Pathophysiologie und Diagnostik von Hämoglinopathien · Proteinstruktur Primärstruktur Zahl, Typ...
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Proteinstruktur Primärstruktur Zahl, Typ und Abfolge der
Aminosäuren
Sekundärstruktur ß-Faltblatt oder α-Helix
Tertiärestruktur Räumliche Faltung der α- Helix
Quartärestruktur Mehrere Proteine bilden um
Funktionsfähig zu werden ein
Protein Polymer
Dr. Hans Georg Mustafa
Ontogenese des Hämoglobins
14 Tage nach Konzeption Gower 1 (ζ2ε2) ("zeta-epsilon")
erste Bildung Gower 2 (α2ε2) ("alpha-epsilon")
im Dottersack Portland (ζ2γ2) ("zeta-gamma")
Fetales Hämoglobin ab 5.-9 Gestationswoche HbF
hepato-lieneale Hämatopoese
ab 12. Gestatiosnwoche HbF 70%
bis zur Geburt HbA 20%
Medulläre Hämatopoese ab der Mitte der Gravidität
Ausschließlich medulläre Hämatopoese ab der Geburt
ab dem 6. Lebensmonat adulte Verhältnisse HbA (%) 96 - 98
HbA2 (%) 1 - 3
HbF(%) 0 - 2 Dr. Hans Georg Mustafa
Zusammensetzung des HB
im Blut
>95% HbA 2 a und 2 b Globinketten ( Struktur a2b2)
HbA2 2 a und 2 d Globinketten ( Struktur a2d2)
HbF 2a und 2g-Globinketten ( Struktur a2g2)
Hba1c entsteht sekundär in den Erythrozyten nach Bindung eines
Glucosemoleküls an HbA
Dr. Hans Georg Mustafa
Populationsgenetik
Dr. Hans Georg Mustafa
Deutsches Ärzteblatt 2011
Malaria Sichelzellanämie
Hb S
Hb C
Hb D
Hb E
Dr. Hans Georg Mustafa
Thalassämien Anomale Hämoglobine
Qualitativ strukturelle
Veränderung des Hämoglobins
Quantitative Beinträchtigung
der Globinkettensynthese
HbS, HbC Hämoglobine mit
herabgesetzter Löslichkeit
Instabile Hämoglobine ( Hb Köln)
mit gestörter O2-Transportfunktion
Thalassämische Hämoglobinopathien
( HbE, Hb Lepore )
Heterogene Klinik
Anämie
Hämolyse
Zyanose
Polyglobulie
a-Thalassämien a+ und a0
Einteilung je nach der Anzahl der
betroffenen Gene auf einem Chromosom
b-Thalassämien b+ und b0
Nach Ausmass der Restaktivität eines
einzelnen b Gens
Klinik korreliert mit der Menge
an reduziert synthetisierter Globinkette
Stabilität der verhandenen Globinketten
Hypochromie
Mikrozytose
Anämie unterschiedlicher Ausprägung
Thalassämie
α - Thalassämie:
minima: heterozygot α+
Minor: heterozygot α0 oder homozygot α+
HbH: compound Heterozygotie α+α0 Klinisch: Splenonmegalie Hämolytische Krisen: Infektionen, Schwangerschaft und oxidierende Substanzen
Hb Barts‘s: homozygote α0
Klinik: Anämie: Hämolyse im Vordergrund → Reti erhöht. Cave: Eisensubstitution kontraindiziert.
ß - Thalassämie
Trait: heterozygot ß+, ß0. Klinisch meist unauffällig
Intermedia: homozygot ß+ oder compound heterozygot ß+/ß++ Klinisch – Hepatosplenomegalie, Hyperplasie der Markräume + Eisenüberladung
Major: Homozygot ß+ oder compound heterozygot ß+/ß0
Klinisch: Schwere transfusionspflichtige Anämie mit ausgeprägter Dyserythropoese
Dr. Hans Georg Mustafa
Laborwerte bei Thalassämie
Dr. Hans Georg Mustafa
Parameter Normal Heterozygot Homozygot
Hb (g/dl) 11 - 15 8 - 11 4 – 7
MCV (fl) 75 – 90 60 – 75 60 – 75
Reti (‰) 10 – 15 10 - 20 10 – 100
HbA (%) 96 – 98 90 – 95 0 – 20
HbA2 (%) 1 – 3 4 – 6 0 – 10
HbF (%) 0 – 2 1 – 5 60 – 90
Eisen / Ferritin ┴ ┴↑ ┴↑
Mentzer Formel MCV/RBC
<13
Huber – Herklotz
MCH x RDW
RBC x 10
Signifikant für α – Thalassämien
< 20 (Gilt nur bei MCH < 27) + RDW = HH
Anomale Hämoglobine
Dr. Hans Georg Mustafa
Zur Zeit sind an die 1000 Varianten beschrieben.
Sie betreffen sämtliche Globinketten
häufigste Formen
Varianten der beta-Kette
Hb S
Hb C
Hb E
Hb D
a b
b a
Glu6Val
Glu6Lys
Glu26Lys
Glu121Gln
Anomale Hämoglobine
Aggregationsneigung der Erythrozyte
beeinträchtigt Flexibilität der Erythrozytenmembran
Verschluss von Kapillaren
Verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten
Hämoglobinvarianten mit verringerte Löslichkeit
Gefässverschlußkrisen
Chronisch hämolytische Anämie
Hämoglobinvarianten mit Präzipitationsneignung
Instabile Hämoglobine denaturieren und präzipitieren
spontan unter dem Einfluss von physikalischen und chemischen
Agentien
Bilden Heinz`sche Innenkörper
kongenitale
hämolytische
Anämie
HbS, HbC
Symptome der anomalen
Hämoglobine
Funktionsstörung Symptome Nicht obligat vorhanden
Erhöhte Instabilität
Erhöhte Oxidierbarkeit
Hämolyse Anämie
Zyanose Polyglobulie
Erniedrigte 02 Affinität Anämie, Zyanose
Erhöhte 02 Affinität Polyglobulie
HbS
Im deoxygenierten Zustand
Änderung der Löslichkeit
Aggregationsneigung
Membranschädigung der Ery
Sichelzellen
Gefäßverschlüsse
Extravasale Hämolyse( Milz,RES)
Intravasale Hämolyse Freisetzung von Hb
Organverschlüsse ( Niere,Lunge,ZNS)
Rez. Milzinfarkte
Verlust der Milzfunktion
KnochemarkFettembolien
Infektneigung
Punktmutation an der gleichen Stelle wie HbS,
aber andere Aminosäure
homozygot heterozygot
gesund leichte bis
mässige
hämolytische
Anämie
HbC ist in der Zelle weniger gut lösbar als HbA, liegt in präkristalliner Form vor.
Durch die Oxygenierung wird die Kristallisierung begünstigt. Bei der Deoxygenierung in
den Kapillaren bilden sich die Kristalle wieder zurück. Keine Gefässverschlüsse!!
Erythrozyten verformen sich mit der Zeit zu Sphärozyten und werden in der Milz zerstört.
Struktureller Defekt kombiniert mit
Falsche Prozessierung auf RNA-Ebene führt zu verminderter b Globinsynthese
homozygot heterozygot
Hypochrome Anämie
Ausgeprägte Erythrozytose
Retikulozyten normal
Targetzellen ( 25%-75% aller Ery)
Leichte Hypochromie
Kombinationen mit a oder b Thalassämie sind häufig compound- Heterozygotie
Compound Heterozygotie mit b Thalassämie führt zu einer Thalassämie intermedia bis major
Mittlelschwere bis schwere hypochrome, dyserythropoetische, hämoöytische Anämie
Erythrozytenmorphologie : Anisozytose, Poikilozytose, Hypochromie,Tragetzellen,Normoblasten
Häufig in Südostasien
Vorkommen: häufigste Hämoglobinanomalie Thailand, Laos, Bura, Malaysia, Kombodscha
Hb Lepore Hybridkette eine db-Fusionsgen statt b Globinkette, wird vermindert gebildet
homozygot heterozygot
Thalassämia intermedia Thalassämia minor
Kombinationen mit HbS oder b- Thalassämien führen zu schweren Krankheitsbildern
HbA1c 8160 Hba1c8180 Fructosamin Zusatzpeak Messung Hopp Ergebnis Hoppmeier
6,6 7,4 279 Peak E nicht messbar 26% HbA2, Hb AE heterozygot
5,9 6,7 Duplex offiziell verschickt
5,5 5,7 216 Duplex
5,7 4,1 238 Peak E nicht messbar pathologisch eine Fraktion mit 48% in HbF Region, seltene
Variante
4,9 5,3 Peak E nicht messbar 11% HbA2, Hb Lepore heterozygot
5,4 HbC korrekt Hb AC
5,3 334 HbS korrekt Hb AS
n.m. 3,6 266 Peak E nicht messbar HbE disease ( EE)
5 4,9 319 HbA1c korrekt korrekt normal
n.m. 7,0 249 Duplex offiziell verschickt
6,6 6,9 258 HbS korrekt Hb AS
5,5 5,7 196 HbS offiziell verschickt
5,0 5,4 196 HbF korrekt Hb F - Erhöhung
5,3 5,5 237 Duplex nicht messbar erscheint normal ( Verunreinigung?)
6,7 7,0 234 normal korrekt normal
4,6 4,8 206 normal korrekt normal
5,1 5,1 206 normal korrekt normal
Zusammenfassung
Hämoglobinopathien werden Thalassämien und anomale Hb. eingeteilt
Anomalien fallen durch Aggregations-, Präzipitationsneigung der Ery, gestörten O2 Transport oder thalassämisches erscheinungsbild auf
Klinisch bedeutsam ist das HbS (entweder homozygot oder als compound Heterozygotie)
Für die Thalassämien ist in der Regel keine molekularbiologische Abklärung notwendig aber…..
Für die Abklärung insbesonders seltener Anomalien sind klinische Information und Fragestellung hilfreich.
Dr. Hans Georg Mustafa
medilab Medizinisch Diagnostisches Labor
Labor Dr. Mustafa Dr. Richter OG Bergstraße 14 5020 Salzburg
Tel.: +43 662 2205
Fax.: +43 662 2205 421
Dr. Hans Georg Mustafa