Patofyziologie krve, krvetvorné tkáně a krevního srážení

MUDr. M. Jurajda, PhD.

Krev – složení a funkce

• Mesenchymového původu

• Buněčná složka

• Nebuněčná složka – „extracelulární hmota“

Funkce krve

• Vlastní funkce krve - transport

• Hemostáza

Vymezení oboru hematologie

• Hematologie se zabývá krví a krvetvornými orgány– periferní krev– červená kostní dřeň– mízní uzliny

• játra, slezina

Základní hematologické poruchy

• Nedostatek krevních elementů

• Nadbytek krevních elementů

• Hematologické malignity

• Krvácivé stavy

• Trombotické stavy

Ontogeneza krvetvorby

Extraembryonální mezenchymJátra: 6. týden - porodSlezina, tymus, uzliny: 8.- 16. týdenČervená kostní dřeň: 12. týden –

Extramedulární hematopoéza

Erytropoéza během vývoje

Nedostatek krevních elementů

• Anémie

• Leukopenie

• Trombocytopenie

Nadbytek krevních elementů

• Polycythaemia vera x polyglobulia

• Myelofibróza

• Primární trombocytémie

• Leukocytóza

• Leukemoidní reakce

Hematologické malignity

• Leukémie akutní a chronické

• Lymfomy

Krvácivé stavy

• Koagulopatie

• Krvácivé stavy z cévních příčin

• Trombocytopatie, trombocytopenie

• Krvácivé stavy z jiných příčin (DIK)

Anémie

• Základní rysem anémie je snížení množství hemoglobinu a zpravidla také hematokritu a počtu erytrocytů v jednotkovém objemu krve.

• Na množství hemoglobinu závisí transportní kapacita krve pro kyslík.

• Pozor na rozdíly mezi pohlavími

• Nadmořská výška

Klasifikace anémií

• Patofyziologická

• morfologická

Fyziologické hodnoty erytrocytů

Muži ženy

Hemoglobin 135-175 g/l 120-168 g/l

Hematokrit 0,38-0,49 0,35-0,46

Erytrocyty 4,2-5,8 1012/l 3,8-5,2 1012/l

Objem (MCV) 80-95 fl 80-95 fl

MCH 27-32 pg 27-32 pg

MCHC 0,32-0,37 0,32-0,37

Projevy anémií

• Závisí na etiologii, hloubce a rychlosti vzniku

• Únava, dušnost, palpitace, bolesti hlavy závratě a otoky

• Objektivně bledost kůže a sliznic, tachykardie, systolický šelest, splenomegalie, ikterus

Poznámky k morfologii erytrocytů

• Normocyty 7,2 µm– Makrocyty >8,2 µm, megalocyty >12 µm– Anizocytóza (5-7% norma)

• Poikilocyty – různý tvar (kapka, hruška, činka)• Schistocyty/schizocyty (skořápka, přilba)• Sférocyty (kulovitý tvar)• Drepanocyty (hemoglobin S)• Akantocyty - ostny, leptocyty – terčovitý chrakter

Změny barvitelnosti

• Hypochromie, anisochromie

• Polychromázie bazofilní cytoplazma mladých erytrocytů

• Bazofilní tečkování – otrava těžkými kovy

• Heinzova tělíska – kulovité modré útvary na obvodu krvinek – některé otravy, hemolytické anémie

Změny barvitelnosti

• Howel-Jolly tělíska jsou zbytky jádra barvící se červeně až červenofialově

• Cabotovy- Schleipovy prstence fialově červené kroužky a kličky

• Siderocyty – berlínskou modří se barví trojmocné železo

• Sideroblasty – erytroblasty se siderofilními zrny kolem jádra

Rozdělení anémií podle etiologie

• snížená krvetvorba – sideropenické– megaloblastové anémie– z útlumu krvetvorby– anémie chronických chorob– thalasémie

• zvýšené ztráty– chronická posthemorhagická– hemolytické

• korpuskulární• extrakorpuskulární

• Akutní posthemorhagická

Anémie ze snížené tvorby

• Sideropenie je nejčastější příčinou anémie, anémii při sideropenii považujeme za pozdní příznak.– patologické ztráty– Nedostatečný příjem– Zvýšená spotřeba

• Patologické ztráty– Urogenitální systém– Trávící systém– Opakované odběry krve

• Nedostatečný příjem– Malnutrice– Malabsopce železa

• Zvýšená spotřeba– Růst, gravidita

Anémie z nedostatku vit. B12 a kyseliny listové

• Popisně nazývány jako megaloblastové anéme.

• Nedostatek vit. B12 postihuje všechny rychle rostoucí tkáně (syntéza DNA)

Megaloblastové anémie

• Gastrogenní příčiny– Perniciosní– postresekční

• Enterogenní příčiny– Céliakie, selektivní malabsorpce B12, stagnující

klička, resekce ilea

• Jiné příčiny– Těhotenství (kys. listová), antimetabolity-metotrexat,

nutriční-nedostatek živočišné potravy

Anémie z útlumu krvetvorby

• Aplastické anémie

• Myelodysplastický syndrom

• Kongenitální aplastické a dyserytropoetické anémie

• „Pure red cell aplasia“

Aplastická anémie

• Syndrom, kdy dřeňový útlum je vyvolán řadou příčin– Idiopatické– Chloramfenikol– Fenylbutazon– Sulfonamidy– Antiepileptika– cytostatika

Aplastická anémie

• Anémie, trombocytopenie i granulocytopenie

• kostní dřeň chudá na buňky

• Krvácivé projevy, infekční komplikace

Myelodysplastický syndrom

• Anémie, leukopenie, trombocytopenie,ale kostní dřeň bohatá na buňky.

• V kostní dřeni a v periferii často abnormální buňky

• Preleukemický stav

• Patofyziologicky porucha myeloidní kmenové bb. s rizikem rozvoje leukemie

Kongenitální aplastická anémie

• Fanconiho anémie, autosomálně recesivně dědičný stav

• FANCA – FANCM

• FA/BRCA dráha se podílí na reparaci DNA

Čistá aplázie červené řady

• Čisté chybění erytroblastů v kostní dřeni, myeloidní a megakaryocytová řada zachovány

• Vrozená x získaná – aplastická krize u sférocytózy, thymom, lymfomy, karcinomy, SLE

Symptomatické anémie

• U malignit– Okultní krvácení, útlak dřeně, cytostatická

terapie, poolování ve slezině

• U chronických infekcí– Postižení metabolismu železa

• U hepatopatií, u alkoholismu

• U nefropatií– erytropoetin

Thalasemie

• Porucha syntézy globinových řetězců ve smyslu kvantitativním

• Viz. dále

Anémie ze zvýšených ztrát

• Hemolytické anémie– Korpuskulární

• Membránové defekty• Defekty hemoglobinu - strukturní• Defekty metabolismu erytrocytu

– Extrakorpuskulární• Autoimunitní• Paroxysmální chladová, noční hemoglobinurie• mikroangiopatická

Membránové defekty

• Dědičná sférocytóza– Plazmatická membrána zvýšeně propustná

pro sodík– Při nedostatku Glc hromadění sodíku v bb. A

změna tvaru

• Dědičná eliptocytóza

Enzymové defekty erytrocytů

• Nedostatek G6PD– Velké množství alel– Klinicky různé formy

• Chronická hemolytická anémie• Favismus• Akutní poléková hemolytická anémie (antimalarika)• Novorozenecká žloutenka

Enzymové defekty erytrocytů

• Nedostatek pyruvát kinázy PK– Vzácná příčina hemolytické anémie

Hemoglobinopatie

• Syntéza vadných řetězců

• Známo asi 200 typů z nichž 50 je klinicky významných

Srpkovitá anémie

• Hemoglobin S

• Menší afinita ke kyslíku – snáze odevzdává kyslík v tkáních

• Deoxygenovaný hemoglobin S je 50x méně rozpustný než HbA a tvoří polymery, což vede k srpkovatění erytrocytů

Extrakorpuskulární anémie

• Idiopatická autoimunitní hemolytická anémie AIHA

• AIHA s chladovými protilátkami – aglutinace erytrocytů v akrálních částech těla

• Polékové formy imunitní hemolytické anémie• Paroxysmální chladová hemoglobinurie –

umožňují vazbu komplementu• Paroxysmální noční hemoglobinurie

– Vzestup pCO2 během spánku

• Mikroangiopatická hemolitická anémie - fibrin

Methemoglobinémie

• Získané – polékové

• Vrozený defekt NADH – methemoglobinreduktázy, vzácný autosomálně recesivně dědičný stav

• Hemoglobinopatie M, některé defektní hemoglobiny jsou náchylnější k oxidaci železa

Akutní posthemoragická anémie

• Akutní stav

• Přesuny tekutin z tkání do cirkulace.

• Náhlá ztráta kolem 0,5l krve se snáší zpravidla dobře

• Náhlá ztráta 1,5 – 2,0l krve může být smrtelná

Poznámky k regulaci bilance Fe

Železo v organismu

• Železo v ionizované formě je velmi reaktivní a proto je v těle vázáno na anionty organických kyselin a proteiny

• Funkční feroproteiny a skladové proteiny (feritin a hemosiderin)

Obsah železa v organismu

• 35-45 mg na kg tělesné váhy

• 60-70% v erytrocytech

• 10% myoglobin

• 20-30% zásobní železo

Bilance železa v organismu

• 10-20 mg obsah železa v denní stravě

• 0,5-1 mg denní ztráty u mužů 1-2 mg u žen

• Vstřebává se 5-10%

Vstřebávání v organismu

• Vstřebání probíhá v duodenu a proximálním jejunu

• Vstřebávání hemového a nehemového železa se liší

• Absorpce hemového železa je efektivnější

Transport v organismu

• Transferin váže trojmocné železo

• Skladování železa – hepatocyty, RES

• Feritin

• hemosiderin

Nedostatek Fe

• Snížený příjem :nedostatek v potravě, maldigesce, malabsorpce

• Zvýšené ztráty

• Zvýšená potřeba

Přetížení Fe

• Parenterální přívod

• transfuze

• Zvýšený rozpad erytrocytů

• Hereditární hemochromatózy – porucha regulace vstřebávání

Poznámky k vitamínu B12

• Cyanocobalamin, hydroxycobalamin, deoxyadenosylcobalamin, methylcobalamin

• V potravě vázán na proteiny

• Maximální resorpční kapacita odpovídá potřebám, velké zásoby v játrech

• Tvorba erytrocytů, perniciózní anemie

Vstřebávání vit. B12

• Cobalaminy jsou uvolňovány z vazby na proteiny v žaludku.

• Vážou se na R-proteiny (glykoproteiny) produkované slinnými žlázami a žaludečními žlázami

• Komplexy s R-proteiny jsou degradovány pankreatickými proteázami

• Vazba na vnitřní faktor pocházející ze žaludku

• Dimer IF se dvěma molekulami vit. B12 se váže na receptory enterocytů terminálního ilea.

• Zpracování v enterocytu není přesně známé

• V krvi vázán na globulin transkobalamin II

• 1-2% B12 se vstřebává pasivně v tenkém střevě.

Poznámky ke genetice hemoglobinu

• Heterotetramer

• HbA1 α2β2 96-98%

• HbA2 α2δ2 2%

• HbF α2γ2 během 1. roku mizí z oběhu

Erytropoéza během vývoje

Genetika hemoglobinu

• β 11p15.5 betaglobinový cluster– (beta, gama, delta, epsilon)

• α1 + α2 16pter-p13.3 alfaglobinový cluster– (alfa, dzeta)

Srpkovitá anémie

• Mutace v kodonu kódujícím 6. aminokyselinu β globinového řetězce.

• Glu—val hemoglobin S

• Glu—lys hemoglobin C

Frameshift mutations

• Hemoglobin Cranston, Constant Spring

Nesouměrný crossing over

• Hemoglobin Lepore

Molekulárně biologická patogeneze thalasémií

• Pro pochopení molekulárně biologické etiopatogenze thalasemií je nutná znalost organizace genů kódujících α řetězce a β řetězce hemoglobinu

Thalasémie

α thalasémie

• Způsobeny převážně delecemi genů pro alfa řetězec hemoglobinu

• Hemoglobin H (HbH) homotetramer beta řetězců

Příčiny

• Asymetrický crossing over

• Dlouhé delece obou alfaglobinových genů

• Mutace vedoucí ke ztrátě funkčnosti genu

β thalasémie

• Narušená syntéza beta řetězce

• Projevy závisí na míře produkce beta řetězců

• Způsobeno větším počtem možných mutací v genu pro beta řetězec

• Dědičnost autosomálně recesivní

HPFH

• Hereditary persistence of fetal hemoglobin

• Bez klinických příznaků

• Možnost léčby thalasemií

Polycytemia vera x polyglobulie

• Primární polycytémie: zvětšení počtu všech krevních elementů a objemu krve

• Polyglobulie: zvýšená hladina erytropoetinu, buďto pokles parciálního tlaku kyslíku, nebo paraneoplazie při nádorech ledvin, CNS, feochromocytomu.

Koagulační kaskáda