémovými autoimunními chorobami jsou sklerodermie, dermatomyositis, Sjőgrenův syndrom nebo polyarteritis nodosa.

Imunodeficience vrozená a získaná

• znamená chybnou funkci vrozené imunity nebo humorální či buněčné adaptivní imunity nebo více typů imunitního mechanizmu současně. Následkem je nedostatečná obrana proti infekcím a nádorům.

• Týká se faktorů vrozené imunity, zvláště Toll-like receptorů

• Fagocytózy• Funkce B lymfocytů, zvláště tvorby protilátek• Funkce T lymfocytů• Tvorby a funkce komplementu

Vrozené imunodeficience (ID)

• jsou většinou genetické, způsobené genovou mutací. Bylo jich popsáno velmi mnoho, většina je jich však natolik vzácná, že jejich detailní studium není nutné. Poruchy vrozené imunity jsou dosud špatně prostudovány, některé jsou zmíněny výše. Poruchy fagocytózy jsou také vyjmenovány výše, jejich bližší popis v učebnici.

Osm nejčastějších klasicky popisovaných vrozených ID týkajících se převážně adaptivní imunity:

• Selektivní deficience IgA• Hyper IgM syndrom• Na X-vázaná agamaglobulinemie (Bruton)• Běžná (common) variabilní ID (CVID)• Těžká kombinovaná ID (SCID, Swiss-type ID)• Di Georgeho anomálie• Syndrom ataxie-teleangiektazie• Syndrom Wiscott-Aldrich

• Selektivní IgA deficience – častá a mírná choroba s variabilní dědičností– spojená s několika dalšími chorobami, např. s celiakií– časté respirační infekty, infekce G.lamblia– časté adenokarcinomy a lymfomy– v lymfatické tkáni folikulární hyperplazie

• Hyper IgM syndrom• 1. 70% případů vázáno na X, zbytek AR• 2. prezentuje se mezi 6 měsíci a 2 roky věku• 3. mnoho IgM, málo IgG,A,E• 4. chybí koordinace mezi B a T buňkami• 5. sinopulmonální infekty, záněty GIT, peritoneální abscesy

(Cryptosporidium, Pneumocystis carinii), mnoho vulgárních veruk• 6. neutropenie, zvětšení lymfatických orgánů, časté lymfomy

• Na X-vázaná agamaglobulinemie (Bruton)• 1. chybí B buňky nebo jich je málo• 2. prezentuje se cca v 18 měsících věku• 3. chybí uzliny, tonzily• 4. časté bakteriální, zvláště kokové infekty, protozoální

infekce. Resistence na viry • zachována, kromě enterovirů• 5. hypoplazie B-lymfatické tkáně, chybí plasmatické

buňky• 6. někdy amyloidóza

• Běžná (common) variabilní ID (CVID)• 1. heterogenní skupina s různou dědičností• 2. prezentuje se ve 2.-3. dekádě života• 3. B lymfocyty jsou funkčně vadné• 4. četné respirační infekty, léze podobné sarkoidóze• 5. často karcinom žaludku a lymfomy• 6. hyperplazie zárodečných center lymfatických foliklů• 5. Těžká kombinovaná ID (SCID, Swiss type ID)• 1. skupina chorob s defektem funkce B i T lymfocytů• 2. dědičnost různá, často vázaná na X• 3. prezentuje se brzy po porodu• 4. časté mykotické i bakteriální infekce, virové infekce (variola, CMV), • Pneumocystis, mateřsko-fetální GVHD, prognóza špatná• 5. hypoplazie thymu který je bez kortikomedulární diferenciace

• Di Georgieho anomálie • 1. syndrom 3. a 4. žaberního oblouku• 2. prezentuje se v prvých 2 dnech života• 3. hypoplazie thymu, hypoparathyreoidismus (hypokalcémie, tetanie)• 4. srdeční vady, respirační infekce• 7. Syndrom ataxie-teleangiektazie• 1. chromosomální defekt 11q 22-23• 2. prezentuje se před 5. rokem života• 3. porucha diferenciace orgánů, zvláště mozečku, míšní anomálie, bronchiektazie• 4. virové a bakteriální infekce• 5. teleangiektazie na kůži obličeje a končetin• 8. Syndrom Wiscott-Aldrich• 1. skupina chorob s na X vázanou dědičností• 2. prezentuje se v prvých 6 měsících života• 3. různé funkční defekty B i T lymfocytů• 4. imunodeficience, trombocytopenie, ekzém, opakované infekce• 5. splenomegalie, generalizovaná lymfadenopatie, často lymfomy

Na X vázaná imunoproliferativní choroba

• je vzácná genetická choroba spojená s EBV infekcí. • Střední věk prezentace je 2,7 roků. • V 75% případů je to letální choroba podobná infekční

mononukleóze – lymfocytóza, lymfadenopatie, aseptická meningitis, známky EBV infekce.

• Ve 25% případů příznaky CVID. • Morfologie – jaterní nekrózy, nekrózy B oblastí

lymfatické tkáně, deplecí kostní dřeně, deplece tkáně thymu.

Získaná imunodeficience (ID)

• neboli sekundární ID může komplikovat řadu onemocnění a stavů: malnutrici, senilitu, poškození kostní dřeně a lymfatické tkáně nádorem, toxický a imunitní dřeňový útlum, metabolické choroby (diabetes, urémii), dětskou nedonošenost, těžké virové a jiné chronické infekce, závažná traumata, stav po splenektomii, chronické stresové situace, může být efektem léčby imunosupresivy, iradiací nebo chemoterapií.

• Nejčastější infekční příčinou ID je choroba AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome).

AIDS• je způsoben infekcí virem lidské imunodeficience (HIV). Po prvé zjištěn v roce

1981 u mužských homosexuálů a u intravenózních toxikomanů. Později prokázána nákaza i heterosexuálním stykem a transfuzí infikované krve a krevních derivátů. Dnes převažuje v rozvojových zemích infekce heterosexuálním stykem, v USA tento způsob přenosu klesl. HIV se snáze přenáší z muže na ženu, než naopak. Diskutovaný je přenos z matky na dítě – transplacentárně, během porodu, infikovaným mateřským mlékem.

• Počet nakažených na světě přesahuje 40 milionů, každý den se nově nakazí 16 tisíc osob, ročně jich zemře přes 3 miliony. Nejvíce nakažených je v subsaharské Africe (téměř 30 milionů), pak následuje jižní a jihovýchodní Asie a latinská Amerika.

• HIV je retrovirus, známe několik kmenů, obsahuje enzym reverzní transkriptázu, byl /bude blíže probrán v mikrobiologii. Jeho cílovou buňkou je T4 lymfocyt (receptor CD4), v menší míře monocyt, makrofág, dendritická retikulární buňka lymfatických tkání, gliová buňka.

Průběh infekce dospělých• Akutní fáze: 3-7 týdnů po infekci vzniká vysoká virémie se serokonverzí, tvorbou

virus-specifických CD8 T buněk. Projeví se u asi 60% nakažených akutním chřipkovým onemocněním s horečkou, myalgií, soorem, aseptickou meningitidou. Samo se zahojí. U zbylých nakažených je akutní fáze bez příznaků.

• Střední (chronická) fáze je fáze latence, trvá 5 až 12 let podle masivnosti infekce. Je asymptomatická, virémie klesne, virus osídlí lymfatické tkáně, kde se trvale a pomalu replikuje. Nemocní mohou mít persistující generalizovanou lymfadenopatii. Počet T4 lymfocytů v krvi pomalu a trvale klesá, kritický je pokles pod 200 buněk/mikrol krve. Střední fáze je kratší po masivní infekci, např. krevní transfuzí, delší po včasné profylaktické antiretrovirové léčbě.

• Finální fáze, fáze krize: na konci střední fáze vznikne generalizovaná lymfadenopatie, přidají se kontinuální symptomy (horečka, rash, únavnost, svalový úbytek až kachexie, průjem). Toto přechodné stadium bylo dříve označováno jako ARS (AIDS-related –syndrome). T4 klesají pod 200 buněk/µl krve. Přidají se oportunní infekce, sekundární nádory a neurologické choroby – vzniká obraz manifestní AIDS.

Hlavní oportunní infekce:

• pneumocystová pneumonie (Pneumocystis carinii) • kryptokoková meningitis a enteritis (Cryptococcus

neoformans), • cytomegalovirová chorioretinitis s oslepnutím• atypické mykobakteriózy (zvl. M. avium a intracelullare)• toxoplasmová encefalitis (Toxoplasma gondii)• bacilární angiomatóza – kožní noduly vzniklé infekcí

Rochalimea henselae• persistující průjem (Cryptosporidium, Isospora aj.)

Sekundární nádory

• Kaposiho sarkom – jako transformační faktor snad CMV. Postižena kůže, pak slezina, uzliny, plíce a pak generalizace

• Ne-Hodgkinovy lymfomy – vždy B typu, většinou s vysokým stupněm malignity, často v CNS

• Karcinom hrdla děložního, u mužů análního kanálu. Je vyvolán HPV, jenž častěji infikuje osoby HIV pozitivní.

• Nervové postižení při HIV infekci• vzniká v 70-9%ˇpřípadů. • při serokonverzi může být meningoencefalitis• ve finální fázi: aseptická meningitis, vakuolární myelopatie,

periferní neuropatie a progresivní encefalopatie = AIDS-dementia komplex, nejčastější a nejvážnější

• • Průběh vrozené HIV infekce:• Vzniká obraz kombinované imunodeficience. Je dysfunkce

thymu, od narození je snížen počet T4 buněk.

Amyloid

• Proteinová substance variabilní chemické stavby ukládaná mezibuněčně

• Amorfní, růžová• Tvořená dlouhými fibrilami (7,5-10nm)• Kongo červeň pozitivní, navíc se zelenou

birifringencí v polarizovaném světle.

Základní typy amyloidu

• AL (primární)-z lehkých řetězců imunoglobulínů, častá u mnohotného myelomu

• AA (sekundární)-syntéza v játrech. Spojená s chronickými hnisavými záněty, nádory, někdy bez zjevné příčiny

• A-beta-nachází se u Alzheimerovy nemoci

Amyloidosis

• Ukládání amyloidu do tkání, buď systémově nebo lokálně

• Může být hereditární• Nejčastěji ve stěně cév a kapilár

Primární amyloidoza

• Systémové ukládání AL amyloidu• Nejčastěji ve spojení s mnohotným myelomem• NEBO s B lymfomy• NEBO s monoklonální gamapatií

Sekundární amyloidóza

• Obvykle přítomná vyvolávající choroba (tbc, chronická osteomyelitida, rheumatoidni arthritis, heroinismus, karcinomy)

• Typicky postiženo mnoho orgánů a soustav

Senilní amyloidóza

• Systémové ukládání amyloidu u pacientů nad 70-80 let věku

• Často v srdci (kardiální amyloidóza)

Nejčastěji poškozené orgány

• Ledviny: zvětšené, bělavé, voskovité, depozice v cévách, glomerulech.

• Slezina: nodulární, difúzní, mapovitá depozita• Játra: hepatomegálie, atrofie hepatocytů• Malé cévy: kůže, dáseň, rektum-vhodné pro

diagnostiku