Indica la diagnosi corretta:

1B

1A

1C

1D 1E

a Mononucleosib Iperplasia follicolare reattivac Recidiva di linfoma di Hodgkind Linfoma follicolare di grado 3e Toxoplasmosi

SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole

27375 LUGLIO/AGOSTO 2010 TRIBUNA MEDICA TICINESE

Storia clinicaUomo di 35 anni HIV positivo cono-sciuto per esiti di linfoma di Hodgkintrattato con radio- e chemioterapia, inremissione completa da tre anni. Ilpaziente consulta il medico per l’im-provvisa comparsa di linfoadenopatienucali, ascellari ed inguinali non dolo-rose. L’esame obiettivo non rileva ulte-riori particolarità. Gli esami di laborato-rio sono nella norma. Un’indagine PETmostra aumento dell’attività gluco-ossidativa a livello delle stazioni linfo-nodali sopra citate (Figura 1A).Clinicamente si sospetta una recidivadel noto linfoma e si procede pertantoa biopsia di un linfonodo ascellare di 3cm di diametro per esame anatomo-patologico. Le analisi istologichemostrano numerosi follicoli linfatici inparte deformati che si estendono nellazona corticale e paracorticale del linfo-nodo (Figure 1B e 1C). A forte ingran-dimento i follicoli linfatici sono caratte-rizzati da centro germinativo promi-nente ben demarcato dalla zona man-tellare che appare polarizzata (Figura1D). Nel centro germinativo si notanoelementi linfoidi di taglia medio-gran-de e numerosi macrofagi con fagocito-si di detrito nucleare (Figura 1E).

PATOLOGIA IN PILLOLENr. 51

L. Mazzucchelli, L. Ceriani

DiagnosiIperplasia follicolare reattiva

CommentoL’aumento di volume di un linfonodooppure di tessuto linforeticolare dialtri organi può essere secondario adiperplasia di linfociti, plasmacelluleoppure istiociti a seguito di stimola-zione da parte di una grande varietàdi antigeni. Si tratta di una condizio-ne benigna e reversibile che istologi-camente può essere suddivisa in iper-plasia follicolare reattiva, iperplasiaparacorticale diffusa ed istiocitosi deiseni.

L’iperplasia follicolare viene comune-mente associata ad infezioni viralioppure batteriche. Viene spessoosservata in bambini ed adolescentimentre è più rara negli adulti.Istologicamente è caratterizzata dallapresenza di follicoli linfatici promi-nenti che non si limitano ad occupa-re la zona corticale del linfonodo masi estendono anche alla zona para-corticale e midollare assumendospesso forme distorte. I follicoli linfa-tici sono costituiti da centro germina-tivo espanso contenente elementi lin-foidi prevalentemente immaturi, net-tamente demarcato dalla zona man-tellare. Quest’ultima è immediata-mente adiacente, circonda il centrogerminativo ed è costituita da linfoci-ti di aspetto maturo. I processi immu-nologici che avvengono nei follicolilinfatici sono principalmente coinvoltinei meccanismi di difesa umorale.All’interno del centro germinativovengono infatti selezionati linfocitidella linea B che dimostrano forteaffinità per un particolare antigene eche quindi possono differenziarsi inplasmacellule in grado di produrreanticorpi specifici. I linfociti non ido-nei in quanto non in grado di svilup-pare un forte legame con l’antigenevengono per contro eliminati tramiteapoptosi. Questi processi di matura-zione cellulare necessitano energia e

questo si riflette in un aumento del-l’attività gluco-ossiditava che puòessere rilevata da un esame PET.

Tra le diagnosi differenziali dell’iper-plasia follicolare bisogna considerareanche l’eventualità di un’infezioneHIV (human immunodeficiency virus).Infatti nella fase acuta dell’infezionesi osserva tipicamente una forteespansione dei follicoli linfatici chepuò perdurare per lungo tempo. Senon viene appropriatamente trattata,l’infezione progredisce con gradualescomparsa dei follicoli linfatici perterminare con quadri di aplasia linfo-citica. La presenza di HIV in un linfo-nodo può essere dimostrata con ana-lisi immunoistochimiche tramite anti-corpi diretti contro la proteina viralep24. Questa proteina è infatti evi-denziabile nei centri germinativi prin-cipalmente in corrispondenza di cel-lule dendritiche follicolari che a lorovolta sono identificabili con anticorpianti-CD21 (Figura 2) e che, a livelllofunzionale, sono coinvolte nella pre-sentazione di antigeni virali a linfoci-ti. In pazienti non trattati, l’espressio-ne di p24 in cellule dendritiche folli-colari oppure in linfociti e macrofagiè presente dalla fase acuta subitodopo l’inizio dell’infezione fino allefasi terminali della malattia quandole cellule dedritiche vengono pro-gressivamente distrutte. Per questo

motivo le analisi immunoistochimicherappresentano un test molto robustoed utile per rilevare la presenza d’in-fezione HIV in linfonodi, tessuto lin-foreticolare extranodale oppure folli-coli linfatici reattivi nel contesto diprocessi flogistici di qualsiasi tessuto.Evidentemente, in un contesto clinicousuale, la diagnosi d’infezione HIVviene confermata da test sierologici.Tuttavia alcuni pazienti si presentanocon la comparsa improvvisa di linfoa-denopatie diffuse senza lamentaresintomi sospetti d’infezione HIV evengono pertanto indagati con biop-sie per escludere tra l’altro un proces-so neoplastico. In pazienti HIV+ intrattamento con antiretrovirali l’e-spressione di HIV p24 resta docu-mentabile per diversi mesi e non ècorrelata al tasso di viremia.Alla luce dell’alta specificità e sensiti-vità delle analisi immunoistochimi-che, l’espressione di HIV p24 andreb-be ricercata in tutti i casi di linfoade-nopatia con iperplasia follicolareoppure in presenza di follicoli linfaticiiperplastici del tessuto linforeticolareextranodale. L’espressione di HIV p24negli ultimi anni è stata infatti docu-mentata in diversi tessuti di pazientiHIV+ quali tonsille, timo, ghiandolesalivari, encefalo e midollo spinale,retina, muscolatura striata, stomaco,intestino, fegato, placenta ecc.Ciononostante persiste ancora tra

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Fig 2: Espressione di p24 in un centro germinativo, principalmente in cellule dendritiche folli-colari (A). Quest’ultime possono essere evidenziate tramite anticorpi anti-CD21 (B)

A B

anatomo-patologi una certa riluttan-za ad impiegare questo test in conte-sti di iperplasia follicolare. Questasituazione è sicuramente dovuta altimore di trovarsi in difficoltà medico-legali per aver eseguito un test perHIV senza aver ottenuto il permessodel paziente. Si tratta di una situazio-ne unica in patologia dal momentoche l’essenza di un esame istopatolo-gico è proprio quella di diagnosticareuna malattia. Una situazione cheperaltro non è giustificata da nessunarestrizione etica o medico-legale mapiuttosto riflette falsi pregiudizi afronte di un’infezione HIV. Nessunpatologo si potrebbe infatti immagi-nare di non diagnosticare un cancroper paura di ledere il diritto delpaziente di essere informato su unamalattia potenzialmente pericolosa. Ilpatologo, d’altronde, diagnostica giàsenza nessuna riserva altre malattieinfettive che tra l’altro si trasmettonoper via sessuale come ad esempioinfezioni HBV, oppure infezioni lega-te a HPV o Trichomonas. Non biso-gna inoltre dimenticare che la dia-gnosi precoce d’infezione HIV va abeneficio del paziente in quanto per-mette di iniziare un trattamento anti-retrovirale riducendo tra l’altro lepossibilità di contagio di terzi. Infineè anche importante sottolineare chela diagnosi anatomo-patologica nonviene comunicata direttamente alpaziente ma al medico curante chedovrà poi informare in manieraappropriata il paziente.

In conclusione, le analisi immunoisto-chimiche per p24 rappresentano unmetodo valido per diagnosticareun’infezione HIV e devono essere uti-lizzate di routine e senza riserva dal-l’anatomo-patologo ogni volta che èconfrontato con un quadro di iper-plasia follicolare del tessuto linforeti-colare senza cause conosciute. Percontro il clinico deve ricordare chequadri di iperplasia follicolare, princi-palmente dovuti a infezioni batteri-

che e virali, devono essere considera-ti nella diagnosi differenziale di linfo-mi o altri processi neoplastici linfono-dali agli esami PET.

L. MazzucchelliIstituto cantonale di patologia, LocarnoL. CerianiServizio di medicina nucleare, OSG Bellinzona

Bibliografia

Moonim MT et al. Identifying HIV infection indiagnostic histopathology tissue samples – therole of HIV-1 p24 immunohistochemistry inidentifying clinically unsuspected HIV infec-tion: a 3-year analysis. Histopathology, 2010,56:530-541

Mahadeva U et al. P24 immunohistochemistryon lymphoid tissue: the histopathologist’s rolein HIV diagnosis. Histopathology, 2010, 56:542-547

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