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PATHOPHYSIOLOGIE:PATHOPHYSIOLOGIE:PATHOPHYSIOLOGIE:PATHOPHYSIOLOGIE:L’immunologie du HLH
LES LEÇONS desLES LEÇONS desLES LEÇONS desLES LEÇONS desDÉFICITS IMMUNITAIRES GÉNÉTIQUESDÉFICITS IMMUNITAIRES GÉNÉTIQUESDÉFICITS IMMUNITAIRES GÉNÉTIQUESDÉFICITS IMMUNITAIRES GÉNÉTIQUES
Monocyte
NK/T
IFN-γγγγR
z
STAT1
ILILILIL----12121212
IL-12R
IL-1
TNFαNEMO
Immunité innée (pathogène intracellulaire)
Monocyte
p40
NK/T
IL-12Rβ1
IFN-γγγγR
z
STAT1
ILILILIL----12121212
IL-12R
NEMO
IFN-γγγγR1R1R1R1
IFN-γγγγR2R2R2R2
DÉFAUT dans IL-12 / IFN-γγγγ axe: INFECTIONS
IL-1
TNFα
Monocyte
NK/T
IFN-γγγγR
z
STAT1
ILILILIL----12121212
IL-12R
IL-1
TNFαNEMO
Ag
CHM
Immunité acquise (à médiation cellulaire)
RE
Monocyte
NK/T
IFN-γγγγR
z
STAT1
ILILILIL----12121212
IL-12R
IL-1
TNFα
Ag
CHM
DÉFAUT dans CYTOTOXICITÉ: HLH
RE
Rab27a
PerforinGranzyme B
v-SNAREMunc 18-2Syntaxin 11Munc 13-4
z
STOP
Monocyte
NK/T
IFN-γγγγR
z
STAT1
ILILILIL----12121212
IL-12R
IL-1
TNFα
Ag
CHM
DÉFAUT dans CYTOTOXICITÉ: HLH
RE
z
Monocyte
NK/T
IFN-γγγγR
z
STAT1
ILILILIL----12121212
IL-12R
IL-1
TNFα
Ag
CHM
DÉFAUT dans CYTOTOXICITÉ: HLH
Activation excessive des macrophages
CommentCommentCommentCommentDIAGNOSTIQUERDIAGNOSTIQUERDIAGNOSTIQUERDIAGNOSTIQUER
Le HLH ?Le HLH ?Le HLH ?Le HLH ?
Exige un niveau élevé de SOUPÇON CLINIQUE
AHA!!!C’est peut être
HLH
COMMENT ?
Présentation “TYPIQUE”
1) FIÈVRE� persistente (> 1 semaine)/ FOU/ récurrente
2) HÉPATO/SPLÉNO- MÉGALIE
3) CYTOPÉNIE� surtout PLAQUETTE
Hemophagocytic Lymphohistiocytosis?
Critère Diagnostique de HLH:
• Clinique:1) FIÈVRE (≥ 38.5 °C)
2) SPLÉNOMÉGALIE
• Laboratoire:1) CYTOPÉNIE ≥ 2 lignes
a) Hgb < 90 g/L
b) Plt < 100 x 109/L
c) Neutrophiles < 1 000 x 106/L
2) ↑↑↑↑ triglycéridémie (≥ 3 mmol/L) ou ↓ fibrinogénémie (< 1.5 g/L)
3) ↑↑↑↑ ferritinémie (≥ 500 µg/L)*
4) Soluble CD25 (> 2400 U/mL)
5) Hémophagocytose sur moelleosseuse, rate, ganglion
6) Réduction / Absence de cytotoxicité des cellules NK
(A)Défaut génétique (mutation) identifié connu pour causer le HLH(B) Si non…
(2004)
5+
COMMENT EXPLIQUER ces MANIFESTATIONS CLINIQUES?
FIÈVRE
PROLIFÉRATION &INFILTRATION
de la RATE
SPLÉNOMÉGALIE
Activationexcessive ↑↑↑↑ FERRITIN
CYTOPÉNIE
Inhibitionde lipoprotein
lipase
↑↑↑↑ TRIG
Excès dePlasminogen activator
↓ FIBRINOGÈNE
Activationexcessive
↑↑↑↑ CD25 (sous-unité α du IL-2R)
Hémophagocytose
Défaut dansgranules cytotoxique
↓ NK cytotoxicité
L’Évolution Naturelle de HLH:Prolifération & Infiltration du FOIE:Hépatocellulaire & Cholestatique
Insuffisancerénale
� Irratibilité, convulsions, syndrome méningé, niveau réduitde conscience
� LCR: ↑↑↑↑ protéine ou compte cellulaire� pléocytose lymphocytique; monocytes; hémophagocytose� Anomalies cérébrale sur CT ou IRM� Tous les régions peuvent être affectés; Diffuse ou focale
• Clinique:1) FIÈVRE2) SPLÉNOMÉGALIE
• Laboratoire:
1) CYTOPÉNIE ≥ 2 lignes
a) Hgb < 90 g/L
b) Plt < 100 x 109/L
c) Neutrophiles < 1 000 x 106/L
2) ↑↑↑↑ triglycéridémie (≥ 3 mmol/L) ou
↓ fibrinogénémie (< 1.5 g/L)
3) ↑↑↑↑ ferritinémie (≥ 500 µg/L) [> 3000 ***]
4) Soluble CD25 (> 2400 U/mL)
5) Hémophagocytose sur moelle osseuse, rate, ganglion
6) Réduction / Absence de cytotoxicité des cellules NK
5+
COMMENT DIAGNOSTIQUER ?
SUSPICION INVESTIGATION
QUEL ESTQUEL ESTQUEL ESTQUEL ESTLA LA LA LA CAUSECAUSECAUSECAUSEDU HLH ?DU HLH ?DU HLH ?DU HLH ?
HLH
Primaire Secondaire
Génétique:�Autosomique récessif�Liée au chromosome X
Gène
PRF1
UNC13D
STX11
STXBP2
RAB27A
LYST
AP3B1
SH2D1A (SA)
XIAP
ITK
CD27
HLH
Primaire Secondaire
Causes:�Infections�Syndromes Autoinflammatoire / Autoimmune�Erreurs innées du métabolisme�Malignités
HLH SECONDAIRE
INFECTIONS:
VIRUS: Herpesviridae
αααα ββββ γγγγ
HSV CMV EBV
VZV HHV-6
Autres:
VIH
Dengue
Parvovirus B19
Adenovirus
BACTÉRIE: Mycobactérie
Salmonella
(autres…)
FONGES: Histoplasma
(autres…)
PARASITES: Leishmaniose viscérale
(autres…)
B
HLH SECONDAIRE
INFECTIONS:
AUTO-INFLAMMATOIREAUTO-IMMUNE
Syndrome d’Activation du Macrophage
AIJ (JIA)LES (SLE)
autres…
HLH SECONDAIRE
INFECTIONS:
Erreurs innées du métabolisme:
� lysinuric protein intolerance� multiple sulfatase deficiency� galactosemia� Gaucher disease� Pearson syndrome� galactosialidosis� methylmalonic acidemia� propionic acidemia
AUTO-INFLAMMATOIREAUTO-IMMUNE
HLH SECONDAIRE
INFECTIONS:
Erreurs innées du métabolisme:
AUTO-INFLAMMATOIREAUTO-IMMUNE
MALIGNITÉS
HLH SECONDAIRE
MALIGNITÉS
LYMPHOME/LEUCÉMIE(surtout type T ou NK)
Lymphome anaplasique à grandes cellules
Lymphome à cellules Bautres….
B
NB:•Syndrome Syndrome Syndrome Syndrome PrésentantPrésentantPrésentantPrésentant•Pendant Pendant Pendant Pendant chimiothérapiechimiothérapiechimiothérapiechimiothérapie
HLH SECONDAIRE
INFECTIONS: MALIGNITÉS
FAUT TOUJOURS FAIRE INVESTIGATIONSPOUR CAUSES INFECTIEUSES
CommentCommentCommentCommentTRAITERTRAITERTRAITERTRAITERLe HLH ?Le HLH ?Le HLH ?Le HLH ?
HLH: Syndrome qui menace la vie
• HLH (tout): mortalité 50 – 95%
• le taux médian de survie (1° HLH): < 2 mois
� 1° HLH: traitement réduit mortalité (95% → 30-
35%)
• Pour 2° HLH: ?
• Risque de récidive de 2° HLH: ?
HLH SECONDAIRE
INFECTIONS MALIGNITÉS
TRAITE INFECTION& HLH au même temps
TRAITE HLH
QUAND STABLE,TRAITE MALIGNITÉS
HLH-2004 Protocol:
• Induction: 8 semaines• Amélioration: premier 2-3 semaines
Normalization des marquers d’inflammation:
• FIÈVRE• FERRITIN
Échec de la réponse à un traitement:Re-induction vs. Thérapie de sauvetage
Anakinra (anti-IL1R)
Infliximab (anti-TNF)
Ustekinumab (anti –IL12)
Fontolizumab (anti-IFNγ)
Retourne au Cas:
• Q1: Est-ce que ce patient a le HLH ?
√√√√
√√√√
√√√√
√√√√√√√√
√√√√
√√√√
OUI
Retourne au Cas:
• Q2: Si vous pensez que ce patient a le HLH, qu’est ce qui CAUSE le HLH dans lui ?
• Cellule NK (CD3-, 16/56+):• Normal: ~10% lymphocytes en circulation
• Patient: 56%
• Leucémie NK
Retourne au Cas:
• Q3: Comment allons-nous traiter ce patient ?
• HLH-2004: VP16 + CsA + Dexa
• Amélioration
• Récidive du HLH; leucémie NK non controllé
• Décédé
Résumé:
• HLH: Primaire vs. Secondaire• Infections, Malignités (les deux)
• Diagnostiquer:• Soupçon + Investigations (Clinique & Laboratoire)
• Traitement:• Arrêter le processus du HLH: VP16 + Dexa
• Traiter la cause soujacente
MERCI