Patofyziologie kostí a svalů

Click here to load reader

  • date post

    12-Jan-2016
  • Category

    Documents

  • view

    66
  • download

    0

Embed Size (px)

description

Patofyziologie kostí a svalů. 14. 4. 2010. Kostní remodelace. Aktivace osteoklastů Resorbční fáze- v důsledku aktivace osteoklastů- krátká Reverzní fáze- kostní povrch je pokryt mononukleáry, ale novotvorba kosti dosud nezačala- krátká - PowerPoint PPT Presentation

Transcript of Patofyziologie kostí a svalů

  • Patofyziologie kost a sval14. 4. 2010

  • Kostn remodelaceAktivace osteoklastResorbn fze- v dsledku aktivace osteoklast- krtkReverzn fze- kostn povrch je pokryt mononuklery, ale novotvorba kosti dosud nezaala- krtk Forman fze- produkce osteblast ve vlnch v kostn matrix- dlouh. Tyto buky se postupn sead, proniknou do kosti jako osteocyty a podlehnou apoptze.

  • Receptor aktivtor NF-B (RANK), jeho ligand (RANKL) a osteoprotegerin (OPG)Vyeena interakce mezi osteoklastickmi a osteoblastickmi liniemi. astn se j ti lenov rodiny TNF a receptor pro TNF. Osteoblasty produkuj RANKL, ligand pro receptor aktivtor pro NF- B (RANK) na hemopoetickch bukch. Tento receptor aktivuje jejich diferenciaci a udruje jejich funkciOsteoblasty produkuj a sekretuj osteoprotegerin (OPG), receptor, kter blokuje interakci RANKL/RANK.

  • Molekulrn charakteristiky tridy OPG/RANK/RANKLRANKL nle k rodin TNF. Ti izoformy (RANKL1, RANKL2 a RANKL3-solubiln.Membrnov vzan RANK a solubiln OPG pat do rodiny receptor pro TNF. OPG je lkajc receptor pro zbranu vazby RANKL na RANK.

  • Signalizace RANK

    1. krok: vazba RANK na adaptorov protein TRAF6 pomoc cytoplasmatick domny RANK. TRAF6 operuje jako zsadn adaptor, kter podporuje expresi gen specificky urujcch aktivaci a diferenciaci osteoklast.Downstream cle jsou transkripn faktory jako NF-B a molekuly , kter se astn v signln transdukci: MAP kinzy (p38 stressov kinza, JNK, ERK); komponenty cesty PI3K/Ak a mTOR (mammalian target of rapamycin). Efekty RANKL na osteoklasty vyplv z tchto komplexnch intracelulrnch signln transduknch cest.

  • A: Oestrogen replete state. Osteoclasts are formed by interaction between macrophagic, monocytic precursor cells and cells of the osteoblast lineage, but might also be initiated by inflammatory cells, especially T cells. Osteoclasts express receptor activator of NFB (RANK). The RANK ligand (RANKL) enhances each of these steps whereas osteoprotegerin, a decoy receptor, blocks this interaction. B: Oestrogen deficient state. Important bone sparing effects of oestrogen take place via modulation of bone cell lifespan and reduced cytokine-driven osteoclastogenesis. In the absence of oestrogen, the pool of T cells secreting tumour necrosis factor is expanded through a mechanism involving reduced transforming growth factor . Additionally, monocytes secrete increased amounts of interleukin-1. Tumour necrosis factor stimulates M-CSF (macrophage colony-stimulating factor) and RANKL production and acts on osteoclast progenitors primed by RANKL, to heighten osteoclast generation. RANKL and interleukin-1 also act to increase osteoclast survival by preventing apoptosis. As a result, in oestrogen deficiency, the number of functional basic multicellular units in bone is substantially increased. This model is based predominantly on studies in ovariectomised animals.

  • Receptor aktivtor NF- B (RANK), jeho ligand (RANKL) a osteoprotegerin (OPG)

    Stimultory resorbce kosti zvyuj expresi RANKL v osteoblastech a nkter tak sniuj expresi OPG. Kostn buky exprimuj membrnov vzanou formu RANKL, a proto mus osteoblasty vstupovat do fyzikln interakce s osteoklastickmi prekurzotry , aby dolo k aktivaci RANK.Solubiln RANKL mohou produkovat aktivovan T-lymfocyty. Hladiny OPG rostou s vkemPolymorfismy v genu pro OPG byly asociovny s osteoporotickmi frakturami a rozdly v kostn denzit.

  • RANKL a osteoprotegrin (OPG) jako konen efektorov cytokiny u malignch nemoc skeletu (k pedchozmu obrzku).1) Interakce RANKL s RANK podporuje diferenciaci a aktivaci osteoklast 2) Aktivovan osteoklasty zpsobuj humorln hyperkalcmii u malignit, osteolytickch metastz, patologickch fraktur a u bolest spojench s malignitou 3) OPG funguje jako receptor, kter neutralizuje RANKL, m zabrauje jeho vazb s RANK.

  • RANKL a osteoprotegrin (OPG) jako konen efektorov cytokiny u malignch nemoc skeletu (k pedchozmu obrzku).4) Mnoh rstov faktory, cytokiny a hormony konverguj na rovni RANKL a OPG a reguluj diferenciaci a aktivaci osteoklast. Il-1 a TNF podporuj produkci RANKL a OPG, zatmco PTH, PTHrP a glukokortikoidy podporuj produkci RANKL, ale sniuj produkci OPG 5) V malm rozsahu jsou IL-1 a TNF schopny modulovat diferenciaci a aktivitu osteoklast nezvisle na RANKL a RANK.

  • Pomr RANKL k osteoprotegrinu (OPG) u pacient s malignm kostnm onemocnnmNormln stromln buky zajiuj stabiln pomr RANKL/OPG, kter je nutn pro adekvtn kostn remodelaci. Stromln buky odvozen z obrovskch tumorznch bunk zven exprimuj RANKL, co m za nsledek zven pomru RANKL/OPG s nslednm excesivnm vvojem velkch polynuklernch osteoklast. Myelom a nkter formy karcinomu prsu produkuj PTHrP, kter indukuje RANKL a inhibuje OPG, co favorizuje osteolzu a hyperkalcmii bhem malignho onemocnn.Opan vvoj u rakoviny prostaty, kter favorizuje spe monost rozvoje osteoblastickho potencilu.

  • OPG/RANK/RANKL jako spolen efektor v kosti, imunitnm systmu a v cvnm systmu (k pedchozmu obrzku.OPG, RANK a RANKL jsou selektivn produkovny etnmi bunnmi typy v rznch tknch: lymfocyty, osteoblasty a endoteliln buky. RANKL funguje jako faktor peit pro dendritick buky a jako osteoklastogenetick faktor po vazb na RANK. OPG inhibuje osteolzu a blokuje interakci RANKL/RANK. OPG/RANKL/RANK trida se povauje za osteoimmunomodulan komplex.

  • Parathyroid Hormone Relation Peptide (PTHrP)

    PTHrP byl objeven jako meditor syndromu "humoral hypercalcemia of malignancy" (HHM). Pi tomto syndromu dochz u rznch typ rakovin, obvykle v neptomnosti kostnch metastz, k produkci ltek podobnch PTH, kter mohou zpsobit biochemick abnormality jako Hyperkalcmie HypofosfatmieZven exkrece cAMP mo Tyto inky se podobaj inku PTH, ale objevuj se v neptomnosti detekovatelnch cirkulujcch hladin PTH.

  • inky PTHrP

    PTHrP psob na Iontovou homeostzuRelaxaci hladkch sval Bunn rst, diferenciaci a apoptzu. Normln kalciovou homeostzu ve fetlnm obdob Vtina fyziologickch efekt se dje zpsobem parakrinnm/autokrinnm. V dosplosti je homeostza Ca a P pod vlivem PTH, zatmco hladiny PTHrP jasou u zdravch dosplch velmi nzk a nedetekovateln. To se mn pi vzniku neoplasmat konstitutivn produkujcch PTHrP, kdy PTHrP napodobuje inky PTH na kost a ledviny a rozvjejc se hyperkalcmie inhibuje endogenn sekreci PTH.

  • inky PTHrP na

    Bunn rst, diferenciaci a apoptzu v mnohch fetlnch i dosplch tknch. Nejvt inky m na kost. Nejvt zmny na chrupavitch rstovch plotnkch, kde v neptomnosti PTHrP dochz k redukci proliferace chondrocyt s akcentac diferenciace a apoptzy chondrocytNormln vvoj chrupavit rstov plotnky. Ve fetlnm obdob PTH hraje dominantn anabolickou roli ve vvoji trabekulrn kosti. PTHrP reguluje vvoj rstov plotnky. Postnatln PTHrP jako parakrinn/autokrinn regultor pebr anabolickou roli pro homeostzu kosti, kdeto PTH pedevm udruje hladinu Ca++ v ECT prostednictvm resorbce kost.

  • Genetick rodiny PTH a PTHrP: PTHrP, PTH and TIP39 jsou zejm leny jedn genetick rodiny. Jejich receptory PTH1R a PTH2R jsou 7 transmembrnovmi G protein-coupled receptory.

  • Produkce ltek resorbujcch kost ndorem. Ndorov buky uvoluj protezy, kter mohou podporovat progresi tumoru pes nemineralizovanou matrix. Tyto buky mohou uvolovat tak PTHrP, cytokiny, eicosanoidy a rstov faktory ( EGF), kter mohou stimulovat osteoblastick stromln buky k tvorb cytokin jako M-CSF a RANKL. RANKL se me vzat na svj receptor RANK na osteoklastickch bukch a zvyovat produkci a aktivaci mnohojadernch osteoklast, kter jsou schopny resorbovat mineralizovanou kost.

  • Produkce PTHrP regulovan rstovm faktorem (GF) v tumorznch stavech. Tumorzn buky jsou schopny bt na vzdlenost (mimo kost) stimulovny autokrinnmi rstovmi faktory ke zven produkci PTHrP. Ten se dostv cirkulac do kosti a podporuje resorbci kosti. Metastatick tumorov buky v kosti jsou schopny sekretovat PTHrP, podporujc resorbci kosti a sekreci parakrinnch rstovch faktor, kter dle udruj produkci PTHrP.

    Table 1. Hypercalcemic DisordersA. Endocrine Disorders Associated with Hypercalcemia Endocrine Disorders with Excess PTH Production Primary Sporadic hyperparathyroidism Primary Familial Hyperparathyroidism MEN I MEN IIA FHH and NSHPT Hyperparathyroidism - Jaw Tumor Syndrome Familial Isolated Hyperparathyroidism Endocrine Disorders without Excess PTH Production Hyperthyroidism Hypoadrenalism Jansen's Syndrome B. Malignancy-Associated Hypercalcemia (MAH)MAH with Elevated PTHrP Humoral Hypercalcemia of Malignancy Solid Tumors with Skeletal Metastases Hematologic Malignancies MAH with Elevation of Other Systemic Factors MAH with Elevated 1,25(OH)2D3 MAH with Elevated Cytokines Ectopic Hyperparathyroidism Multiple Myeloma C. Inflammatory Disorders Causing HypercalcemiaGranulomatous Disorders AIDS D. Disorders of Unknown EtiologyWilliams Syndrome Idiopathic Infantile Hypercalcemia E. Medication-InducedThiazides Lithium Vitamin D Vitamin A Estrogens and Antiestrogens Aluminium Intoxication Milk-Alkali Syndrome

  • Kloubn degenerativn onemocnn

    Irreverzibiln destrukce chrupavky, lachy a kosti, kter postihuj synoviln klouby je spolenm rysem revmatoidn artritidy a osteoartritidy. Chrupavka: proteoglykany a kolagen typu II lachy a kosti: kolagen typu I RA je autoimunn nemoc Podl zntlivch cytokin u obou nemoc (interleukin-1 beta (IL-1 beta) a tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha). Ty stimuluj produkci matrix metalloproteinz (MMP), degradujcch extracelulrn matrix..

  • Chow et al., 2007

  • Clark, I. M., et al., The regulation of matrix metalloproteinases and their inhibitors, Int JBiochem Cell Biol (2008), doi:10.1016/j.biocel.2007.12.006

  • Clark, I. M., et al., The regulation of matrix metalloproteinases and their inhibitors, Int JBiochem Cell Biol (2008), doi:10.1016/j.biocel.2007.12.006

  • Kloubn degenerativ