Patofyziologie předčasného porodu

doc. MUDr. Antonín Pařízek, CSc.

Gynekologicko-porodnická klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní

nemocnice v Praze

Mechanizmus začátku porodu

Zásadní změna v poznání• specificky lidský/jedinečný proces• zvířecí modely vyhovují pouze částečně

Proč princip chápání biologie předčasného porodu ?

poznání mechanizmu prevence

léčba

Porod

Včasný versus předčasný

Stejný mechanizmus

Čistokrevní kůň 339 ± 3 dnyPony 325 ± 3 dny

Transfer embrya Čistokrevní kůň Pony 332 ± 2.8 dnyPony čistokrevní kůň 331 ± 2.7 dny

ZávěrRozhoduje fetální i mateřský genom+ vlivy prostředí Goncalves et al.

Včasný versus předčasný porod

Porod v termínuVýsledek fyziologické aktivace porodních

mechanizmů

Předčasný porod

Důsledek patologických procesů

Včasný versus předčasný porod

Porod = syndrom

Shodný mechanizmus↓

aktivovaná deciduapříprava děložního hrdla

zvýšená/předčasná kontraktilita myometria

Předčasný porod

Pojem "předčasný porod" • nemá vypovídající hodnotu o

příčině

Myocyt myometria

• struktura• funkce

Názvosloví

Parturitionzměny vedoucí k přípravě porodu

Labor & Deliveryděložní aktivita & vypuzení plodu z

dělohy

Porod je akutní proces ↑ frekvence a intenzita děložních

kontrakcízkrácení a dilatace hrdla dělohyvypuzení plodu (obvykle 24 hod.)

Parturitionpříprava na akutní proces (obvykle týdny)

Týdny versus Hodiny

The initiation of parturition and the onset af labor. Cunningham et al.from Goncalves L.F., Romero R. Mechanismus of the initiation of human parturation

Biochemical mediators involvd in to four phases of parturition. Norwitz et al. from Goncalves L.F., Romero R. Mechanismus of the initiation of human parturation

Délka těhotenství

• těhotenství u lidí přibližně 38 týdnů (po početí)• etnické odlišnosti

Myš závisí na zralosti plicní tkáně

Člověk - vývoj placenty - zvláště na expresi genu pro - corticotropin-releasing hormon (CRH) v placentě

Pace maker porodu u člověka

PlacentaExprese genu pro corticotropin-releasing

hormon (CRH)

„Placentární hodiny“

Dynamika CRH

Načasování porodu určují "placentární hodiny"

Corticotropin-releasing hormone (CRH)

41-aminopeptidVale et al in 1981

Centrální produkceparaventricularní jádrohypotalamo-hypofyzární systém= stresová reakce ACTH -endorfiny

Periferní tkáňT-lymfocytyPlacenta – masivní produkce

CRH

• tvorba CRH placentou jen u primátů • opice - vrchol produkce CRH uprostřed

gestačního období • pouze u lidoopů nastává exponenciální

vzestup hladiny CRH, jako u lidí • lidé a lidoopi tvoří v krevním oběhu

vazebný protein pro CRH (CRHBP)• konec těhotenství hladina CRHPB ↓↓↓

= biologická dostupnost CRH roste ↑↑↑

CRH

• tvorba v placentě• roste s vývojem těhotenství

exponenciálně• maximum v době porodu vrcholí

Předčasný porod• exponenciální vzestup rychlý

Prodloužené těhotenství• exponenciální vzestup pomalejší

Corticotropin-releasing hormone receptors (CRHR)

• dvě receptorové formy typ I a 2• oddělené genetické kódování (CRHR1 and

CRHR2 )

CRH matka Syncytiotrofoblast

CRH, progesteron, a estrogeny

↑↑↑ plod ↑matka

Kortizol ↑ CRH gen= ↑

CRH

CRH plod(receptory hypofýzaa fetální nadledvina)

UV CRH CNS ACTH nadledviny kortizol a DHEAS zrání plic nadledviny kortizol a DHEAS

kortizol CRHDHEAS estrogen

CRH - receptory

Myometrium několik CRH receptorů

Těhotenství • nejběžnější forma receptoru = CRH1α• vyvolává disociaci podjednotky α G-proteinu • převádí signály CRH receptoru do

intracelulárních efektorů • udržování relaxace myometria

CRH - receptory

Myometrium několik CRH receptorů

Porod• změna formy receptoru útlum relaxace • aktivace cesty proteinu Gαq • aktivace proteinkinázy C a kontraktilní pochody

• CRH posiluje kontrakce oxytocinem a PG

- jednorázové stanovení CRH = malou citlivost pro stanovení termínu porodu- u těhotných žen jsou velké rozdíly v hladinách

CRH- ale vysoká hladina CRH = zvýšeného rizika

předčasného porodu

- nejpřesněji predikuje dynamika mateřského CRH

CRH

Nejpřesnější biomarkery porodu (začátek do 48 hodin)

• leukocytóza nad 12.000 před 28. týdnem • CRH po 28. týdnu

Hill Jaquelyn L. et al.: Prediction of preterm birth in symptomatic women using decision tree modeling for biomarkers.Am J Obstet Gynecol 2008; 190:468.e1-468.e9.

CRH

Pokus o predikční model pro termín začátku porodu

(náchylnost k předčasným porodům)

Stanovení CRH • metodicky náročné (nestabilita analytu)• finančně nákladné

Bohaté vlastní zkušenosti…

CRH

Avšak…

ne všechny předčasné porody jsou důsledkem změn v tvorbě placentárního CRH

Předčasný porod

• infekce resp. zánět NE !• uteroplacentární ischemie• přepětí dělohy• abnormální reakce na štěp• alergické jevy• poruchy děložního čípku • hormonální poruchy• stres

CRH

Takže…

nízká hladina plasmatického CRH u matkynebezpečí předčasného porodu

nevylučuje

CRH

• hodnocení hladin CRH zřeteli etnicita • černé Američanky = ↓ hladinu CRH • dynamika koreluje přesně

Kortizol a DHEAS plíce surfaktant A + fosfolipidy plodová voda amnion COX 2 a PG E2 prostup (chorium a decidua) do myometria

Aktivace myometria v době porodu

Exprese skupiny proteinů tzv."proteiny, související s kontrakcemi„ (contraction-associated proteins)

Proteiny, před porodem způsobuji:• změknutí děložního hrdla• rytmická kontrakční činnost

Extracelulární matrix (ECM) Mýtus: uzávěrový sfinkterový mechanizmus = NE !!!

ECM: makromolekuly – kolagen, proteoglykany,

elastin,glykoproteiny, fibronektin

Tzn. genetická aktivita….

3 období ECMProliferační (začátek těhotenství)• ↑ myocyty• ↑ anti-aptotické proteiny (BCl-1 a BC-xL)Hypetrofické (2.polovina)• kolagen 1 a kolagen III a kaldesmon ↓↓↓ progesteron

Kontraktilní (parturition)• změny buněčné membrány• změny intracelulární ( ↑ aktin a aktin)

Contraction-associated proteins

Stimulace součinnosti mezi molekulami bílkovinaktinu a myosinu a vyvolávají kontraktilitu

myometria Navýšení vzrušivost jednotlivých individuálníchbuněk myometria

Podpora mezibuněčné soudržnosti (connectivity), souhra a umožnění vzniku synchronních kontrakcí

Proteiny – kontraktilita myocytů

Kontrakce=interakce mezi aktinem a myosinem

Aktinu z formy globulární na filamentózní

aktin se dále musí připojit k cytoskeletu na vazebných místech buněčné stěny

vývoj tahu (tenze); v těchto místech se pojí buňka k mezibuněčné matrix

Proteiny – kontraktilita myocytů

Myosinaktivace fosforylací myosin-kinázou lehkých

řetězců • enzym je aktivován kalmodulinem + intra-Ca2+

Po depolarizaci myocytu influx extracelulárního Ca2+ (voltage regulated calcium channels) nastává uvolnění nitrobuněčných zásob Ca2+

další zvýšení intracelulárního Ca2+

Interakci myosin-aktin = kontrakce svalu

Kanály Ca2+

Kanály blokuje (tlumení kontrakcí)Nifedipin

Kanály otvírá (působí děložní kontrakce)Prostaglandiny E a FOxytocin

Bílkoviny - excitabilita myocytů

Myocyty• elektrochemický gradient • sodíko-draslíková pumpa• vnitřek myocytu je vnějšku trvale

negativní

Bílkoviny - excitabilita myocytů

TěhotenstvíDraslíkový kanál řízen • koncentrací Ca2+

• elektrickým napětím (↑efflux K+)polarizace, resp. hyperpolarizace =

relaxacePorodzměna distribuce a funkci těchto kanálů

Bílkoviny - excitabilita myocytů

Porod- ↓ stimulace k depolarizaci

nastává influx Ca2+

- ubývání sympatických receptorů β 2 a β 3

- rozšiřují K+ kanály

Proteiny – buněčná soudržnost(intercellular connectivity)

Porodní aktivita myometria = nutnost synchronizace(synchronizace elektrické aktivity)• aktivita buněk myometria musí být současná pak účinné kontrakce vypuzení plodu• v děloze neexistuje regulátor (pacemaker)

Podobné buňky = nedávno objeveny

Elektrické vedení - spojovací myofibrily

Proteiny – buněčná soudržnost(intercellular connectivity)

• myocyty spojeny kanály/póry (gap junctions) = polymery bílkoviny zvané connexin 43 • kanály myocyty fungují společně a v

souladu

Myometrium Těhotenství tkáně s nízkou soudržností (konektivitou)

myocytů Porod tkáň o význačné soudržnosti (connexin 43)

Příčina vzniku pórů = endokrinní a parakrinním uvolňováním PG F 2α

+ místním uvolněním iontů Ca2+

Extenzivní soudržnost polarizované (relaxované) myocyty

depolarizují depolarizace (kontrakce) po celé děloze

Myometrium příprava k porodu

Parturation

• nízká soudržnost (konektivita) myocytů (konverze) = ↑↑↑soudržnosti

Další mechanizmy…

• význam progesteronu• zralost plicní tkáně• aktivace myometria zvýšeným napětím• aktivace plodových obalů • zrání děložního hrdla (cervical

softening)

Děkuji za pozornost