Pasado, presente y futuro en el tratamiento farmacológico de ......CIBIS II1 1999 2,647 Bisoprolol...
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Pasado, presente y futuro en el tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca
Jesús E. Isea Pérez, MD, MScFVCP, SVC, SVMC, AVA, CVE
LASH, ISCP, SEC (Hon), SEAE (Hon)
JEIP
2015
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Metas terapéuticas en ICCSEC 2012
Objetivos del tratamiento de la ICC crónica
1. Pronóstico Reducir la mortalidad
2. Morbilidad Mejoría de signos y síntomas
Mejorías de la calidad de vida
Eliminar el edema y la retención líquida
Incrementar la capacidad de ejercicio
Reducir la necesidad de rehospitalización
3. Prevención Prevenir la occurrencia y progresión de daño miocárdico
Prevenir el remodelado miocárdico
Prevenir la reaparición de síntomas y acumulación líquida
Prevenir la hospitalización
McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–847JEIP
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Infarto agudo
Adelgazamiento y
elongación
de la zona infartada
Cicatriz fibrosa Hipertrofia de miocitos
Dilatación ventricular
esférica
Aumento
del
colágeno
intersticial
Konstam MA, et al. J Am Coll Cardiol Img 2011;4:98–108
Anormalidades estructurales en la ICC
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Factores de riesgo
Lesión miocárdica
Disfunción ventricular
Activación del SRAA y del SNS para mantener el gasto cardíaco
SRAA estimula la vasoconstricción y la
retención de agua y sal
SNS estimula la vasoconstricción,
incrementa la FC y la contractilidad
Fisiopatología de la ICCEfectos de la activación neurohormonal
Krum, Abraham. Lancet 2009;373:941–55; Khan. Cardiac Drug Therapy, 6th ed. 2003; Philadelphia. WB Saunders
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Evolución conceptual de la ICC
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El pasado:Insuficiencia cardíaca como enfermedad hemodinámica: Falla de bomba, dilatación de cavidades y retención líquida.
• Digoxina
• Inotrópicos
• Diuréticos de asa
• Vasodilatadores
- Hidralazina + Nitratos
- Prazosin
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Fisiopatología de la ICCEfectos a largo plazo en activación neurohormonal
Krum, Abraham. Lancet 2009;373:941–55; Khan. Cardiac Drug Therapy, 6th ed. 2003; Philadelphia. WB Saunders
Fibrosis, apoptosis, hipertensión,
hipertrofia celular, alteraciones
moleculares y miotoxicidad
Síntomas y signos de
ICC (disnea, fatiga,
edemas)
Remodelado y
empeoramiento
progresivo de la función
ventricular
Aumento de
morbimortalidad
(arritmias y falla de
bomba)
Alteraciones
hemodinámicas,
retención de agua y sal
Factores de riesgo
Lesión miocárdica
Disfunción ventricular inicial
Activación del SRAA y del SNS
para mantener el gasto cardíaco
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El pasado:Insuficiencia cardíaca como enfermedad hemodinámica: Falla de bomba, dilatación de cavidades y retención líquida.
El presente:Insuficiencia cardíaca como sobreactivación neuroendocrina: Sobreactivación de SRAA y SNS.
Evolución conceptual de la ICC
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Terapéutica contemporánea de la ICC
Therapy Recommendation
ACEIsRecommended for patients with LVEF ≤40% to reduce risk of mortality and HF hospitalization (unless contraindicated or not tolerated)
β-blockersRecommended for patients with LVEF ≤40% to reduce risk of mortality and HF hospitalization
MRAs
Recommended for patients with persisting symptoms (NYHA class II–IV*) and LVEF ≤35%, despite treatment with an ACEI (or ARB if an ACEI is not tolerated) and a β-blocker, to reduce risk of mortality and HF hospitalization
Beta
bloqueadores Pacientes con FEVI ≤40% para reducir el riesgo de mortalidad y de hospitalizaciones por ICC.
DiuréticosRecomendado para mejorar los signos y síntomas de congestión.
No reducen el riesgo de mortalidad ni las hospitalizaciones por ICC.
Terapia Recomendación
IECAsPacientes con FEVI ≤40% para reducir el riesgo de mortalidad y de hospitalizaciones por ICC (a menos que estén contraindicados o no sean tolerados)
Bloqueadores
del receptor 1
de Ang II
Pacientes con FEVI ≤40% incapaces de tolerar un IECA para reducir el riesgo de mortalidad y de hospitalizaciones por ICC.
Pacientes con síntomas persistentes (NYHA clase II–IV) y FEVI ≤40%, a pesar del tratamiento con un IECA y un β-bloqueador, y que no toleran la terapia con antagonistas de aldosterona.
Antagonistas de
Aldosterona
Pacientes con síntomas persistentes (NYHA clase II–IV) y FEVI ≤35%, a pesar del tratamiento con un IECA (o BRA) y un β-bloqueador para reducir el riesgo de mortalidad y hospitalización por ICC.
McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–847JEIP
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Principales ensayos clínicos en ICC con función ventricular deprimida
IECAs
CONSENSUS
SOLVD-T
SOLVD-P
ATLAS
V-HeFT
BRAs
ELITE I,II
HEAAL
Val-HeFT
VALIANT
CHARM-Alt
CHARM Add
Anti-Aldo
RALES
EPHESUS
EMPHASIS
βbloq
CIBIS-II
CAPRICORN
COMET
MERIT
SENIORS
Otros
A-HeFT
SHIFT
EARTH
CORONA
GISSI-HF
CARE-HF
MADIT-CRT
RAFT
HF-ACTION
RED-HF
PRAISE
OVERTURE
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Ensayo clínico Año Pacientes Intervención Punto final primario RRR NNT
CONSENSUS1 1987 253 Enalapril 2.5–40 mg QD
vs placeboMortalidad total 40% 6
V-HeFT-II2 1991 804 Enalapril 10 mg QD vs H-
ISDN 75/40 mg QD Mortalidad total a 2 años 28% -
SOLVD
Treatment3 1991 2,569Enalapril 2.5–20 mg QD
vs placeboMortalidad total 16% 23
SOLVD
Prevention4 1992 4,228Enalapril 2.5–20 mg QD
vs placeboMortalidad total 8% -
ATLAS5 1999 3164
Lisinopril 32.5–35 mg
QD vs Lisinopril 2.5–5
mg QD
Mortalidad total 8% -
Ensayos clave con IECAsPacientes con ICC y FE deprimida
1. CONSENSUS Study Group. N Engl J Med 1987. 2. Cohn et al.N Engl J Med. 1991. 3. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991.
4. SOLVD Investigators. N Engl J Med 1992. 5. Packer et al. Circulation 1999.JEIP
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Ensayo clínico Año Pacientes Intervención Punto final primario RRR NNT
ELITE1 1997 722Losartán 50 mg QD vs
Captopril 50 mg TID
Mortalidad total (punto final
2dario)* 46% -
ELITE-II2 2000 3152Losartán 50 mg QD vs
Captopril 50 mg TID Mortalidad total 13% -
Val-HeFT3 2001 5,010 Valsartán 160 mg BID vs
placeboMorbimortalidad 13% 31
VALIANT4 2003 14,703
Valsartán 160 mg BID vs
Valsartán 80 mg BID +
Captopril 50 mg TID vs
Captopril 50 mg TID
Mortalidad total No
RRR-
CHARM-
Alternative5 2003 2,028Candesartán 4–32 mg QD
vs placebo
Muerte CV u hospitalización por
ICC30% 15
CHARM-Added6 2003 2,548Candesartán 4–32 mg QD
vs placebo (más IECA)
Muerte CV u hospitalización por
ICC15% -
HEAAL7 2009 3,846Losartán 150 mg QD vs
Losartán 50 mg QD Muerte u hospitalización por ICC 10% -
1.Pitt et al. Lancet 1997.2. Pitt et al. Lancet 2000.3. Cohn et al. N Engl J Med 2001.4. Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003.5. Granger et al. Lancet 2003.6. McMurray et al. Lancet. 2003.7. Konstam et al. Lancet 2009.
Ensayos clave con BRAsPacientes con ICC y FE deprimida
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Ensayo Año Pacientes Intervención Punto final primario RRR NNT
RALES1 1999 1,663
Espironolactona
25 mg QD vs
placebo
Mortalidad total 30% 10
EPHESUS2 2003 6,632
Eplerenona (hasta
50 mg QD) vs
placebo
Mortalidad total y muerte por causas CV; hospitalización por ICC, IM agudo, ictus o arritmias ventriculares
15% 44
EMPHASIS3 2011 2,737
Eplerenona (hasta
50 mg QD) vs
placebo
Muerte CV o admisión hospitalaria por ICC
37% 14
1. Pitt et al. N Engl J Med 1999;341:709–17; 2. Pitt et al. N Engl J Med
2003;348:1309–21; 3. Zannad et al. N Engl J Med 2011;364:11–21
Ensayos con anti-aldosterónicosPacientes con ICC y FE deprimida
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Ensayos clave con βbloqueantesPacientes con ICC y FE deprimida
Ensayo clínico
Año Pacientes Intervención Punto final primario RRR NNT
CIBIS II1 1999 2,647 Bisoprolol 1.25–10 mg QD vs placebo
Mortalidad total 34% 19
MERIT-HF2 1999 3,991Metoprolol CR/XL 12.5–200 mg QD vs placebo
Mortalidad total 34% 27
COPERNICUS3 2001 2,289 Carvedilol 3.125–25 mg BID vs placebo
Mortalidad total 35% 19
CAPRICORN4 2001 1,959 Carvedilol 3.125–25 mg BID vs placebo
Mortalidad total; Mortalidad total u hospitalización por eventos CV
23% -
COMET5 2003 3,029
Carvedilol hasta 25 mg BID vs Metoprolol hasta50 mg BID
Mortalidad total; punto final compuesto de mortalidad total u hospitalización por cualquier causa
17% -
1. CIBIS-II Investigators. Lancet 1999. 2. MERIT-HF Study Group. Lancet 1999. 3. Packer et al. N Engl J Med 2001. 4. Dargie. Lancet 2001. 5. Poole-Wilson et al. Lancet 2003.
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Ivabradine (reducción del riesgo de hospitalización)
Agregado a IECA +β-bloqueador + anti-Aldo/BRA IIa B
Agregado a IECA (o BRA) + anti-Aldo (o BRA) cuando
el β-bloqueador no es tolerado y la FC ≥70 ppm IIb C
Digoxin (reducción del riesgo de hospitalización)
Agregado a IECA (o BRA) + anti-Aldo (o BRA) cuando
el β- bloqueador no es tolerado y la FC ≥ 70 ppm IIb B
Agregado a IECA + β-bloqueador + anti-Aldo/BRA
cuando persisten los síntomas IIb B
McMurray et al. Eur Heart J 2012.
Otros tratamientos de beneficioICC con FE deprimida y CF II-IV
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El pasado:Insuficiencia cardíaca como enfermedad hemodinámica: Falla de bomba, dilatación de cavidades y retención líquida.
El presente:Insuficiencia cardíaca como sobreactivación neuroendocrina: Sobreactivación de SRAA y SNS.
El futuro inmediato:Insuficiencia cardíaca como desequilibrio de sistemas de control (SRAA, SPN).
Evolución conceptual de la ICC
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NT-proBNP
(aa1-aa76)
BNP1–32
(aa77-aa108)
BNP3–32 BNP7–32
DPP-IV Meprin A
proBNP
(aa1-aa108)
Cleavage
Pre-proBNP El estrés parietal, producto de una
sobrecarga de presión o volumen,
induce la síntesis de los péptidos
natriuréticos
En el sistema hay 3 péptidos
principales
• ANP, primariamente producido
en el miocardio atrial
• BNP, primariamente producido
en el miocardio ventricular
• CNP predominante en cerebro,
riñón, células del endotelio
vascular y en el plasma.
Sistema de péptidos natriuréticos
1. Martinez-Rumayor et al. Am J Cardiol 2008. 2. Daniels, Maisel. J Am Coll Cardiol 2007. 3. Ichiki, Burnett. Circulation 2010. 4. Daniels, Maisel. J
Am Coll Cardiol 2007. 5. Levin et al. N Engl J Med 1998.JEIP
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Efectos de los péptidos natriuréticos sobre sus receptores
NPR-A
GTP
ANP y BNP
NPR-C
Endocitosis
Inactivacion
de NPs1,2,5
Reciclaje
Receptor
Cardiomiocitos1
cGMP
• Vasodilatación 1,2 Antihipertrofia 1,2
• Antiproliferacion 2 Regeneración vascular 1
• Relajación miocárdica 1 Diuresis, natriuresis 1,2
• Antiapoptosis 1 Anti-aldosterona 1
• Inhibición secreción de renina1,3 Lipólisis1
• Reducción del tono simpático 4
NPR-B
CNP
Célula
Endotelial 1
GTPcGMP
1. Mangiafico et al. Eur Heart J 2013. 2. Gardner et al. Hypertension 2007. 3. Pandey. J Am Soc Hypertens 2008. 4. Levin et al. N Engl J Med 1998.5. Von Lueder et al. Pharmacol Ther 2014 [Epub ahead of print]JEIP
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Antagonismo entre los efectos del SPN y del SRAA
Sobre-activación
del SRAA en ICC
Péptido natriurético: señalización y efectos
AT1
receptor
cascadas
señalización
NPR-A NPR-B
GTP GTP
cGMP
ANP
BNP CNP
Vasodilatación
Fibrosis cardíaca /hipertrofia
Natriuresis/diuresis
Ang II
Vasoconstricción
Fibrosis cardíaca /hipertrofia
Retención de Na+ y agua
NPR-C
Inactivación
de PNs
Endocitosi
s
ANP
BNP
CNP
Reciclaje de
Receptor
Levin et al. N Engl J Med 1998. Gardner et al. Hypertension 2007.Molkentin. J Clin Invest 2003. Nishikimi et al. Cardiovasc Res 2006. Guo et al. Cell Res 2001. Von Lueder et al. Circ Heart Fail 2013. Yin et al. Int J Biochem Cell 2003. Mehta and Griendling. Am J Physiol Cell Physiol 2007.
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Sistema
Nervioso Simpático
Sistema RAA
VasoconstricciónPesión arterial
Tono simpáticoAldosterona
HipertrofiaFibrosis.
Ang II AT1R
IC SINTOMAS &
PROGRESION
Sistema de
Péptidos Natriuréticos
VasodilataciónPresión arterialTono simpáticoNatriuresis / diuresisVasopresinaAldosteronaFibrosisHipertrofia
NPRs NPs
Epinefrina
Norepinefrinaα1, β1, β2
receptores
VasoconstricciónActividad RAAS
VasopresinaFrecuencia cardíaca
Contractilidad
La disminución de la función sistólica activa tres sistemas neurohormonales
Levin et al. N Engl J Med 1998. Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002. Kemp
& Conte. Cardiovascular Pathology 2012. Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009.JEIP
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LCZ696 es un inhibidor del receptor de Angiotensina y Neprilisina
LCZ696 es un nuevo fármaco que
proporciona inhibición simultánea de
neprilisina y bloqueo del receptor
AT1 1–3
LCZ696 es una sal compleja que
comprende los dos componentes
activos2,3 en una relación molar 1:1
– sacubitril (un profármaco; que se
metaboliza al inhibidor de
neprilisina, y
– valsartán - un bloqueador del
receptor AT1 3D LCZ696 structure2
1. Bloch & Basile. J Clin Hypertens 2010;12:809–12; 2. Gu et al. J Clin Pharmacol
2010;50:401–14; 3. Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9JEIP
2015
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LCZ696 mejora los efectos del SPN y bloquea los del SRAA
AT1 receptor
Cascadas
Señalización
NPR-A NPR-B
GTP GTP
ANP
BNP CNP
NPR-C
Inactivacion
de NPs
Reciclaje
Receptor Endocitosis
ANP
BNP
CNP
Sacubitril(pro-
droga)
↑ANP
↑BNP ↑CNP
ANP
BNP
CNP
cGMP↑ cGMP
LCZ696
Neprilysin
LBQ657(NEP inhibidor)
OH
OHN
OHO
O
Valsartán
N
NHNN
N
O
OH
O
Vasodilatación
Fibrosis cardíaca /hipertrofia
Natriuresis/diuresis
Vasoconstricción
Fibrosis cardíaca /hipertrofia
Retención de Na+ y aguaJEIP
2015
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+
Respuesta fisiológica Efectos patológicos
LCZ696
SRAA:
↑ vasoconstricción
↑ retención líquida
↑ hipertensión
↑ apoptosis
↓ función endotelial
↑ fibrosis
SPN:
↑ vasodilatación
↑ natriuresis y diuresis
↓ aldosterona
↓ tono simpático
↓ proliferación/ hipertrofia
↑ NO
-
Gu et al. J Clin Pharmacol 2010;50:401–14; Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; Schrier et al. Kidney Int 2000;57:1418–25; Brewster et al. Am J
Med Sci 2003;236:15–24.
LCZ696 restaura el equilibrio entre el SRAA y el SPN
JEIP
2015
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Aleatorización
n=8442
2 Semanas1–2
Semanas2–4 Semanas
Período de inducción activa
sencilla-ciega
Período de tratamiento
doble-ciego
Adicionado a terapia estándar para IC con FE
(excluyendo IECAs y BRAs)
Seguimiento promedio de 27 meses
LCZ696 200 mg BID‡
LCZ696 100 mg BID†
Enalapril
10 mg BID*
Enalapril 10 mg BID§ (4212 pacientes)
LCZ696 200 mg BID‡ (4187 pacientes)
Diseño de PARADIGM-HF
McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73; McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817–25. McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead
of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077.JEIP
2015
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Estudio PARADIGM-HFPunto final primario de efectividad
HR= 0.80 (IC 95%: 0.73–0.87) p<0.001
Días desde la aleatorización
Pro
bab
ilid
ad
acu
mu
lati
va
1.0
0.6
0.4
0.2
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260
Enalapril
LCZ696
Muerte por causa CV o 1era hospitalización por ICC
McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077
JEIP
2015
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Estudio PARADIGM-HFComponentes del punto final primario I
HR = 0.80 (IC 95%: 0.71–0.89) p<0.001
Días desde la aleatorización
Pro
bab
ilid
ad
acu
mu
lati
va
1.0
0.6
0.4
0.2
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260
Enalapril
LCZ696
Muerte por causa CV
McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077
JEIP
2015
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Estudio PARADIGM-HFComponentes del punto final primario II
HR= 0.79 (IC 95%: 0.71–0.89) p<0.001
Días desde la aleatorización
Pro
bab
ilid
ad
acu
mu
lati
va
1.0
0.6
0.4
0.2
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260
Enalapril
LCZ696
Primera hospitalización por ICC
McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077
JEIP
2015
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Estudio PARADIGM-HFMortalidad total
HR= 0.84 (IC 95%: 0.76–0.93) p<0.001
Días desde la aleatorización
Enalapril
LCZ696
Pro
bab
ilid
ad
acu
mu
lati
va
1.0
0.6
0.4
0.2
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260
McMurray, et al. N Engl J Med 2014.JEIP
2015
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1. Clinicaltrials.gov; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01922089; 2. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014. 3. Solomon SD et al. Lancet 2012. 4. Solomon et al. Poster
presentation at ESC-HF Congress, 25 May 2013
Programa de investigación clínica de LCZ696
TITRATION study•Phase II1
•N=480
HFpEF
program
HFrEF
program
Early development
PARADIGM-HF•Phase III2
•N=8,422
PARAMOUNT•Phase II3
•N=308
PARAGON-HF•Phase III4
•N=4,300•2014–ongoing
JEIP
2015
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I-PRESERVE1
Punto final 1rio: Muerte CV u hospitalización
CV (ICC, AI, arritmia o ictus)
CHARM-preserved2
Punto final 1rio: Muerte CV u hospitalización
por ICC
HR=0.95 (95% CI, 0.86 to 1.05); p=0.35
Meses desde la randomización
Incid
en
cia
acu
mu
lada d
el p
un
to fin
al 1
rio*
(%)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
40
30
20
10
0
Placebo
Irbesartán
Tiempo (Años)
Incid
en
cia
acu
mu
lada d
el p
un
to fin
al 1rio‡
(%)
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5
50
40
30
20
10
0
HR=0.89 (95% CI, 0.77–1.03); p=0.118
HR Ajustado=0.86, p=0.051
Placebo
Candesartán
1. Massie et al. N Engl J Med 2008. 2. Yusuf et al. Lancet 2003.
Ninguna terapia ha mostrado efectividad en
reducir la morbimortalidad en estos pacientes
Tratamiento de ICC con FE conservada
JEIP
2015
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Pasado, presente y futuro en el tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca
JEIP
2015
Jesús E. Isea Pérez, MD, MScFVCP, SVC, SVMC, AVA, CVE
LASH, ISCP, SEC (Hon), SEAE (Hon)
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El pasado remoto:Insuficiencia cardíaca como enfermedad hemodinámica: Falla de bomba, dilatación de cavidades y retención líquida.El presente:Insuficiencia cardíaca como sobreactivación neuroendocrina: Sobreactivación de SRAA y SNS.El futuro inmediato:Insuficiencia cardíaca como desequilibrio de sistemas de control (SRAA, SPN).El futuro cercano:Insuficiencia cardíaca como disfunción bioenergética y de alteración post-transcripcional.
Evolución conceptual de la ICC
JEIP
2015
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Coenzima Q10 en ICC
JEIP
2015
Mortensen SA, Rosenfeldt F, Kumar A y col. J Am Coll Cardiol HF 2014.
• La Coenzima Q10 (Co-Q10) es un antioxidante natural y
un cofactor esencial para la producción de energía.
• Bajos niveles de Co-Q10 se relacionan con severidad de
la ICC.
• Estudio Q-SYMBIO: Prospectivo, randomizado, doble
ciego, controlado de Co-Q10, 100 mg tid en 420 pacientes
con ICC, CF II-IV NYHA, en adición a tratamiento óptimo
para ICC.
Co-Q10 Placebo
0
5
10
15
20
25
30
MACE Mortalidad
total
Mortalidad
CV
Hospitalización
HR: 0.50
p= o.oo3
HR: 0.51
p= o.o26
HR: 0.51
p= o.o18
HR: 0.51
p= o.o33
15%
26%
9%
16%
10%
18%
8%
14%
Punto final 1ro Puntos finales secundarios
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Sensibilizadores de miosina:Omecantiv Mecarbil
Hasenfuss G & Teerlink JR. Eur Heart J. 2011JEIP
2015
![Page 34: Pasado, presente y futuro en el tratamiento farmacológico de ......CIBIS II1 1999 2,647 Bisoprolol 1.25– 10 mg QD vs placebo Mortalidad total 34% 19 MERIT-HF2 1999 3,991 Metoprolol](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052015/602c77518a7ab0330d24b13d/html5/thumbnails/34.jpg)
Sensibilizadores de la miosina:
Omecantiv Mecarbil
JEIP
2015
• Activador de la miosina cardíaca que produce
incrementos en el tiempo de eyección y
volumen latido del VI; y reducciones en los
volúmenes sistólico y diastólico final.
• No produce aumento del calcio intracelular ni
del consumo de oxígeno miocárdico.
• No hay estudios de fase III.
Cleland JGF, Teerlink JR, Senior R y col. Lancet 2011. Hasenfuss G & Teerlink JR. Eur Heart J 2011. Braunwald E. Lancet 2015.
![Page 35: Pasado, presente y futuro en el tratamiento farmacológico de ......CIBIS II1 1999 2,647 Bisoprolol 1.25– 10 mg QD vs placebo Mortalidad total 34% 19 MERIT-HF2 1999 3,991 Metoprolol](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022052015/602c77518a7ab0330d24b13d/html5/thumbnails/35.jpg)
ADN Gen típico
Proteína
Gen de microARN
Unión al ARN mensajero
Traducción
Transcripción
Alteración de
la traducción
ARN mensajero
microARN
antagomir
Antagomires: Mecanismo de acción
JEIP
2015
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Modificadores post-transcripcionales: Antagomirs
JEIP
2015
• Son oligonucleótidos producidos en
laboratorio capaces de bloquear a microARNs
específicos e impedir su efecto modificador del
ensamblaje de proteínas .
• Estudios de laboratorio muestran mejoría de
la fracción de eyección ventricular izquierda y la
sobrevida en modelos animales de insuficiencia
cardíaca.
• No hay estudios Fase III.
Cleland JGF, Teerlink JR, Senior R y col. Lancet 2011. Greenberg BH, Chou W, Saikali KG y col. J Am Coll Cardiol 2015. Braunwald E. Lancet 2015.