Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for two closely related phenotypes Dr Freddy Cantildearte GarceacutesBecado Psiquiatriacutea Adultos UsachCETRAM Octubre 2014

Brain (2007)

Annie Lannuzel13 G U Holaquo glinger5 S Verhaeghe1 L Gire2 S Belson1 M Escobar-Khondiker3 P Poullain2 W H Oertel5 E C Hirsch3 B Dubois4 and M Ruberg3

Departments of 1Neurology and 2Radiology University Hospital of Pointe-a -Pitre Guadeloupe FWI 3INSERM UMR679 Experimental Neurology and Therapeutics Holdquo pital de la Salpeldquo trie re Universitecurren Pierre et Marie Curie-Paris 6 4Federation of Neurology Holdquo pital de la Salpeldquo trie re Paris France and 5Department of Neurology Philipps University Marburg Germany

Correspondence to Dr Annie Lannuzel Department of Neurology University Hospital of Pointe-a -Pitre BP465 97159 Pointe-a -Pitre Cedex Guadeloupe FWIE-mail annielannuzelwanadoofr

Introduccioacuten

Se indica que hay una frecuencia anormalmente alta de parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe una isla francesa del Caribe con 422000 habitantes (Caparros-Lefebvre et al 1999 2002)

Soacutelo un tercio de los pacientes teniacutean enfermedad de Parkinson idiopaacutetica en comparacioacuten con el 70 en las poblaciones europea o norteamericana

Ademaacutes un mayor nuacutemero de pacientes con parkinsonismo atiacutepico consume frutas y las infusiones de hojas de Annona muricata (guanaacutebana corossol) lo que sugiere que la enfermedad puede estar relacionada con una toxina en la planta

A muricata contiene acetogeninas que son inhibidores potencialmente toacutexicos de la cadena respiratoria mitocondrial (Cave M et al 1997)

Estudios experimentales in vivo e in vitro sobre los efectos de la anonacina el mayor toacutexico de las acetogeninas en A Muricata han confirmado su toxicidad en concentraciones compatibles con las contenidas en la fruta e infusiones consumidas por los pacientes (Champy et al 2005)

Las annonaceas son ampliamente utilizados en la alimentacioacuten de las poblaciones que viven o proceden de zonas tropicales es importante confirmar la implicacioacuten de neurotoxinas annonaceous en el parkinsonismo atiacutepico

De hecho se ha informado de asociaciones entre el consumo de annonaceas y parkinsonismo atiacutepico en Nueva Caledonia (ANGIBAUD et al 2004) y en pacientes de origen caribentildeo en Londres (Chaudhuri et al 2000)

Para establecer correlaciones entre los pacientes y los posibles factores epidemioloacutegicos y geneacuteticos es necesario definir claramente las caracteriacutesticas cliacutenicas de los pacientes o subgrupos de pacientes que pueden ser afectados

Considerando que los pacientes PSP podriacutean formar un grupo homogeacuteneo los pacientes atiacutepicos deben ser analizados con mayor detalle para determinar sus caracteriacutesticas

En particular los deacuteficits neuropsicoloacutegicos de los pacientes PSP-like o indeterminados nunca han sido analizados a pesar de que la demencia es una caracteriacutestica destacada de parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe

Por otra parte ninguno de los pacientes han sido sometidos a exaacutemenes de neuroimagen para determinar si las mismas estructuras cerebrales estaacuten implicadas en todos Por uacuteltimo el consumo de productos annonaceous por los pacientes individuales necesita ser cuantificado

Por lo tanto para caracterizar completamente los pacientes con parkinsonismo atiacutepico se realizoacute un estudio transversal con inclusioacuten prospectiva de pacientes con parkinsonismo entre septiembre de 2003 y septiembre de 2005 en el Servicio de Neurologiacutea del Hospital Universitario de Pointe-a` -Pitre que es el centro de referencia para los trastornos del movimiento en Guadalupe

Se sometieron a exaacutemenes cliacutenicos detallados para determinar las caracteriacutesticas de su parkinsonismo asiacute como exaacutemenes neuropsicoloacutegicos detallados y las imaacutegenes cerebrales de resonancia magneacutetica

Ademaacutes el consumo de frutas y infusiones de A muricata por los pacientes fue cuantificado

Materiales y meacutetodos

Pacientes

160 pacientes con parkinsonismo (definido como una combinacioacuten de bradicinesia y al menos uno de los siguientes siacutentomas rigidez muscular temblor de reposo 4-6Hz o inestabilidad postural no de causa visual vestibular cerebelosa o disfuncioacuten propioceptiva) fueron examinados durante los 2 antildeos del estudio

Soacutelo los pacientes que nacieron en el Caribe y residiacutean en Guadalupe en el momento del examen se incluyeron La mayoriacutea de los pacientes eran afro-caribentildeos de Guadalupe (n 145) o Haiti (n 3) otros eran de la India (n 10) o de ascendencia caucaacutesica (n 2)

Siete residentes temporales nacidos en Francia todos de raza caucaacutesica fueron diagnosticados de enfermedad de Parkinson y no se incluyeron en el estudio

Tambieacuten se excluyeron los pacientes con parkinsonismo tratados con neuroleacutepticos durante los 2 antildeos anteriores al examen o con antecedentes de TEC grave o reiterado encefalitis apoplejiacutea parkinsonismo vascular o evidencia de tal en las imaacutegenes cerebrales

Los pacientes excluidos representaron alrededor del 10 de todos los pacientes parkinsonianos vistos

Cuando el parkinsonismo comenzoacute antes de los 50 antildeos la enfermedad de Wilson se excluyoacute mediante la medicioacuten de los niveles de cobre y ceruloplasmina en sangre y orina

Para excluir la demencia sintomaacutetica se midieron los niveles seacutericos de T4 TSH vitamina B12 y aacutecido foacutelico

Los pacientes tambieacuten fueron examinados para VIH y siacutefilis

Todos los pacientes teniacutean anaacutelisis de sangre estaacutendar

De los 160 pacientes 31 (12 enfermedad de Parkinson 19 parkinsonismo atiacutepico) fueron casos prevalentes mientras que 129 eran incidentes

Exaacutemenes cliacutenicos

Se registraron los datos demograacuteficos los antecedentes familiares los siacutentomas que presenta y la aparicioacuten de enfermedades Cuando el paciente era incapaz de responder a causa de trastornos cognitivos o del habla se pidioacute al cuidador proporcionar informacioacuten

Cada paciente fue examinado por dos neuroacutelogos con experiencia en trastornos del movimiento

Los siacutentomas parkinsonianos fueron registrados con la UPDRS III y la escala de Hoehn y Yahr

La respuesta a la levodopa se definioacute como la mejoriacutea de la puntuacioacuten UPDRS III 0-30 (respuesta miacutenima) 31-50 (respuesta moderada) 51-100 (buena respuesta)

Tratamiento subagudo (200-300 mg de levodopa dosis uacutenica) o croacutenico (sobre 1000 mg de levodopa al diacutea por 3 meses cuando la respuesta fue miacutenima o moderada)

Pruebas agudas de levodopa se llevaron a cabo en 48 pacientes (40 parkinsonianos atiacutepicos y 8 pacientes con enfermedad de Parkinson)

Criterios diagnoacutesticos

Los pacientes fueron clasificados de acuerdo a los criterios aceptados El diagnoacutestico de la enfermedad de Parkinson (Gibb y Lees 1988) se basoacute en la aparicioacuten unilateral buena respuesta a la levodopa (gt50) y las discinesias inducidas por levodopa

El diagnoacutestico fue excluido si habiacutea caracteriacutesticas adicionales tales como la paraacutelisis supranuclear de la mirada signos cerebelosos afectacioacuten autonoacutemica temprana severa principios de demencia severa signo de Babinski

Posible o probable PSP se definioacute seguacuten los criterios NINDS-SPSP (Litvan et al 1996a) La presencia de paraacutelisis supranuclear de la mirada vertical que afecta la mirada hacia abajo o desaceleracioacuten de las sacadas verticales era esencial para el diagnoacutestico

Posible PSP fue diagnosticada en la presencia de un trastorno de forma progresiva con inicio a la edad de 40 antildeos o maacutes ya sea paraacutelisis supranuclear vertical ralentizacioacuten de las sacadas verticales e inestabilidad postural con caiacutedas en el primer antildeo de inicio

Probable PSP requiere paraacutelisis supranuclear vertical inestabilidad postural y caiacutedas en el primer antildeo de inicio

El diagnoacutestico de posible o probable PSP fue excluido si habiacutea alucinaciones o delirios disfuncioacuten autonoacutemica severa deacuteficit sensorial cortical o fenoacutemenos de las extremidades alieniacutegenas

La atrofia multisisteacutemica (Gilman et al 1999) se diagnosticoacute si una mala respuesta a la levodopa se asocioacute con siacutentomas autonoacutemicos cerebelosos o piramidales

Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas

Siacutentomas neuropsiquiaacutetricos se evaluaron en todos los pacientes con el Examen Mini-Mental (MMSE) y la bateriacutea de evaluacioacuten frontal (FAB) (Dubois et al 2000) El Mattis Dementia Rating Scale (DRS) (Mattis 1988) se utilizoacute para evaluar 44 pacientes reclutados entre enero y septiembre 2005 se observaron comportamientos frontales en los 44 pacientes

Habilidades visuoconstructivas fueron evaluadas por la prueba de figura compleja de Rey cuando era posible o la prueba de reloj y la reproduccioacuten pentagonal en el MMSE

La demencia se diagnosticoacute cuando la puntuacioacuten en el FAB era le1218 y la puntuacioacuten MMSE le2430 En los pacientes con puntuaciones liacutemites en el MMSE o FAB la demencia se diagnostica si la puntuacioacuten Mattis DRS era 1113088 le130

Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32 el 20 de la cohorte total) fluidez fonoloacutegica fue reemplazado por categoriacutea fluidez en la prueba de FAB La puntuacioacuten total MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes ya que no se evaluaron todas las subescalas

IMAacuteGENES DE CEREBRO

Todos los pacientes teniacutean scanner MRI o ambas

La presencia de sentildeales anormales (hipo e hipersentildeal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna moderada o grave) en comparacioacuten con las plantillas de referencia en la corteza cerebral (frontal temporal parietal occipital) aacutereas subcorticales el mesenceacutefalo y el cerebelo

Se analizoacute la atrofia mesencefaacutelica seguacuten lo recomendado por Righini et al (2004) sobre el perfil superior del mesenceacutefalo en las imaacutegenes mediosagitales potenciadas en T1

El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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Brain (2007)

Annie Lannuzel13 G U Holaquo glinger5 S Verhaeghe1 L Gire2 S Belson1 M Escobar-Khondiker3 P Poullain2 W H Oertel5 E C Hirsch3 B Dubois4 and M Ruberg3

Departments of 1Neurology and 2Radiology University Hospital of Pointe-a -Pitre Guadeloupe FWI 3INSERM UMR679 Experimental Neurology and Therapeutics Holdquo pital de la Salpeldquo trie re Universitecurren Pierre et Marie Curie-Paris 6 4Federation of Neurology Holdquo pital de la Salpeldquo trie re Paris France and 5Department of Neurology Philipps University Marburg Germany

Correspondence to Dr Annie Lannuzel Department of Neurology University Hospital of Pointe-a -Pitre BP465 97159 Pointe-a -Pitre Cedex Guadeloupe FWIE-mail annielannuzelwanadoofr

Introduccioacuten

Se indica que hay una frecuencia anormalmente alta de parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe una isla francesa del Caribe con 422000 habitantes (Caparros-Lefebvre et al 1999 2002)

Soacutelo un tercio de los pacientes teniacutean enfermedad de Parkinson idiopaacutetica en comparacioacuten con el 70 en las poblaciones europea o norteamericana

Ademaacutes un mayor nuacutemero de pacientes con parkinsonismo atiacutepico consume frutas y las infusiones de hojas de Annona muricata (guanaacutebana corossol) lo que sugiere que la enfermedad puede estar relacionada con una toxina en la planta

A muricata contiene acetogeninas que son inhibidores potencialmente toacutexicos de la cadena respiratoria mitocondrial (Cave M et al 1997)

Estudios experimentales in vivo e in vitro sobre los efectos de la anonacina el mayor toacutexico de las acetogeninas en A Muricata han confirmado su toxicidad en concentraciones compatibles con las contenidas en la fruta e infusiones consumidas por los pacientes (Champy et al 2005)

Las annonaceas son ampliamente utilizados en la alimentacioacuten de las poblaciones que viven o proceden de zonas tropicales es importante confirmar la implicacioacuten de neurotoxinas annonaceous en el parkinsonismo atiacutepico

De hecho se ha informado de asociaciones entre el consumo de annonaceas y parkinsonismo atiacutepico en Nueva Caledonia (ANGIBAUD et al 2004) y en pacientes de origen caribentildeo en Londres (Chaudhuri et al 2000)

Para establecer correlaciones entre los pacientes y los posibles factores epidemioloacutegicos y geneacuteticos es necesario definir claramente las caracteriacutesticas cliacutenicas de los pacientes o subgrupos de pacientes que pueden ser afectados

Considerando que los pacientes PSP podriacutean formar un grupo homogeacuteneo los pacientes atiacutepicos deben ser analizados con mayor detalle para determinar sus caracteriacutesticas

En particular los deacuteficits neuropsicoloacutegicos de los pacientes PSP-like o indeterminados nunca han sido analizados a pesar de que la demencia es una caracteriacutestica destacada de parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe

Por otra parte ninguno de los pacientes han sido sometidos a exaacutemenes de neuroimagen para determinar si las mismas estructuras cerebrales estaacuten implicadas en todos Por uacuteltimo el consumo de productos annonaceous por los pacientes individuales necesita ser cuantificado

Por lo tanto para caracterizar completamente los pacientes con parkinsonismo atiacutepico se realizoacute un estudio transversal con inclusioacuten prospectiva de pacientes con parkinsonismo entre septiembre de 2003 y septiembre de 2005 en el Servicio de Neurologiacutea del Hospital Universitario de Pointe-a` -Pitre que es el centro de referencia para los trastornos del movimiento en Guadalupe

Se sometieron a exaacutemenes cliacutenicos detallados para determinar las caracteriacutesticas de su parkinsonismo asiacute como exaacutemenes neuropsicoloacutegicos detallados y las imaacutegenes cerebrales de resonancia magneacutetica

Ademaacutes el consumo de frutas y infusiones de A muricata por los pacientes fue cuantificado

Materiales y meacutetodos

Pacientes

160 pacientes con parkinsonismo (definido como una combinacioacuten de bradicinesia y al menos uno de los siguientes siacutentomas rigidez muscular temblor de reposo 4-6Hz o inestabilidad postural no de causa visual vestibular cerebelosa o disfuncioacuten propioceptiva) fueron examinados durante los 2 antildeos del estudio

Soacutelo los pacientes que nacieron en el Caribe y residiacutean en Guadalupe en el momento del examen se incluyeron La mayoriacutea de los pacientes eran afro-caribentildeos de Guadalupe (n 145) o Haiti (n 3) otros eran de la India (n 10) o de ascendencia caucaacutesica (n 2)

Siete residentes temporales nacidos en Francia todos de raza caucaacutesica fueron diagnosticados de enfermedad de Parkinson y no se incluyeron en el estudio

Tambieacuten se excluyeron los pacientes con parkinsonismo tratados con neuroleacutepticos durante los 2 antildeos anteriores al examen o con antecedentes de TEC grave o reiterado encefalitis apoplejiacutea parkinsonismo vascular o evidencia de tal en las imaacutegenes cerebrales

Los pacientes excluidos representaron alrededor del 10 de todos los pacientes parkinsonianos vistos

Cuando el parkinsonismo comenzoacute antes de los 50 antildeos la enfermedad de Wilson se excluyoacute mediante la medicioacuten de los niveles de cobre y ceruloplasmina en sangre y orina

Para excluir la demencia sintomaacutetica se midieron los niveles seacutericos de T4 TSH vitamina B12 y aacutecido foacutelico

Los pacientes tambieacuten fueron examinados para VIH y siacutefilis

Todos los pacientes teniacutean anaacutelisis de sangre estaacutendar

De los 160 pacientes 31 (12 enfermedad de Parkinson 19 parkinsonismo atiacutepico) fueron casos prevalentes mientras que 129 eran incidentes

Exaacutemenes cliacutenicos

Se registraron los datos demograacuteficos los antecedentes familiares los siacutentomas que presenta y la aparicioacuten de enfermedades Cuando el paciente era incapaz de responder a causa de trastornos cognitivos o del habla se pidioacute al cuidador proporcionar informacioacuten

Cada paciente fue examinado por dos neuroacutelogos con experiencia en trastornos del movimiento

Los siacutentomas parkinsonianos fueron registrados con la UPDRS III y la escala de Hoehn y Yahr

La respuesta a la levodopa se definioacute como la mejoriacutea de la puntuacioacuten UPDRS III 0-30 (respuesta miacutenima) 31-50 (respuesta moderada) 51-100 (buena respuesta)

Tratamiento subagudo (200-300 mg de levodopa dosis uacutenica) o croacutenico (sobre 1000 mg de levodopa al diacutea por 3 meses cuando la respuesta fue miacutenima o moderada)

Pruebas agudas de levodopa se llevaron a cabo en 48 pacientes (40 parkinsonianos atiacutepicos y 8 pacientes con enfermedad de Parkinson)

Criterios diagnoacutesticos

Los pacientes fueron clasificados de acuerdo a los criterios aceptados El diagnoacutestico de la enfermedad de Parkinson (Gibb y Lees 1988) se basoacute en la aparicioacuten unilateral buena respuesta a la levodopa (gt50) y las discinesias inducidas por levodopa

El diagnoacutestico fue excluido si habiacutea caracteriacutesticas adicionales tales como la paraacutelisis supranuclear de la mirada signos cerebelosos afectacioacuten autonoacutemica temprana severa principios de demencia severa signo de Babinski

Posible o probable PSP se definioacute seguacuten los criterios NINDS-SPSP (Litvan et al 1996a) La presencia de paraacutelisis supranuclear de la mirada vertical que afecta la mirada hacia abajo o desaceleracioacuten de las sacadas verticales era esencial para el diagnoacutestico

Posible PSP fue diagnosticada en la presencia de un trastorno de forma progresiva con inicio a la edad de 40 antildeos o maacutes ya sea paraacutelisis supranuclear vertical ralentizacioacuten de las sacadas verticales e inestabilidad postural con caiacutedas en el primer antildeo de inicio

Probable PSP requiere paraacutelisis supranuclear vertical inestabilidad postural y caiacutedas en el primer antildeo de inicio

El diagnoacutestico de posible o probable PSP fue excluido si habiacutea alucinaciones o delirios disfuncioacuten autonoacutemica severa deacuteficit sensorial cortical o fenoacutemenos de las extremidades alieniacutegenas

La atrofia multisisteacutemica (Gilman et al 1999) se diagnosticoacute si una mala respuesta a la levodopa se asocioacute con siacutentomas autonoacutemicos cerebelosos o piramidales

Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas

Siacutentomas neuropsiquiaacutetricos se evaluaron en todos los pacientes con el Examen Mini-Mental (MMSE) y la bateriacutea de evaluacioacuten frontal (FAB) (Dubois et al 2000) El Mattis Dementia Rating Scale (DRS) (Mattis 1988) se utilizoacute para evaluar 44 pacientes reclutados entre enero y septiembre 2005 se observaron comportamientos frontales en los 44 pacientes

Habilidades visuoconstructivas fueron evaluadas por la prueba de figura compleja de Rey cuando era posible o la prueba de reloj y la reproduccioacuten pentagonal en el MMSE

La demencia se diagnosticoacute cuando la puntuacioacuten en el FAB era le1218 y la puntuacioacuten MMSE le2430 En los pacientes con puntuaciones liacutemites en el MMSE o FAB la demencia se diagnostica si la puntuacioacuten Mattis DRS era 1113088 le130

Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32 el 20 de la cohorte total) fluidez fonoloacutegica fue reemplazado por categoriacutea fluidez en la prueba de FAB La puntuacioacuten total MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes ya que no se evaluaron todas las subescalas

IMAacuteGENES DE CEREBRO

Todos los pacientes teniacutean scanner MRI o ambas

La presencia de sentildeales anormales (hipo e hipersentildeal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna moderada o grave) en comparacioacuten con las plantillas de referencia en la corteza cerebral (frontal temporal parietal occipital) aacutereas subcorticales el mesenceacutefalo y el cerebelo

Se analizoacute la atrofia mesencefaacutelica seguacuten lo recomendado por Righini et al (2004) sobre el perfil superior del mesenceacutefalo en las imaacutegenes mediosagitales potenciadas en T1

El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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Introduccioacuten

Se indica que hay una frecuencia anormalmente alta de parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe una isla francesa del Caribe con 422000 habitantes (Caparros-Lefebvre et al 1999 2002)

Soacutelo un tercio de los pacientes teniacutean enfermedad de Parkinson idiopaacutetica en comparacioacuten con el 70 en las poblaciones europea o norteamericana

Ademaacutes un mayor nuacutemero de pacientes con parkinsonismo atiacutepico consume frutas y las infusiones de hojas de Annona muricata (guanaacutebana corossol) lo que sugiere que la enfermedad puede estar relacionada con una toxina en la planta

A muricata contiene acetogeninas que son inhibidores potencialmente toacutexicos de la cadena respiratoria mitocondrial (Cave M et al 1997)

Estudios experimentales in vivo e in vitro sobre los efectos de la anonacina el mayor toacutexico de las acetogeninas en A Muricata han confirmado su toxicidad en concentraciones compatibles con las contenidas en la fruta e infusiones consumidas por los pacientes (Champy et al 2005)

Las annonaceas son ampliamente utilizados en la alimentacioacuten de las poblaciones que viven o proceden de zonas tropicales es importante confirmar la implicacioacuten de neurotoxinas annonaceous en el parkinsonismo atiacutepico

De hecho se ha informado de asociaciones entre el consumo de annonaceas y parkinsonismo atiacutepico en Nueva Caledonia (ANGIBAUD et al 2004) y en pacientes de origen caribentildeo en Londres (Chaudhuri et al 2000)

Para establecer correlaciones entre los pacientes y los posibles factores epidemioloacutegicos y geneacuteticos es necesario definir claramente las caracteriacutesticas cliacutenicas de los pacientes o subgrupos de pacientes que pueden ser afectados

Considerando que los pacientes PSP podriacutean formar un grupo homogeacuteneo los pacientes atiacutepicos deben ser analizados con mayor detalle para determinar sus caracteriacutesticas

En particular los deacuteficits neuropsicoloacutegicos de los pacientes PSP-like o indeterminados nunca han sido analizados a pesar de que la demencia es una caracteriacutestica destacada de parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe

Por otra parte ninguno de los pacientes han sido sometidos a exaacutemenes de neuroimagen para determinar si las mismas estructuras cerebrales estaacuten implicadas en todos Por uacuteltimo el consumo de productos annonaceous por los pacientes individuales necesita ser cuantificado

Por lo tanto para caracterizar completamente los pacientes con parkinsonismo atiacutepico se realizoacute un estudio transversal con inclusioacuten prospectiva de pacientes con parkinsonismo entre septiembre de 2003 y septiembre de 2005 en el Servicio de Neurologiacutea del Hospital Universitario de Pointe-a` -Pitre que es el centro de referencia para los trastornos del movimiento en Guadalupe

Se sometieron a exaacutemenes cliacutenicos detallados para determinar las caracteriacutesticas de su parkinsonismo asiacute como exaacutemenes neuropsicoloacutegicos detallados y las imaacutegenes cerebrales de resonancia magneacutetica

Ademaacutes el consumo de frutas y infusiones de A muricata por los pacientes fue cuantificado

Materiales y meacutetodos

Pacientes

160 pacientes con parkinsonismo (definido como una combinacioacuten de bradicinesia y al menos uno de los siguientes siacutentomas rigidez muscular temblor de reposo 4-6Hz o inestabilidad postural no de causa visual vestibular cerebelosa o disfuncioacuten propioceptiva) fueron examinados durante los 2 antildeos del estudio

Soacutelo los pacientes que nacieron en el Caribe y residiacutean en Guadalupe en el momento del examen se incluyeron La mayoriacutea de los pacientes eran afro-caribentildeos de Guadalupe (n 145) o Haiti (n 3) otros eran de la India (n 10) o de ascendencia caucaacutesica (n 2)

Siete residentes temporales nacidos en Francia todos de raza caucaacutesica fueron diagnosticados de enfermedad de Parkinson y no se incluyeron en el estudio

Tambieacuten se excluyeron los pacientes con parkinsonismo tratados con neuroleacutepticos durante los 2 antildeos anteriores al examen o con antecedentes de TEC grave o reiterado encefalitis apoplejiacutea parkinsonismo vascular o evidencia de tal en las imaacutegenes cerebrales

Los pacientes excluidos representaron alrededor del 10 de todos los pacientes parkinsonianos vistos

Cuando el parkinsonismo comenzoacute antes de los 50 antildeos la enfermedad de Wilson se excluyoacute mediante la medicioacuten de los niveles de cobre y ceruloplasmina en sangre y orina

Para excluir la demencia sintomaacutetica se midieron los niveles seacutericos de T4 TSH vitamina B12 y aacutecido foacutelico

Los pacientes tambieacuten fueron examinados para VIH y siacutefilis

Todos los pacientes teniacutean anaacutelisis de sangre estaacutendar

De los 160 pacientes 31 (12 enfermedad de Parkinson 19 parkinsonismo atiacutepico) fueron casos prevalentes mientras que 129 eran incidentes

Exaacutemenes cliacutenicos

Se registraron los datos demograacuteficos los antecedentes familiares los siacutentomas que presenta y la aparicioacuten de enfermedades Cuando el paciente era incapaz de responder a causa de trastornos cognitivos o del habla se pidioacute al cuidador proporcionar informacioacuten

Cada paciente fue examinado por dos neuroacutelogos con experiencia en trastornos del movimiento

Los siacutentomas parkinsonianos fueron registrados con la UPDRS III y la escala de Hoehn y Yahr

La respuesta a la levodopa se definioacute como la mejoriacutea de la puntuacioacuten UPDRS III 0-30 (respuesta miacutenima) 31-50 (respuesta moderada) 51-100 (buena respuesta)

Tratamiento subagudo (200-300 mg de levodopa dosis uacutenica) o croacutenico (sobre 1000 mg de levodopa al diacutea por 3 meses cuando la respuesta fue miacutenima o moderada)

Pruebas agudas de levodopa se llevaron a cabo en 48 pacientes (40 parkinsonianos atiacutepicos y 8 pacientes con enfermedad de Parkinson)

Criterios diagnoacutesticos

Los pacientes fueron clasificados de acuerdo a los criterios aceptados El diagnoacutestico de la enfermedad de Parkinson (Gibb y Lees 1988) se basoacute en la aparicioacuten unilateral buena respuesta a la levodopa (gt50) y las discinesias inducidas por levodopa

El diagnoacutestico fue excluido si habiacutea caracteriacutesticas adicionales tales como la paraacutelisis supranuclear de la mirada signos cerebelosos afectacioacuten autonoacutemica temprana severa principios de demencia severa signo de Babinski

Posible o probable PSP se definioacute seguacuten los criterios NINDS-SPSP (Litvan et al 1996a) La presencia de paraacutelisis supranuclear de la mirada vertical que afecta la mirada hacia abajo o desaceleracioacuten de las sacadas verticales era esencial para el diagnoacutestico

Posible PSP fue diagnosticada en la presencia de un trastorno de forma progresiva con inicio a la edad de 40 antildeos o maacutes ya sea paraacutelisis supranuclear vertical ralentizacioacuten de las sacadas verticales e inestabilidad postural con caiacutedas en el primer antildeo de inicio

Probable PSP requiere paraacutelisis supranuclear vertical inestabilidad postural y caiacutedas en el primer antildeo de inicio

El diagnoacutestico de posible o probable PSP fue excluido si habiacutea alucinaciones o delirios disfuncioacuten autonoacutemica severa deacuteficit sensorial cortical o fenoacutemenos de las extremidades alieniacutegenas

La atrofia multisisteacutemica (Gilman et al 1999) se diagnosticoacute si una mala respuesta a la levodopa se asocioacute con siacutentomas autonoacutemicos cerebelosos o piramidales

Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas

Siacutentomas neuropsiquiaacutetricos se evaluaron en todos los pacientes con el Examen Mini-Mental (MMSE) y la bateriacutea de evaluacioacuten frontal (FAB) (Dubois et al 2000) El Mattis Dementia Rating Scale (DRS) (Mattis 1988) se utilizoacute para evaluar 44 pacientes reclutados entre enero y septiembre 2005 se observaron comportamientos frontales en los 44 pacientes

Habilidades visuoconstructivas fueron evaluadas por la prueba de figura compleja de Rey cuando era posible o la prueba de reloj y la reproduccioacuten pentagonal en el MMSE

La demencia se diagnosticoacute cuando la puntuacioacuten en el FAB era le1218 y la puntuacioacuten MMSE le2430 En los pacientes con puntuaciones liacutemites en el MMSE o FAB la demencia se diagnostica si la puntuacioacuten Mattis DRS era 1113088 le130

Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32 el 20 de la cohorte total) fluidez fonoloacutegica fue reemplazado por categoriacutea fluidez en la prueba de FAB La puntuacioacuten total MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes ya que no se evaluaron todas las subescalas

IMAacuteGENES DE CEREBRO

Todos los pacientes teniacutean scanner MRI o ambas

La presencia de sentildeales anormales (hipo e hipersentildeal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna moderada o grave) en comparacioacuten con las plantillas de referencia en la corteza cerebral (frontal temporal parietal occipital) aacutereas subcorticales el mesenceacutefalo y el cerebelo

Se analizoacute la atrofia mesencefaacutelica seguacuten lo recomendado por Righini et al (2004) sobre el perfil superior del mesenceacutefalo en las imaacutegenes mediosagitales potenciadas en T1

El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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A muricata contiene acetogeninas que son inhibidores potencialmente toacutexicos de la cadena respiratoria mitocondrial (Cave M et al 1997)

Estudios experimentales in vivo e in vitro sobre los efectos de la anonacina el mayor toacutexico de las acetogeninas en A Muricata han confirmado su toxicidad en concentraciones compatibles con las contenidas en la fruta e infusiones consumidas por los pacientes (Champy et al 2005)

Las annonaceas son ampliamente utilizados en la alimentacioacuten de las poblaciones que viven o proceden de zonas tropicales es importante confirmar la implicacioacuten de neurotoxinas annonaceous en el parkinsonismo atiacutepico

De hecho se ha informado de asociaciones entre el consumo de annonaceas y parkinsonismo atiacutepico en Nueva Caledonia (ANGIBAUD et al 2004) y en pacientes de origen caribentildeo en Londres (Chaudhuri et al 2000)

Para establecer correlaciones entre los pacientes y los posibles factores epidemioloacutegicos y geneacuteticos es necesario definir claramente las caracteriacutesticas cliacutenicas de los pacientes o subgrupos de pacientes que pueden ser afectados

Considerando que los pacientes PSP podriacutean formar un grupo homogeacuteneo los pacientes atiacutepicos deben ser analizados con mayor detalle para determinar sus caracteriacutesticas

En particular los deacuteficits neuropsicoloacutegicos de los pacientes PSP-like o indeterminados nunca han sido analizados a pesar de que la demencia es una caracteriacutestica destacada de parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe

Por otra parte ninguno de los pacientes han sido sometidos a exaacutemenes de neuroimagen para determinar si las mismas estructuras cerebrales estaacuten implicadas en todos Por uacuteltimo el consumo de productos annonaceous por los pacientes individuales necesita ser cuantificado

Por lo tanto para caracterizar completamente los pacientes con parkinsonismo atiacutepico se realizoacute un estudio transversal con inclusioacuten prospectiva de pacientes con parkinsonismo entre septiembre de 2003 y septiembre de 2005 en el Servicio de Neurologiacutea del Hospital Universitario de Pointe-a` -Pitre que es el centro de referencia para los trastornos del movimiento en Guadalupe

Se sometieron a exaacutemenes cliacutenicos detallados para determinar las caracteriacutesticas de su parkinsonismo asiacute como exaacutemenes neuropsicoloacutegicos detallados y las imaacutegenes cerebrales de resonancia magneacutetica

Ademaacutes el consumo de frutas y infusiones de A muricata por los pacientes fue cuantificado

Materiales y meacutetodos

Pacientes

160 pacientes con parkinsonismo (definido como una combinacioacuten de bradicinesia y al menos uno de los siguientes siacutentomas rigidez muscular temblor de reposo 4-6Hz o inestabilidad postural no de causa visual vestibular cerebelosa o disfuncioacuten propioceptiva) fueron examinados durante los 2 antildeos del estudio

Soacutelo los pacientes que nacieron en el Caribe y residiacutean en Guadalupe en el momento del examen se incluyeron La mayoriacutea de los pacientes eran afro-caribentildeos de Guadalupe (n 145) o Haiti (n 3) otros eran de la India (n 10) o de ascendencia caucaacutesica (n 2)

Siete residentes temporales nacidos en Francia todos de raza caucaacutesica fueron diagnosticados de enfermedad de Parkinson y no se incluyeron en el estudio

Tambieacuten se excluyeron los pacientes con parkinsonismo tratados con neuroleacutepticos durante los 2 antildeos anteriores al examen o con antecedentes de TEC grave o reiterado encefalitis apoplejiacutea parkinsonismo vascular o evidencia de tal en las imaacutegenes cerebrales

Los pacientes excluidos representaron alrededor del 10 de todos los pacientes parkinsonianos vistos

Cuando el parkinsonismo comenzoacute antes de los 50 antildeos la enfermedad de Wilson se excluyoacute mediante la medicioacuten de los niveles de cobre y ceruloplasmina en sangre y orina

Para excluir la demencia sintomaacutetica se midieron los niveles seacutericos de T4 TSH vitamina B12 y aacutecido foacutelico

Los pacientes tambieacuten fueron examinados para VIH y siacutefilis

Todos los pacientes teniacutean anaacutelisis de sangre estaacutendar

De los 160 pacientes 31 (12 enfermedad de Parkinson 19 parkinsonismo atiacutepico) fueron casos prevalentes mientras que 129 eran incidentes

Exaacutemenes cliacutenicos

Se registraron los datos demograacuteficos los antecedentes familiares los siacutentomas que presenta y la aparicioacuten de enfermedades Cuando el paciente era incapaz de responder a causa de trastornos cognitivos o del habla se pidioacute al cuidador proporcionar informacioacuten

Cada paciente fue examinado por dos neuroacutelogos con experiencia en trastornos del movimiento

Los siacutentomas parkinsonianos fueron registrados con la UPDRS III y la escala de Hoehn y Yahr

La respuesta a la levodopa se definioacute como la mejoriacutea de la puntuacioacuten UPDRS III 0-30 (respuesta miacutenima) 31-50 (respuesta moderada) 51-100 (buena respuesta)

Tratamiento subagudo (200-300 mg de levodopa dosis uacutenica) o croacutenico (sobre 1000 mg de levodopa al diacutea por 3 meses cuando la respuesta fue miacutenima o moderada)

Pruebas agudas de levodopa se llevaron a cabo en 48 pacientes (40 parkinsonianos atiacutepicos y 8 pacientes con enfermedad de Parkinson)

Criterios diagnoacutesticos

Los pacientes fueron clasificados de acuerdo a los criterios aceptados El diagnoacutestico de la enfermedad de Parkinson (Gibb y Lees 1988) se basoacute en la aparicioacuten unilateral buena respuesta a la levodopa (gt50) y las discinesias inducidas por levodopa

El diagnoacutestico fue excluido si habiacutea caracteriacutesticas adicionales tales como la paraacutelisis supranuclear de la mirada signos cerebelosos afectacioacuten autonoacutemica temprana severa principios de demencia severa signo de Babinski

Posible o probable PSP se definioacute seguacuten los criterios NINDS-SPSP (Litvan et al 1996a) La presencia de paraacutelisis supranuclear de la mirada vertical que afecta la mirada hacia abajo o desaceleracioacuten de las sacadas verticales era esencial para el diagnoacutestico

Posible PSP fue diagnosticada en la presencia de un trastorno de forma progresiva con inicio a la edad de 40 antildeos o maacutes ya sea paraacutelisis supranuclear vertical ralentizacioacuten de las sacadas verticales e inestabilidad postural con caiacutedas en el primer antildeo de inicio

Probable PSP requiere paraacutelisis supranuclear vertical inestabilidad postural y caiacutedas en el primer antildeo de inicio

El diagnoacutestico de posible o probable PSP fue excluido si habiacutea alucinaciones o delirios disfuncioacuten autonoacutemica severa deacuteficit sensorial cortical o fenoacutemenos de las extremidades alieniacutegenas

La atrofia multisisteacutemica (Gilman et al 1999) se diagnosticoacute si una mala respuesta a la levodopa se asocioacute con siacutentomas autonoacutemicos cerebelosos o piramidales

Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas

Siacutentomas neuropsiquiaacutetricos se evaluaron en todos los pacientes con el Examen Mini-Mental (MMSE) y la bateriacutea de evaluacioacuten frontal (FAB) (Dubois et al 2000) El Mattis Dementia Rating Scale (DRS) (Mattis 1988) se utilizoacute para evaluar 44 pacientes reclutados entre enero y septiembre 2005 se observaron comportamientos frontales en los 44 pacientes

Habilidades visuoconstructivas fueron evaluadas por la prueba de figura compleja de Rey cuando era posible o la prueba de reloj y la reproduccioacuten pentagonal en el MMSE

La demencia se diagnosticoacute cuando la puntuacioacuten en el FAB era le1218 y la puntuacioacuten MMSE le2430 En los pacientes con puntuaciones liacutemites en el MMSE o FAB la demencia se diagnostica si la puntuacioacuten Mattis DRS era 1113088 le130

Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32 el 20 de la cohorte total) fluidez fonoloacutegica fue reemplazado por categoriacutea fluidez en la prueba de FAB La puntuacioacuten total MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes ya que no se evaluaron todas las subescalas

IMAacuteGENES DE CEREBRO

Todos los pacientes teniacutean scanner MRI o ambas

La presencia de sentildeales anormales (hipo e hipersentildeal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna moderada o grave) en comparacioacuten con las plantillas de referencia en la corteza cerebral (frontal temporal parietal occipital) aacutereas subcorticales el mesenceacutefalo y el cerebelo

Se analizoacute la atrofia mesencefaacutelica seguacuten lo recomendado por Righini et al (2004) sobre el perfil superior del mesenceacutefalo en las imaacutegenes mediosagitales potenciadas en T1

El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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Las annonaceas son ampliamente utilizados en la alimentacioacuten de las poblaciones que viven o proceden de zonas tropicales es importante confirmar la implicacioacuten de neurotoxinas annonaceous en el parkinsonismo atiacutepico

De hecho se ha informado de asociaciones entre el consumo de annonaceas y parkinsonismo atiacutepico en Nueva Caledonia (ANGIBAUD et al 2004) y en pacientes de origen caribentildeo en Londres (Chaudhuri et al 2000)

Para establecer correlaciones entre los pacientes y los posibles factores epidemioloacutegicos y geneacuteticos es necesario definir claramente las caracteriacutesticas cliacutenicas de los pacientes o subgrupos de pacientes que pueden ser afectados

Considerando que los pacientes PSP podriacutean formar un grupo homogeacuteneo los pacientes atiacutepicos deben ser analizados con mayor detalle para determinar sus caracteriacutesticas

En particular los deacuteficits neuropsicoloacutegicos de los pacientes PSP-like o indeterminados nunca han sido analizados a pesar de que la demencia es una caracteriacutestica destacada de parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe

Por otra parte ninguno de los pacientes han sido sometidos a exaacutemenes de neuroimagen para determinar si las mismas estructuras cerebrales estaacuten implicadas en todos Por uacuteltimo el consumo de productos annonaceous por los pacientes individuales necesita ser cuantificado

Por lo tanto para caracterizar completamente los pacientes con parkinsonismo atiacutepico se realizoacute un estudio transversal con inclusioacuten prospectiva de pacientes con parkinsonismo entre septiembre de 2003 y septiembre de 2005 en el Servicio de Neurologiacutea del Hospital Universitario de Pointe-a` -Pitre que es el centro de referencia para los trastornos del movimiento en Guadalupe

Se sometieron a exaacutemenes cliacutenicos detallados para determinar las caracteriacutesticas de su parkinsonismo asiacute como exaacutemenes neuropsicoloacutegicos detallados y las imaacutegenes cerebrales de resonancia magneacutetica

Ademaacutes el consumo de frutas y infusiones de A muricata por los pacientes fue cuantificado

Materiales y meacutetodos

Pacientes

160 pacientes con parkinsonismo (definido como una combinacioacuten de bradicinesia y al menos uno de los siguientes siacutentomas rigidez muscular temblor de reposo 4-6Hz o inestabilidad postural no de causa visual vestibular cerebelosa o disfuncioacuten propioceptiva) fueron examinados durante los 2 antildeos del estudio

Soacutelo los pacientes que nacieron en el Caribe y residiacutean en Guadalupe en el momento del examen se incluyeron La mayoriacutea de los pacientes eran afro-caribentildeos de Guadalupe (n 145) o Haiti (n 3) otros eran de la India (n 10) o de ascendencia caucaacutesica (n 2)

Siete residentes temporales nacidos en Francia todos de raza caucaacutesica fueron diagnosticados de enfermedad de Parkinson y no se incluyeron en el estudio

Tambieacuten se excluyeron los pacientes con parkinsonismo tratados con neuroleacutepticos durante los 2 antildeos anteriores al examen o con antecedentes de TEC grave o reiterado encefalitis apoplejiacutea parkinsonismo vascular o evidencia de tal en las imaacutegenes cerebrales

Los pacientes excluidos representaron alrededor del 10 de todos los pacientes parkinsonianos vistos

Cuando el parkinsonismo comenzoacute antes de los 50 antildeos la enfermedad de Wilson se excluyoacute mediante la medicioacuten de los niveles de cobre y ceruloplasmina en sangre y orina

Para excluir la demencia sintomaacutetica se midieron los niveles seacutericos de T4 TSH vitamina B12 y aacutecido foacutelico

Los pacientes tambieacuten fueron examinados para VIH y siacutefilis

Todos los pacientes teniacutean anaacutelisis de sangre estaacutendar

De los 160 pacientes 31 (12 enfermedad de Parkinson 19 parkinsonismo atiacutepico) fueron casos prevalentes mientras que 129 eran incidentes

Exaacutemenes cliacutenicos

Se registraron los datos demograacuteficos los antecedentes familiares los siacutentomas que presenta y la aparicioacuten de enfermedades Cuando el paciente era incapaz de responder a causa de trastornos cognitivos o del habla se pidioacute al cuidador proporcionar informacioacuten

Cada paciente fue examinado por dos neuroacutelogos con experiencia en trastornos del movimiento

Los siacutentomas parkinsonianos fueron registrados con la UPDRS III y la escala de Hoehn y Yahr

La respuesta a la levodopa se definioacute como la mejoriacutea de la puntuacioacuten UPDRS III 0-30 (respuesta miacutenima) 31-50 (respuesta moderada) 51-100 (buena respuesta)

Tratamiento subagudo (200-300 mg de levodopa dosis uacutenica) o croacutenico (sobre 1000 mg de levodopa al diacutea por 3 meses cuando la respuesta fue miacutenima o moderada)

Pruebas agudas de levodopa se llevaron a cabo en 48 pacientes (40 parkinsonianos atiacutepicos y 8 pacientes con enfermedad de Parkinson)

Criterios diagnoacutesticos

Los pacientes fueron clasificados de acuerdo a los criterios aceptados El diagnoacutestico de la enfermedad de Parkinson (Gibb y Lees 1988) se basoacute en la aparicioacuten unilateral buena respuesta a la levodopa (gt50) y las discinesias inducidas por levodopa

El diagnoacutestico fue excluido si habiacutea caracteriacutesticas adicionales tales como la paraacutelisis supranuclear de la mirada signos cerebelosos afectacioacuten autonoacutemica temprana severa principios de demencia severa signo de Babinski

Posible o probable PSP se definioacute seguacuten los criterios NINDS-SPSP (Litvan et al 1996a) La presencia de paraacutelisis supranuclear de la mirada vertical que afecta la mirada hacia abajo o desaceleracioacuten de las sacadas verticales era esencial para el diagnoacutestico

Posible PSP fue diagnosticada en la presencia de un trastorno de forma progresiva con inicio a la edad de 40 antildeos o maacutes ya sea paraacutelisis supranuclear vertical ralentizacioacuten de las sacadas verticales e inestabilidad postural con caiacutedas en el primer antildeo de inicio

Probable PSP requiere paraacutelisis supranuclear vertical inestabilidad postural y caiacutedas en el primer antildeo de inicio

El diagnoacutestico de posible o probable PSP fue excluido si habiacutea alucinaciones o delirios disfuncioacuten autonoacutemica severa deacuteficit sensorial cortical o fenoacutemenos de las extremidades alieniacutegenas

La atrofia multisisteacutemica (Gilman et al 1999) se diagnosticoacute si una mala respuesta a la levodopa se asocioacute con siacutentomas autonoacutemicos cerebelosos o piramidales

Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas

Siacutentomas neuropsiquiaacutetricos se evaluaron en todos los pacientes con el Examen Mini-Mental (MMSE) y la bateriacutea de evaluacioacuten frontal (FAB) (Dubois et al 2000) El Mattis Dementia Rating Scale (DRS) (Mattis 1988) se utilizoacute para evaluar 44 pacientes reclutados entre enero y septiembre 2005 se observaron comportamientos frontales en los 44 pacientes

Habilidades visuoconstructivas fueron evaluadas por la prueba de figura compleja de Rey cuando era posible o la prueba de reloj y la reproduccioacuten pentagonal en el MMSE

La demencia se diagnosticoacute cuando la puntuacioacuten en el FAB era le1218 y la puntuacioacuten MMSE le2430 En los pacientes con puntuaciones liacutemites en el MMSE o FAB la demencia se diagnostica si la puntuacioacuten Mattis DRS era 1113088 le130

Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32 el 20 de la cohorte total) fluidez fonoloacutegica fue reemplazado por categoriacutea fluidez en la prueba de FAB La puntuacioacuten total MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes ya que no se evaluaron todas las subescalas

IMAacuteGENES DE CEREBRO

Todos los pacientes teniacutean scanner MRI o ambas

La presencia de sentildeales anormales (hipo e hipersentildeal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna moderada o grave) en comparacioacuten con las plantillas de referencia en la corteza cerebral (frontal temporal parietal occipital) aacutereas subcorticales el mesenceacutefalo y el cerebelo

Se analizoacute la atrofia mesencefaacutelica seguacuten lo recomendado por Righini et al (2004) sobre el perfil superior del mesenceacutefalo en las imaacutegenes mediosagitales potenciadas en T1

El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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Para establecer correlaciones entre los pacientes y los posibles factores epidemioloacutegicos y geneacuteticos es necesario definir claramente las caracteriacutesticas cliacutenicas de los pacientes o subgrupos de pacientes que pueden ser afectados

Considerando que los pacientes PSP podriacutean formar un grupo homogeacuteneo los pacientes atiacutepicos deben ser analizados con mayor detalle para determinar sus caracteriacutesticas

En particular los deacuteficits neuropsicoloacutegicos de los pacientes PSP-like o indeterminados nunca han sido analizados a pesar de que la demencia es una caracteriacutestica destacada de parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe

Por otra parte ninguno de los pacientes han sido sometidos a exaacutemenes de neuroimagen para determinar si las mismas estructuras cerebrales estaacuten implicadas en todos Por uacuteltimo el consumo de productos annonaceous por los pacientes individuales necesita ser cuantificado

Por lo tanto para caracterizar completamente los pacientes con parkinsonismo atiacutepico se realizoacute un estudio transversal con inclusioacuten prospectiva de pacientes con parkinsonismo entre septiembre de 2003 y septiembre de 2005 en el Servicio de Neurologiacutea del Hospital Universitario de Pointe-a` -Pitre que es el centro de referencia para los trastornos del movimiento en Guadalupe

Se sometieron a exaacutemenes cliacutenicos detallados para determinar las caracteriacutesticas de su parkinsonismo asiacute como exaacutemenes neuropsicoloacutegicos detallados y las imaacutegenes cerebrales de resonancia magneacutetica

Ademaacutes el consumo de frutas y infusiones de A muricata por los pacientes fue cuantificado

Materiales y meacutetodos

Pacientes

160 pacientes con parkinsonismo (definido como una combinacioacuten de bradicinesia y al menos uno de los siguientes siacutentomas rigidez muscular temblor de reposo 4-6Hz o inestabilidad postural no de causa visual vestibular cerebelosa o disfuncioacuten propioceptiva) fueron examinados durante los 2 antildeos del estudio

Soacutelo los pacientes que nacieron en el Caribe y residiacutean en Guadalupe en el momento del examen se incluyeron La mayoriacutea de los pacientes eran afro-caribentildeos de Guadalupe (n 145) o Haiti (n 3) otros eran de la India (n 10) o de ascendencia caucaacutesica (n 2)

Siete residentes temporales nacidos en Francia todos de raza caucaacutesica fueron diagnosticados de enfermedad de Parkinson y no se incluyeron en el estudio

Tambieacuten se excluyeron los pacientes con parkinsonismo tratados con neuroleacutepticos durante los 2 antildeos anteriores al examen o con antecedentes de TEC grave o reiterado encefalitis apoplejiacutea parkinsonismo vascular o evidencia de tal en las imaacutegenes cerebrales

Los pacientes excluidos representaron alrededor del 10 de todos los pacientes parkinsonianos vistos

Cuando el parkinsonismo comenzoacute antes de los 50 antildeos la enfermedad de Wilson se excluyoacute mediante la medicioacuten de los niveles de cobre y ceruloplasmina en sangre y orina

Para excluir la demencia sintomaacutetica se midieron los niveles seacutericos de T4 TSH vitamina B12 y aacutecido foacutelico

Los pacientes tambieacuten fueron examinados para VIH y siacutefilis

Todos los pacientes teniacutean anaacutelisis de sangre estaacutendar

De los 160 pacientes 31 (12 enfermedad de Parkinson 19 parkinsonismo atiacutepico) fueron casos prevalentes mientras que 129 eran incidentes

Exaacutemenes cliacutenicos

Se registraron los datos demograacuteficos los antecedentes familiares los siacutentomas que presenta y la aparicioacuten de enfermedades Cuando el paciente era incapaz de responder a causa de trastornos cognitivos o del habla se pidioacute al cuidador proporcionar informacioacuten

Cada paciente fue examinado por dos neuroacutelogos con experiencia en trastornos del movimiento

Los siacutentomas parkinsonianos fueron registrados con la UPDRS III y la escala de Hoehn y Yahr

La respuesta a la levodopa se definioacute como la mejoriacutea de la puntuacioacuten UPDRS III 0-30 (respuesta miacutenima) 31-50 (respuesta moderada) 51-100 (buena respuesta)

Tratamiento subagudo (200-300 mg de levodopa dosis uacutenica) o croacutenico (sobre 1000 mg de levodopa al diacutea por 3 meses cuando la respuesta fue miacutenima o moderada)

Pruebas agudas de levodopa se llevaron a cabo en 48 pacientes (40 parkinsonianos atiacutepicos y 8 pacientes con enfermedad de Parkinson)

Criterios diagnoacutesticos

Los pacientes fueron clasificados de acuerdo a los criterios aceptados El diagnoacutestico de la enfermedad de Parkinson (Gibb y Lees 1988) se basoacute en la aparicioacuten unilateral buena respuesta a la levodopa (gt50) y las discinesias inducidas por levodopa

El diagnoacutestico fue excluido si habiacutea caracteriacutesticas adicionales tales como la paraacutelisis supranuclear de la mirada signos cerebelosos afectacioacuten autonoacutemica temprana severa principios de demencia severa signo de Babinski

Posible o probable PSP se definioacute seguacuten los criterios NINDS-SPSP (Litvan et al 1996a) La presencia de paraacutelisis supranuclear de la mirada vertical que afecta la mirada hacia abajo o desaceleracioacuten de las sacadas verticales era esencial para el diagnoacutestico

Posible PSP fue diagnosticada en la presencia de un trastorno de forma progresiva con inicio a la edad de 40 antildeos o maacutes ya sea paraacutelisis supranuclear vertical ralentizacioacuten de las sacadas verticales e inestabilidad postural con caiacutedas en el primer antildeo de inicio

Probable PSP requiere paraacutelisis supranuclear vertical inestabilidad postural y caiacutedas en el primer antildeo de inicio

El diagnoacutestico de posible o probable PSP fue excluido si habiacutea alucinaciones o delirios disfuncioacuten autonoacutemica severa deacuteficit sensorial cortical o fenoacutemenos de las extremidades alieniacutegenas

La atrofia multisisteacutemica (Gilman et al 1999) se diagnosticoacute si una mala respuesta a la levodopa se asocioacute con siacutentomas autonoacutemicos cerebelosos o piramidales

Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas

Siacutentomas neuropsiquiaacutetricos se evaluaron en todos los pacientes con el Examen Mini-Mental (MMSE) y la bateriacutea de evaluacioacuten frontal (FAB) (Dubois et al 2000) El Mattis Dementia Rating Scale (DRS) (Mattis 1988) se utilizoacute para evaluar 44 pacientes reclutados entre enero y septiembre 2005 se observaron comportamientos frontales en los 44 pacientes

Habilidades visuoconstructivas fueron evaluadas por la prueba de figura compleja de Rey cuando era posible o la prueba de reloj y la reproduccioacuten pentagonal en el MMSE

La demencia se diagnosticoacute cuando la puntuacioacuten en el FAB era le1218 y la puntuacioacuten MMSE le2430 En los pacientes con puntuaciones liacutemites en el MMSE o FAB la demencia se diagnostica si la puntuacioacuten Mattis DRS era 1113088 le130

Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32 el 20 de la cohorte total) fluidez fonoloacutegica fue reemplazado por categoriacutea fluidez en la prueba de FAB La puntuacioacuten total MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes ya que no se evaluaron todas las subescalas

IMAacuteGENES DE CEREBRO

Todos los pacientes teniacutean scanner MRI o ambas

La presencia de sentildeales anormales (hipo e hipersentildeal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna moderada o grave) en comparacioacuten con las plantillas de referencia en la corteza cerebral (frontal temporal parietal occipital) aacutereas subcorticales el mesenceacutefalo y el cerebelo

Se analizoacute la atrofia mesencefaacutelica seguacuten lo recomendado por Righini et al (2004) sobre el perfil superior del mesenceacutefalo en las imaacutegenes mediosagitales potenciadas en T1

El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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Por otra parte ninguno de los pacientes han sido sometidos a exaacutemenes de neuroimagen para determinar si las mismas estructuras cerebrales estaacuten implicadas en todos Por uacuteltimo el consumo de productos annonaceous por los pacientes individuales necesita ser cuantificado

Por lo tanto para caracterizar completamente los pacientes con parkinsonismo atiacutepico se realizoacute un estudio transversal con inclusioacuten prospectiva de pacientes con parkinsonismo entre septiembre de 2003 y septiembre de 2005 en el Servicio de Neurologiacutea del Hospital Universitario de Pointe-a` -Pitre que es el centro de referencia para los trastornos del movimiento en Guadalupe

Se sometieron a exaacutemenes cliacutenicos detallados para determinar las caracteriacutesticas de su parkinsonismo asiacute como exaacutemenes neuropsicoloacutegicos detallados y las imaacutegenes cerebrales de resonancia magneacutetica

Ademaacutes el consumo de frutas y infusiones de A muricata por los pacientes fue cuantificado

Materiales y meacutetodos

Pacientes

160 pacientes con parkinsonismo (definido como una combinacioacuten de bradicinesia y al menos uno de los siguientes siacutentomas rigidez muscular temblor de reposo 4-6Hz o inestabilidad postural no de causa visual vestibular cerebelosa o disfuncioacuten propioceptiva) fueron examinados durante los 2 antildeos del estudio

Soacutelo los pacientes que nacieron en el Caribe y residiacutean en Guadalupe en el momento del examen se incluyeron La mayoriacutea de los pacientes eran afro-caribentildeos de Guadalupe (n 145) o Haiti (n 3) otros eran de la India (n 10) o de ascendencia caucaacutesica (n 2)

Siete residentes temporales nacidos en Francia todos de raza caucaacutesica fueron diagnosticados de enfermedad de Parkinson y no se incluyeron en el estudio

Tambieacuten se excluyeron los pacientes con parkinsonismo tratados con neuroleacutepticos durante los 2 antildeos anteriores al examen o con antecedentes de TEC grave o reiterado encefalitis apoplejiacutea parkinsonismo vascular o evidencia de tal en las imaacutegenes cerebrales

Los pacientes excluidos representaron alrededor del 10 de todos los pacientes parkinsonianos vistos

Cuando el parkinsonismo comenzoacute antes de los 50 antildeos la enfermedad de Wilson se excluyoacute mediante la medicioacuten de los niveles de cobre y ceruloplasmina en sangre y orina

Para excluir la demencia sintomaacutetica se midieron los niveles seacutericos de T4 TSH vitamina B12 y aacutecido foacutelico

Los pacientes tambieacuten fueron examinados para VIH y siacutefilis

Todos los pacientes teniacutean anaacutelisis de sangre estaacutendar

De los 160 pacientes 31 (12 enfermedad de Parkinson 19 parkinsonismo atiacutepico) fueron casos prevalentes mientras que 129 eran incidentes

Exaacutemenes cliacutenicos

Se registraron los datos demograacuteficos los antecedentes familiares los siacutentomas que presenta y la aparicioacuten de enfermedades Cuando el paciente era incapaz de responder a causa de trastornos cognitivos o del habla se pidioacute al cuidador proporcionar informacioacuten

Cada paciente fue examinado por dos neuroacutelogos con experiencia en trastornos del movimiento

Los siacutentomas parkinsonianos fueron registrados con la UPDRS III y la escala de Hoehn y Yahr

La respuesta a la levodopa se definioacute como la mejoriacutea de la puntuacioacuten UPDRS III 0-30 (respuesta miacutenima) 31-50 (respuesta moderada) 51-100 (buena respuesta)

Tratamiento subagudo (200-300 mg de levodopa dosis uacutenica) o croacutenico (sobre 1000 mg de levodopa al diacutea por 3 meses cuando la respuesta fue miacutenima o moderada)

Pruebas agudas de levodopa se llevaron a cabo en 48 pacientes (40 parkinsonianos atiacutepicos y 8 pacientes con enfermedad de Parkinson)

Criterios diagnoacutesticos

Los pacientes fueron clasificados de acuerdo a los criterios aceptados El diagnoacutestico de la enfermedad de Parkinson (Gibb y Lees 1988) se basoacute en la aparicioacuten unilateral buena respuesta a la levodopa (gt50) y las discinesias inducidas por levodopa

El diagnoacutestico fue excluido si habiacutea caracteriacutesticas adicionales tales como la paraacutelisis supranuclear de la mirada signos cerebelosos afectacioacuten autonoacutemica temprana severa principios de demencia severa signo de Babinski

Posible o probable PSP se definioacute seguacuten los criterios NINDS-SPSP (Litvan et al 1996a) La presencia de paraacutelisis supranuclear de la mirada vertical que afecta la mirada hacia abajo o desaceleracioacuten de las sacadas verticales era esencial para el diagnoacutestico

Posible PSP fue diagnosticada en la presencia de un trastorno de forma progresiva con inicio a la edad de 40 antildeos o maacutes ya sea paraacutelisis supranuclear vertical ralentizacioacuten de las sacadas verticales e inestabilidad postural con caiacutedas en el primer antildeo de inicio

Probable PSP requiere paraacutelisis supranuclear vertical inestabilidad postural y caiacutedas en el primer antildeo de inicio

El diagnoacutestico de posible o probable PSP fue excluido si habiacutea alucinaciones o delirios disfuncioacuten autonoacutemica severa deacuteficit sensorial cortical o fenoacutemenos de las extremidades alieniacutegenas

La atrofia multisisteacutemica (Gilman et al 1999) se diagnosticoacute si una mala respuesta a la levodopa se asocioacute con siacutentomas autonoacutemicos cerebelosos o piramidales

Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas

Siacutentomas neuropsiquiaacutetricos se evaluaron en todos los pacientes con el Examen Mini-Mental (MMSE) y la bateriacutea de evaluacioacuten frontal (FAB) (Dubois et al 2000) El Mattis Dementia Rating Scale (DRS) (Mattis 1988) se utilizoacute para evaluar 44 pacientes reclutados entre enero y septiembre 2005 se observaron comportamientos frontales en los 44 pacientes

Habilidades visuoconstructivas fueron evaluadas por la prueba de figura compleja de Rey cuando era posible o la prueba de reloj y la reproduccioacuten pentagonal en el MMSE

La demencia se diagnosticoacute cuando la puntuacioacuten en el FAB era le1218 y la puntuacioacuten MMSE le2430 En los pacientes con puntuaciones liacutemites en el MMSE o FAB la demencia se diagnostica si la puntuacioacuten Mattis DRS era 1113088 le130

Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32 el 20 de la cohorte total) fluidez fonoloacutegica fue reemplazado por categoriacutea fluidez en la prueba de FAB La puntuacioacuten total MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes ya que no se evaluaron todas las subescalas

IMAacuteGENES DE CEREBRO

Todos los pacientes teniacutean scanner MRI o ambas

La presencia de sentildeales anormales (hipo e hipersentildeal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna moderada o grave) en comparacioacuten con las plantillas de referencia en la corteza cerebral (frontal temporal parietal occipital) aacutereas subcorticales el mesenceacutefalo y el cerebelo

Se analizoacute la atrofia mesencefaacutelica seguacuten lo recomendado por Righini et al (2004) sobre el perfil superior del mesenceacutefalo en las imaacutegenes mediosagitales potenciadas en T1

El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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Se sometieron a exaacutemenes cliacutenicos detallados para determinar las caracteriacutesticas de su parkinsonismo asiacute como exaacutemenes neuropsicoloacutegicos detallados y las imaacutegenes cerebrales de resonancia magneacutetica

Ademaacutes el consumo de frutas y infusiones de A muricata por los pacientes fue cuantificado

Materiales y meacutetodos

Pacientes

160 pacientes con parkinsonismo (definido como una combinacioacuten de bradicinesia y al menos uno de los siguientes siacutentomas rigidez muscular temblor de reposo 4-6Hz o inestabilidad postural no de causa visual vestibular cerebelosa o disfuncioacuten propioceptiva) fueron examinados durante los 2 antildeos del estudio

Soacutelo los pacientes que nacieron en el Caribe y residiacutean en Guadalupe en el momento del examen se incluyeron La mayoriacutea de los pacientes eran afro-caribentildeos de Guadalupe (n 145) o Haiti (n 3) otros eran de la India (n 10) o de ascendencia caucaacutesica (n 2)

Siete residentes temporales nacidos en Francia todos de raza caucaacutesica fueron diagnosticados de enfermedad de Parkinson y no se incluyeron en el estudio

Tambieacuten se excluyeron los pacientes con parkinsonismo tratados con neuroleacutepticos durante los 2 antildeos anteriores al examen o con antecedentes de TEC grave o reiterado encefalitis apoplejiacutea parkinsonismo vascular o evidencia de tal en las imaacutegenes cerebrales

Los pacientes excluidos representaron alrededor del 10 de todos los pacientes parkinsonianos vistos

Cuando el parkinsonismo comenzoacute antes de los 50 antildeos la enfermedad de Wilson se excluyoacute mediante la medicioacuten de los niveles de cobre y ceruloplasmina en sangre y orina

Para excluir la demencia sintomaacutetica se midieron los niveles seacutericos de T4 TSH vitamina B12 y aacutecido foacutelico

Los pacientes tambieacuten fueron examinados para VIH y siacutefilis

Todos los pacientes teniacutean anaacutelisis de sangre estaacutendar

De los 160 pacientes 31 (12 enfermedad de Parkinson 19 parkinsonismo atiacutepico) fueron casos prevalentes mientras que 129 eran incidentes

Exaacutemenes cliacutenicos

Se registraron los datos demograacuteficos los antecedentes familiares los siacutentomas que presenta y la aparicioacuten de enfermedades Cuando el paciente era incapaz de responder a causa de trastornos cognitivos o del habla se pidioacute al cuidador proporcionar informacioacuten

Cada paciente fue examinado por dos neuroacutelogos con experiencia en trastornos del movimiento

Los siacutentomas parkinsonianos fueron registrados con la UPDRS III y la escala de Hoehn y Yahr

La respuesta a la levodopa se definioacute como la mejoriacutea de la puntuacioacuten UPDRS III 0-30 (respuesta miacutenima) 31-50 (respuesta moderada) 51-100 (buena respuesta)

Tratamiento subagudo (200-300 mg de levodopa dosis uacutenica) o croacutenico (sobre 1000 mg de levodopa al diacutea por 3 meses cuando la respuesta fue miacutenima o moderada)

Pruebas agudas de levodopa se llevaron a cabo en 48 pacientes (40 parkinsonianos atiacutepicos y 8 pacientes con enfermedad de Parkinson)

Criterios diagnoacutesticos

Los pacientes fueron clasificados de acuerdo a los criterios aceptados El diagnoacutestico de la enfermedad de Parkinson (Gibb y Lees 1988) se basoacute en la aparicioacuten unilateral buena respuesta a la levodopa (gt50) y las discinesias inducidas por levodopa

El diagnoacutestico fue excluido si habiacutea caracteriacutesticas adicionales tales como la paraacutelisis supranuclear de la mirada signos cerebelosos afectacioacuten autonoacutemica temprana severa principios de demencia severa signo de Babinski

Posible o probable PSP se definioacute seguacuten los criterios NINDS-SPSP (Litvan et al 1996a) La presencia de paraacutelisis supranuclear de la mirada vertical que afecta la mirada hacia abajo o desaceleracioacuten de las sacadas verticales era esencial para el diagnoacutestico

Posible PSP fue diagnosticada en la presencia de un trastorno de forma progresiva con inicio a la edad de 40 antildeos o maacutes ya sea paraacutelisis supranuclear vertical ralentizacioacuten de las sacadas verticales e inestabilidad postural con caiacutedas en el primer antildeo de inicio

Probable PSP requiere paraacutelisis supranuclear vertical inestabilidad postural y caiacutedas en el primer antildeo de inicio

El diagnoacutestico de posible o probable PSP fue excluido si habiacutea alucinaciones o delirios disfuncioacuten autonoacutemica severa deacuteficit sensorial cortical o fenoacutemenos de las extremidades alieniacutegenas

La atrofia multisisteacutemica (Gilman et al 1999) se diagnosticoacute si una mala respuesta a la levodopa se asocioacute con siacutentomas autonoacutemicos cerebelosos o piramidales

Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas

Siacutentomas neuropsiquiaacutetricos se evaluaron en todos los pacientes con el Examen Mini-Mental (MMSE) y la bateriacutea de evaluacioacuten frontal (FAB) (Dubois et al 2000) El Mattis Dementia Rating Scale (DRS) (Mattis 1988) se utilizoacute para evaluar 44 pacientes reclutados entre enero y septiembre 2005 se observaron comportamientos frontales en los 44 pacientes

Habilidades visuoconstructivas fueron evaluadas por la prueba de figura compleja de Rey cuando era posible o la prueba de reloj y la reproduccioacuten pentagonal en el MMSE

La demencia se diagnosticoacute cuando la puntuacioacuten en el FAB era le1218 y la puntuacioacuten MMSE le2430 En los pacientes con puntuaciones liacutemites en el MMSE o FAB la demencia se diagnostica si la puntuacioacuten Mattis DRS era 1113088 le130

Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32 el 20 de la cohorte total) fluidez fonoloacutegica fue reemplazado por categoriacutea fluidez en la prueba de FAB La puntuacioacuten total MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes ya que no se evaluaron todas las subescalas

IMAacuteGENES DE CEREBRO

Todos los pacientes teniacutean scanner MRI o ambas

La presencia de sentildeales anormales (hipo e hipersentildeal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna moderada o grave) en comparacioacuten con las plantillas de referencia en la corteza cerebral (frontal temporal parietal occipital) aacutereas subcorticales el mesenceacutefalo y el cerebelo

Se analizoacute la atrofia mesencefaacutelica seguacuten lo recomendado por Righini et al (2004) sobre el perfil superior del mesenceacutefalo en las imaacutegenes mediosagitales potenciadas en T1

El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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Materiales y meacutetodos

Pacientes

160 pacientes con parkinsonismo (definido como una combinacioacuten de bradicinesia y al menos uno de los siguientes siacutentomas rigidez muscular temblor de reposo 4-6Hz o inestabilidad postural no de causa visual vestibular cerebelosa o disfuncioacuten propioceptiva) fueron examinados durante los 2 antildeos del estudio

Soacutelo los pacientes que nacieron en el Caribe y residiacutean en Guadalupe en el momento del examen se incluyeron La mayoriacutea de los pacientes eran afro-caribentildeos de Guadalupe (n 145) o Haiti (n 3) otros eran de la India (n 10) o de ascendencia caucaacutesica (n 2)

Siete residentes temporales nacidos en Francia todos de raza caucaacutesica fueron diagnosticados de enfermedad de Parkinson y no se incluyeron en el estudio

Tambieacuten se excluyeron los pacientes con parkinsonismo tratados con neuroleacutepticos durante los 2 antildeos anteriores al examen o con antecedentes de TEC grave o reiterado encefalitis apoplejiacutea parkinsonismo vascular o evidencia de tal en las imaacutegenes cerebrales

Los pacientes excluidos representaron alrededor del 10 de todos los pacientes parkinsonianos vistos

Cuando el parkinsonismo comenzoacute antes de los 50 antildeos la enfermedad de Wilson se excluyoacute mediante la medicioacuten de los niveles de cobre y ceruloplasmina en sangre y orina

Para excluir la demencia sintomaacutetica se midieron los niveles seacutericos de T4 TSH vitamina B12 y aacutecido foacutelico

Los pacientes tambieacuten fueron examinados para VIH y siacutefilis

Todos los pacientes teniacutean anaacutelisis de sangre estaacutendar

De los 160 pacientes 31 (12 enfermedad de Parkinson 19 parkinsonismo atiacutepico) fueron casos prevalentes mientras que 129 eran incidentes

Exaacutemenes cliacutenicos

Se registraron los datos demograacuteficos los antecedentes familiares los siacutentomas que presenta y la aparicioacuten de enfermedades Cuando el paciente era incapaz de responder a causa de trastornos cognitivos o del habla se pidioacute al cuidador proporcionar informacioacuten

Cada paciente fue examinado por dos neuroacutelogos con experiencia en trastornos del movimiento

Los siacutentomas parkinsonianos fueron registrados con la UPDRS III y la escala de Hoehn y Yahr

La respuesta a la levodopa se definioacute como la mejoriacutea de la puntuacioacuten UPDRS III 0-30 (respuesta miacutenima) 31-50 (respuesta moderada) 51-100 (buena respuesta)

Tratamiento subagudo (200-300 mg de levodopa dosis uacutenica) o croacutenico (sobre 1000 mg de levodopa al diacutea por 3 meses cuando la respuesta fue miacutenima o moderada)

Pruebas agudas de levodopa se llevaron a cabo en 48 pacientes (40 parkinsonianos atiacutepicos y 8 pacientes con enfermedad de Parkinson)

Criterios diagnoacutesticos

Los pacientes fueron clasificados de acuerdo a los criterios aceptados El diagnoacutestico de la enfermedad de Parkinson (Gibb y Lees 1988) se basoacute en la aparicioacuten unilateral buena respuesta a la levodopa (gt50) y las discinesias inducidas por levodopa

El diagnoacutestico fue excluido si habiacutea caracteriacutesticas adicionales tales como la paraacutelisis supranuclear de la mirada signos cerebelosos afectacioacuten autonoacutemica temprana severa principios de demencia severa signo de Babinski

Posible o probable PSP se definioacute seguacuten los criterios NINDS-SPSP (Litvan et al 1996a) La presencia de paraacutelisis supranuclear de la mirada vertical que afecta la mirada hacia abajo o desaceleracioacuten de las sacadas verticales era esencial para el diagnoacutestico

Posible PSP fue diagnosticada en la presencia de un trastorno de forma progresiva con inicio a la edad de 40 antildeos o maacutes ya sea paraacutelisis supranuclear vertical ralentizacioacuten de las sacadas verticales e inestabilidad postural con caiacutedas en el primer antildeo de inicio

Probable PSP requiere paraacutelisis supranuclear vertical inestabilidad postural y caiacutedas en el primer antildeo de inicio

El diagnoacutestico de posible o probable PSP fue excluido si habiacutea alucinaciones o delirios disfuncioacuten autonoacutemica severa deacuteficit sensorial cortical o fenoacutemenos de las extremidades alieniacutegenas

La atrofia multisisteacutemica (Gilman et al 1999) se diagnosticoacute si una mala respuesta a la levodopa se asocioacute con siacutentomas autonoacutemicos cerebelosos o piramidales

Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas

Siacutentomas neuropsiquiaacutetricos se evaluaron en todos los pacientes con el Examen Mini-Mental (MMSE) y la bateriacutea de evaluacioacuten frontal (FAB) (Dubois et al 2000) El Mattis Dementia Rating Scale (DRS) (Mattis 1988) se utilizoacute para evaluar 44 pacientes reclutados entre enero y septiembre 2005 se observaron comportamientos frontales en los 44 pacientes

Habilidades visuoconstructivas fueron evaluadas por la prueba de figura compleja de Rey cuando era posible o la prueba de reloj y la reproduccioacuten pentagonal en el MMSE

La demencia se diagnosticoacute cuando la puntuacioacuten en el FAB era le1218 y la puntuacioacuten MMSE le2430 En los pacientes con puntuaciones liacutemites en el MMSE o FAB la demencia se diagnostica si la puntuacioacuten Mattis DRS era 1113088 le130

Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32 el 20 de la cohorte total) fluidez fonoloacutegica fue reemplazado por categoriacutea fluidez en la prueba de FAB La puntuacioacuten total MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes ya que no se evaluaron todas las subescalas

IMAacuteGENES DE CEREBRO

Todos los pacientes teniacutean scanner MRI o ambas

La presencia de sentildeales anormales (hipo e hipersentildeal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna moderada o grave) en comparacioacuten con las plantillas de referencia en la corteza cerebral (frontal temporal parietal occipital) aacutereas subcorticales el mesenceacutefalo y el cerebelo

Se analizoacute la atrofia mesencefaacutelica seguacuten lo recomendado por Righini et al (2004) sobre el perfil superior del mesenceacutefalo en las imaacutegenes mediosagitales potenciadas en T1

El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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Soacutelo los pacientes que nacieron en el Caribe y residiacutean en Guadalupe en el momento del examen se incluyeron La mayoriacutea de los pacientes eran afro-caribentildeos de Guadalupe (n 145) o Haiti (n 3) otros eran de la India (n 10) o de ascendencia caucaacutesica (n 2)

Siete residentes temporales nacidos en Francia todos de raza caucaacutesica fueron diagnosticados de enfermedad de Parkinson y no se incluyeron en el estudio

Tambieacuten se excluyeron los pacientes con parkinsonismo tratados con neuroleacutepticos durante los 2 antildeos anteriores al examen o con antecedentes de TEC grave o reiterado encefalitis apoplejiacutea parkinsonismo vascular o evidencia de tal en las imaacutegenes cerebrales

Los pacientes excluidos representaron alrededor del 10 de todos los pacientes parkinsonianos vistos

Cuando el parkinsonismo comenzoacute antes de los 50 antildeos la enfermedad de Wilson se excluyoacute mediante la medicioacuten de los niveles de cobre y ceruloplasmina en sangre y orina

Para excluir la demencia sintomaacutetica se midieron los niveles seacutericos de T4 TSH vitamina B12 y aacutecido foacutelico

Los pacientes tambieacuten fueron examinados para VIH y siacutefilis

Todos los pacientes teniacutean anaacutelisis de sangre estaacutendar

De los 160 pacientes 31 (12 enfermedad de Parkinson 19 parkinsonismo atiacutepico) fueron casos prevalentes mientras que 129 eran incidentes

Exaacutemenes cliacutenicos

Se registraron los datos demograacuteficos los antecedentes familiares los siacutentomas que presenta y la aparicioacuten de enfermedades Cuando el paciente era incapaz de responder a causa de trastornos cognitivos o del habla se pidioacute al cuidador proporcionar informacioacuten

Cada paciente fue examinado por dos neuroacutelogos con experiencia en trastornos del movimiento

Los siacutentomas parkinsonianos fueron registrados con la UPDRS III y la escala de Hoehn y Yahr

La respuesta a la levodopa se definioacute como la mejoriacutea de la puntuacioacuten UPDRS III 0-30 (respuesta miacutenima) 31-50 (respuesta moderada) 51-100 (buena respuesta)

Tratamiento subagudo (200-300 mg de levodopa dosis uacutenica) o croacutenico (sobre 1000 mg de levodopa al diacutea por 3 meses cuando la respuesta fue miacutenima o moderada)

Pruebas agudas de levodopa se llevaron a cabo en 48 pacientes (40 parkinsonianos atiacutepicos y 8 pacientes con enfermedad de Parkinson)

Criterios diagnoacutesticos

Los pacientes fueron clasificados de acuerdo a los criterios aceptados El diagnoacutestico de la enfermedad de Parkinson (Gibb y Lees 1988) se basoacute en la aparicioacuten unilateral buena respuesta a la levodopa (gt50) y las discinesias inducidas por levodopa

El diagnoacutestico fue excluido si habiacutea caracteriacutesticas adicionales tales como la paraacutelisis supranuclear de la mirada signos cerebelosos afectacioacuten autonoacutemica temprana severa principios de demencia severa signo de Babinski

Posible o probable PSP se definioacute seguacuten los criterios NINDS-SPSP (Litvan et al 1996a) La presencia de paraacutelisis supranuclear de la mirada vertical que afecta la mirada hacia abajo o desaceleracioacuten de las sacadas verticales era esencial para el diagnoacutestico

Posible PSP fue diagnosticada en la presencia de un trastorno de forma progresiva con inicio a la edad de 40 antildeos o maacutes ya sea paraacutelisis supranuclear vertical ralentizacioacuten de las sacadas verticales e inestabilidad postural con caiacutedas en el primer antildeo de inicio

Probable PSP requiere paraacutelisis supranuclear vertical inestabilidad postural y caiacutedas en el primer antildeo de inicio

El diagnoacutestico de posible o probable PSP fue excluido si habiacutea alucinaciones o delirios disfuncioacuten autonoacutemica severa deacuteficit sensorial cortical o fenoacutemenos de las extremidades alieniacutegenas

La atrofia multisisteacutemica (Gilman et al 1999) se diagnosticoacute si una mala respuesta a la levodopa se asocioacute con siacutentomas autonoacutemicos cerebelosos o piramidales

Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas

Siacutentomas neuropsiquiaacutetricos se evaluaron en todos los pacientes con el Examen Mini-Mental (MMSE) y la bateriacutea de evaluacioacuten frontal (FAB) (Dubois et al 2000) El Mattis Dementia Rating Scale (DRS) (Mattis 1988) se utilizoacute para evaluar 44 pacientes reclutados entre enero y septiembre 2005 se observaron comportamientos frontales en los 44 pacientes

Habilidades visuoconstructivas fueron evaluadas por la prueba de figura compleja de Rey cuando era posible o la prueba de reloj y la reproduccioacuten pentagonal en el MMSE

La demencia se diagnosticoacute cuando la puntuacioacuten en el FAB era le1218 y la puntuacioacuten MMSE le2430 En los pacientes con puntuaciones liacutemites en el MMSE o FAB la demencia se diagnostica si la puntuacioacuten Mattis DRS era 1113088 le130

Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32 el 20 de la cohorte total) fluidez fonoloacutegica fue reemplazado por categoriacutea fluidez en la prueba de FAB La puntuacioacuten total MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes ya que no se evaluaron todas las subescalas

IMAacuteGENES DE CEREBRO

Todos los pacientes teniacutean scanner MRI o ambas

La presencia de sentildeales anormales (hipo e hipersentildeal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna moderada o grave) en comparacioacuten con las plantillas de referencia en la corteza cerebral (frontal temporal parietal occipital) aacutereas subcorticales el mesenceacutefalo y el cerebelo

Se analizoacute la atrofia mesencefaacutelica seguacuten lo recomendado por Righini et al (2004) sobre el perfil superior del mesenceacutefalo en las imaacutegenes mediosagitales potenciadas en T1

El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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Tambieacuten se excluyeron los pacientes con parkinsonismo tratados con neuroleacutepticos durante los 2 antildeos anteriores al examen o con antecedentes de TEC grave o reiterado encefalitis apoplejiacutea parkinsonismo vascular o evidencia de tal en las imaacutegenes cerebrales

Los pacientes excluidos representaron alrededor del 10 de todos los pacientes parkinsonianos vistos

Cuando el parkinsonismo comenzoacute antes de los 50 antildeos la enfermedad de Wilson se excluyoacute mediante la medicioacuten de los niveles de cobre y ceruloplasmina en sangre y orina

Para excluir la demencia sintomaacutetica se midieron los niveles seacutericos de T4 TSH vitamina B12 y aacutecido foacutelico

Los pacientes tambieacuten fueron examinados para VIH y siacutefilis

Todos los pacientes teniacutean anaacutelisis de sangre estaacutendar

De los 160 pacientes 31 (12 enfermedad de Parkinson 19 parkinsonismo atiacutepico) fueron casos prevalentes mientras que 129 eran incidentes

Exaacutemenes cliacutenicos

Se registraron los datos demograacuteficos los antecedentes familiares los siacutentomas que presenta y la aparicioacuten de enfermedades Cuando el paciente era incapaz de responder a causa de trastornos cognitivos o del habla se pidioacute al cuidador proporcionar informacioacuten

Cada paciente fue examinado por dos neuroacutelogos con experiencia en trastornos del movimiento

Los siacutentomas parkinsonianos fueron registrados con la UPDRS III y la escala de Hoehn y Yahr

La respuesta a la levodopa se definioacute como la mejoriacutea de la puntuacioacuten UPDRS III 0-30 (respuesta miacutenima) 31-50 (respuesta moderada) 51-100 (buena respuesta)

Tratamiento subagudo (200-300 mg de levodopa dosis uacutenica) o croacutenico (sobre 1000 mg de levodopa al diacutea por 3 meses cuando la respuesta fue miacutenima o moderada)

Pruebas agudas de levodopa se llevaron a cabo en 48 pacientes (40 parkinsonianos atiacutepicos y 8 pacientes con enfermedad de Parkinson)

Criterios diagnoacutesticos

Los pacientes fueron clasificados de acuerdo a los criterios aceptados El diagnoacutestico de la enfermedad de Parkinson (Gibb y Lees 1988) se basoacute en la aparicioacuten unilateral buena respuesta a la levodopa (gt50) y las discinesias inducidas por levodopa

El diagnoacutestico fue excluido si habiacutea caracteriacutesticas adicionales tales como la paraacutelisis supranuclear de la mirada signos cerebelosos afectacioacuten autonoacutemica temprana severa principios de demencia severa signo de Babinski

Posible o probable PSP se definioacute seguacuten los criterios NINDS-SPSP (Litvan et al 1996a) La presencia de paraacutelisis supranuclear de la mirada vertical que afecta la mirada hacia abajo o desaceleracioacuten de las sacadas verticales era esencial para el diagnoacutestico

Posible PSP fue diagnosticada en la presencia de un trastorno de forma progresiva con inicio a la edad de 40 antildeos o maacutes ya sea paraacutelisis supranuclear vertical ralentizacioacuten de las sacadas verticales e inestabilidad postural con caiacutedas en el primer antildeo de inicio

Probable PSP requiere paraacutelisis supranuclear vertical inestabilidad postural y caiacutedas en el primer antildeo de inicio

El diagnoacutestico de posible o probable PSP fue excluido si habiacutea alucinaciones o delirios disfuncioacuten autonoacutemica severa deacuteficit sensorial cortical o fenoacutemenos de las extremidades alieniacutegenas

La atrofia multisisteacutemica (Gilman et al 1999) se diagnosticoacute si una mala respuesta a la levodopa se asocioacute con siacutentomas autonoacutemicos cerebelosos o piramidales

Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas

Siacutentomas neuropsiquiaacutetricos se evaluaron en todos los pacientes con el Examen Mini-Mental (MMSE) y la bateriacutea de evaluacioacuten frontal (FAB) (Dubois et al 2000) El Mattis Dementia Rating Scale (DRS) (Mattis 1988) se utilizoacute para evaluar 44 pacientes reclutados entre enero y septiembre 2005 se observaron comportamientos frontales en los 44 pacientes

Habilidades visuoconstructivas fueron evaluadas por la prueba de figura compleja de Rey cuando era posible o la prueba de reloj y la reproduccioacuten pentagonal en el MMSE

La demencia se diagnosticoacute cuando la puntuacioacuten en el FAB era le1218 y la puntuacioacuten MMSE le2430 En los pacientes con puntuaciones liacutemites en el MMSE o FAB la demencia se diagnostica si la puntuacioacuten Mattis DRS era 1113088 le130

Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32 el 20 de la cohorte total) fluidez fonoloacutegica fue reemplazado por categoriacutea fluidez en la prueba de FAB La puntuacioacuten total MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes ya que no se evaluaron todas las subescalas

IMAacuteGENES DE CEREBRO

Todos los pacientes teniacutean scanner MRI o ambas

La presencia de sentildeales anormales (hipo e hipersentildeal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna moderada o grave) en comparacioacuten con las plantillas de referencia en la corteza cerebral (frontal temporal parietal occipital) aacutereas subcorticales el mesenceacutefalo y el cerebelo

Se analizoacute la atrofia mesencefaacutelica seguacuten lo recomendado por Righini et al (2004) sobre el perfil superior del mesenceacutefalo en las imaacutegenes mediosagitales potenciadas en T1

El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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Para excluir la demencia sintomaacutetica se midieron los niveles seacutericos de T4 TSH vitamina B12 y aacutecido foacutelico

Los pacientes tambieacuten fueron examinados para VIH y siacutefilis

Todos los pacientes teniacutean anaacutelisis de sangre estaacutendar

De los 160 pacientes 31 (12 enfermedad de Parkinson 19 parkinsonismo atiacutepico) fueron casos prevalentes mientras que 129 eran incidentes

Exaacutemenes cliacutenicos

Se registraron los datos demograacuteficos los antecedentes familiares los siacutentomas que presenta y la aparicioacuten de enfermedades Cuando el paciente era incapaz de responder a causa de trastornos cognitivos o del habla se pidioacute al cuidador proporcionar informacioacuten

Cada paciente fue examinado por dos neuroacutelogos con experiencia en trastornos del movimiento

Los siacutentomas parkinsonianos fueron registrados con la UPDRS III y la escala de Hoehn y Yahr

La respuesta a la levodopa se definioacute como la mejoriacutea de la puntuacioacuten UPDRS III 0-30 (respuesta miacutenima) 31-50 (respuesta moderada) 51-100 (buena respuesta)

Tratamiento subagudo (200-300 mg de levodopa dosis uacutenica) o croacutenico (sobre 1000 mg de levodopa al diacutea por 3 meses cuando la respuesta fue miacutenima o moderada)

Pruebas agudas de levodopa se llevaron a cabo en 48 pacientes (40 parkinsonianos atiacutepicos y 8 pacientes con enfermedad de Parkinson)

Criterios diagnoacutesticos

Los pacientes fueron clasificados de acuerdo a los criterios aceptados El diagnoacutestico de la enfermedad de Parkinson (Gibb y Lees 1988) se basoacute en la aparicioacuten unilateral buena respuesta a la levodopa (gt50) y las discinesias inducidas por levodopa

El diagnoacutestico fue excluido si habiacutea caracteriacutesticas adicionales tales como la paraacutelisis supranuclear de la mirada signos cerebelosos afectacioacuten autonoacutemica temprana severa principios de demencia severa signo de Babinski

Posible o probable PSP se definioacute seguacuten los criterios NINDS-SPSP (Litvan et al 1996a) La presencia de paraacutelisis supranuclear de la mirada vertical que afecta la mirada hacia abajo o desaceleracioacuten de las sacadas verticales era esencial para el diagnoacutestico

Posible PSP fue diagnosticada en la presencia de un trastorno de forma progresiva con inicio a la edad de 40 antildeos o maacutes ya sea paraacutelisis supranuclear vertical ralentizacioacuten de las sacadas verticales e inestabilidad postural con caiacutedas en el primer antildeo de inicio

Probable PSP requiere paraacutelisis supranuclear vertical inestabilidad postural y caiacutedas en el primer antildeo de inicio

El diagnoacutestico de posible o probable PSP fue excluido si habiacutea alucinaciones o delirios disfuncioacuten autonoacutemica severa deacuteficit sensorial cortical o fenoacutemenos de las extremidades alieniacutegenas

La atrofia multisisteacutemica (Gilman et al 1999) se diagnosticoacute si una mala respuesta a la levodopa se asocioacute con siacutentomas autonoacutemicos cerebelosos o piramidales

Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas

Siacutentomas neuropsiquiaacutetricos se evaluaron en todos los pacientes con el Examen Mini-Mental (MMSE) y la bateriacutea de evaluacioacuten frontal (FAB) (Dubois et al 2000) El Mattis Dementia Rating Scale (DRS) (Mattis 1988) se utilizoacute para evaluar 44 pacientes reclutados entre enero y septiembre 2005 se observaron comportamientos frontales en los 44 pacientes

Habilidades visuoconstructivas fueron evaluadas por la prueba de figura compleja de Rey cuando era posible o la prueba de reloj y la reproduccioacuten pentagonal en el MMSE

La demencia se diagnosticoacute cuando la puntuacioacuten en el FAB era le1218 y la puntuacioacuten MMSE le2430 En los pacientes con puntuaciones liacutemites en el MMSE o FAB la demencia se diagnostica si la puntuacioacuten Mattis DRS era 1113088 le130

Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32 el 20 de la cohorte total) fluidez fonoloacutegica fue reemplazado por categoriacutea fluidez en la prueba de FAB La puntuacioacuten total MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes ya que no se evaluaron todas las subescalas

IMAacuteGENES DE CEREBRO

Todos los pacientes teniacutean scanner MRI o ambas

La presencia de sentildeales anormales (hipo e hipersentildeal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna moderada o grave) en comparacioacuten con las plantillas de referencia en la corteza cerebral (frontal temporal parietal occipital) aacutereas subcorticales el mesenceacutefalo y el cerebelo

Se analizoacute la atrofia mesencefaacutelica seguacuten lo recomendado por Righini et al (2004) sobre el perfil superior del mesenceacutefalo en las imaacutegenes mediosagitales potenciadas en T1

El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
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• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• Discusioacuten
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Exaacutemenes cliacutenicos

Se registraron los datos demograacuteficos los antecedentes familiares los siacutentomas que presenta y la aparicioacuten de enfermedades Cuando el paciente era incapaz de responder a causa de trastornos cognitivos o del habla se pidioacute al cuidador proporcionar informacioacuten

Cada paciente fue examinado por dos neuroacutelogos con experiencia en trastornos del movimiento

Los siacutentomas parkinsonianos fueron registrados con la UPDRS III y la escala de Hoehn y Yahr

La respuesta a la levodopa se definioacute como la mejoriacutea de la puntuacioacuten UPDRS III 0-30 (respuesta miacutenima) 31-50 (respuesta moderada) 51-100 (buena respuesta)

Tratamiento subagudo (200-300 mg de levodopa dosis uacutenica) o croacutenico (sobre 1000 mg de levodopa al diacutea por 3 meses cuando la respuesta fue miacutenima o moderada)

Pruebas agudas de levodopa se llevaron a cabo en 48 pacientes (40 parkinsonianos atiacutepicos y 8 pacientes con enfermedad de Parkinson)

Criterios diagnoacutesticos

Los pacientes fueron clasificados de acuerdo a los criterios aceptados El diagnoacutestico de la enfermedad de Parkinson (Gibb y Lees 1988) se basoacute en la aparicioacuten unilateral buena respuesta a la levodopa (gt50) y las discinesias inducidas por levodopa

El diagnoacutestico fue excluido si habiacutea caracteriacutesticas adicionales tales como la paraacutelisis supranuclear de la mirada signos cerebelosos afectacioacuten autonoacutemica temprana severa principios de demencia severa signo de Babinski

Posible o probable PSP se definioacute seguacuten los criterios NINDS-SPSP (Litvan et al 1996a) La presencia de paraacutelisis supranuclear de la mirada vertical que afecta la mirada hacia abajo o desaceleracioacuten de las sacadas verticales era esencial para el diagnoacutestico

Posible PSP fue diagnosticada en la presencia de un trastorno de forma progresiva con inicio a la edad de 40 antildeos o maacutes ya sea paraacutelisis supranuclear vertical ralentizacioacuten de las sacadas verticales e inestabilidad postural con caiacutedas en el primer antildeo de inicio

Probable PSP requiere paraacutelisis supranuclear vertical inestabilidad postural y caiacutedas en el primer antildeo de inicio

El diagnoacutestico de posible o probable PSP fue excluido si habiacutea alucinaciones o delirios disfuncioacuten autonoacutemica severa deacuteficit sensorial cortical o fenoacutemenos de las extremidades alieniacutegenas

La atrofia multisisteacutemica (Gilman et al 1999) se diagnosticoacute si una mala respuesta a la levodopa se asocioacute con siacutentomas autonoacutemicos cerebelosos o piramidales

Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas

Siacutentomas neuropsiquiaacutetricos se evaluaron en todos los pacientes con el Examen Mini-Mental (MMSE) y la bateriacutea de evaluacioacuten frontal (FAB) (Dubois et al 2000) El Mattis Dementia Rating Scale (DRS) (Mattis 1988) se utilizoacute para evaluar 44 pacientes reclutados entre enero y septiembre 2005 se observaron comportamientos frontales en los 44 pacientes

Habilidades visuoconstructivas fueron evaluadas por la prueba de figura compleja de Rey cuando era posible o la prueba de reloj y la reproduccioacuten pentagonal en el MMSE

La demencia se diagnosticoacute cuando la puntuacioacuten en el FAB era le1218 y la puntuacioacuten MMSE le2430 En los pacientes con puntuaciones liacutemites en el MMSE o FAB la demencia se diagnostica si la puntuacioacuten Mattis DRS era 1113088 le130

Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32 el 20 de la cohorte total) fluidez fonoloacutegica fue reemplazado por categoriacutea fluidez en la prueba de FAB La puntuacioacuten total MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes ya que no se evaluaron todas las subescalas

IMAacuteGENES DE CEREBRO

Todos los pacientes teniacutean scanner MRI o ambas

La presencia de sentildeales anormales (hipo e hipersentildeal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna moderada o grave) en comparacioacuten con las plantillas de referencia en la corteza cerebral (frontal temporal parietal occipital) aacutereas subcorticales el mesenceacutefalo y el cerebelo

Se analizoacute la atrofia mesencefaacutelica seguacuten lo recomendado por Righini et al (2004) sobre el perfil superior del mesenceacutefalo en las imaacutegenes mediosagitales potenciadas en T1

El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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La respuesta a la levodopa se definioacute como la mejoriacutea de la puntuacioacuten UPDRS III 0-30 (respuesta miacutenima) 31-50 (respuesta moderada) 51-100 (buena respuesta)

Tratamiento subagudo (200-300 mg de levodopa dosis uacutenica) o croacutenico (sobre 1000 mg de levodopa al diacutea por 3 meses cuando la respuesta fue miacutenima o moderada)

Pruebas agudas de levodopa se llevaron a cabo en 48 pacientes (40 parkinsonianos atiacutepicos y 8 pacientes con enfermedad de Parkinson)

Criterios diagnoacutesticos

Los pacientes fueron clasificados de acuerdo a los criterios aceptados El diagnoacutestico de la enfermedad de Parkinson (Gibb y Lees 1988) se basoacute en la aparicioacuten unilateral buena respuesta a la levodopa (gt50) y las discinesias inducidas por levodopa

El diagnoacutestico fue excluido si habiacutea caracteriacutesticas adicionales tales como la paraacutelisis supranuclear de la mirada signos cerebelosos afectacioacuten autonoacutemica temprana severa principios de demencia severa signo de Babinski

Posible o probable PSP se definioacute seguacuten los criterios NINDS-SPSP (Litvan et al 1996a) La presencia de paraacutelisis supranuclear de la mirada vertical que afecta la mirada hacia abajo o desaceleracioacuten de las sacadas verticales era esencial para el diagnoacutestico

Posible PSP fue diagnosticada en la presencia de un trastorno de forma progresiva con inicio a la edad de 40 antildeos o maacutes ya sea paraacutelisis supranuclear vertical ralentizacioacuten de las sacadas verticales e inestabilidad postural con caiacutedas en el primer antildeo de inicio

Probable PSP requiere paraacutelisis supranuclear vertical inestabilidad postural y caiacutedas en el primer antildeo de inicio

El diagnoacutestico de posible o probable PSP fue excluido si habiacutea alucinaciones o delirios disfuncioacuten autonoacutemica severa deacuteficit sensorial cortical o fenoacutemenos de las extremidades alieniacutegenas

La atrofia multisisteacutemica (Gilman et al 1999) se diagnosticoacute si una mala respuesta a la levodopa se asocioacute con siacutentomas autonoacutemicos cerebelosos o piramidales

Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas

Siacutentomas neuropsiquiaacutetricos se evaluaron en todos los pacientes con el Examen Mini-Mental (MMSE) y la bateriacutea de evaluacioacuten frontal (FAB) (Dubois et al 2000) El Mattis Dementia Rating Scale (DRS) (Mattis 1988) se utilizoacute para evaluar 44 pacientes reclutados entre enero y septiembre 2005 se observaron comportamientos frontales en los 44 pacientes

Habilidades visuoconstructivas fueron evaluadas por la prueba de figura compleja de Rey cuando era posible o la prueba de reloj y la reproduccioacuten pentagonal en el MMSE

La demencia se diagnosticoacute cuando la puntuacioacuten en el FAB era le1218 y la puntuacioacuten MMSE le2430 En los pacientes con puntuaciones liacutemites en el MMSE o FAB la demencia se diagnostica si la puntuacioacuten Mattis DRS era 1113088 le130

Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32 el 20 de la cohorte total) fluidez fonoloacutegica fue reemplazado por categoriacutea fluidez en la prueba de FAB La puntuacioacuten total MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes ya que no se evaluaron todas las subescalas

IMAacuteGENES DE CEREBRO

Todos los pacientes teniacutean scanner MRI o ambas

La presencia de sentildeales anormales (hipo e hipersentildeal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna moderada o grave) en comparacioacuten con las plantillas de referencia en la corteza cerebral (frontal temporal parietal occipital) aacutereas subcorticales el mesenceacutefalo y el cerebelo

Se analizoacute la atrofia mesencefaacutelica seguacuten lo recomendado por Righini et al (2004) sobre el perfil superior del mesenceacutefalo en las imaacutegenes mediosagitales potenciadas en T1

El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
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Criterios diagnoacutesticos

Los pacientes fueron clasificados de acuerdo a los criterios aceptados El diagnoacutestico de la enfermedad de Parkinson (Gibb y Lees 1988) se basoacute en la aparicioacuten unilateral buena respuesta a la levodopa (gt50) y las discinesias inducidas por levodopa

El diagnoacutestico fue excluido si habiacutea caracteriacutesticas adicionales tales como la paraacutelisis supranuclear de la mirada signos cerebelosos afectacioacuten autonoacutemica temprana severa principios de demencia severa signo de Babinski

Posible o probable PSP se definioacute seguacuten los criterios NINDS-SPSP (Litvan et al 1996a) La presencia de paraacutelisis supranuclear de la mirada vertical que afecta la mirada hacia abajo o desaceleracioacuten de las sacadas verticales era esencial para el diagnoacutestico

Posible PSP fue diagnosticada en la presencia de un trastorno de forma progresiva con inicio a la edad de 40 antildeos o maacutes ya sea paraacutelisis supranuclear vertical ralentizacioacuten de las sacadas verticales e inestabilidad postural con caiacutedas en el primer antildeo de inicio

Probable PSP requiere paraacutelisis supranuclear vertical inestabilidad postural y caiacutedas en el primer antildeo de inicio

El diagnoacutestico de posible o probable PSP fue excluido si habiacutea alucinaciones o delirios disfuncioacuten autonoacutemica severa deacuteficit sensorial cortical o fenoacutemenos de las extremidades alieniacutegenas

La atrofia multisisteacutemica (Gilman et al 1999) se diagnosticoacute si una mala respuesta a la levodopa se asocioacute con siacutentomas autonoacutemicos cerebelosos o piramidales

Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas

Siacutentomas neuropsiquiaacutetricos se evaluaron en todos los pacientes con el Examen Mini-Mental (MMSE) y la bateriacutea de evaluacioacuten frontal (FAB) (Dubois et al 2000) El Mattis Dementia Rating Scale (DRS) (Mattis 1988) se utilizoacute para evaluar 44 pacientes reclutados entre enero y septiembre 2005 se observaron comportamientos frontales en los 44 pacientes

Habilidades visuoconstructivas fueron evaluadas por la prueba de figura compleja de Rey cuando era posible o la prueba de reloj y la reproduccioacuten pentagonal en el MMSE

La demencia se diagnosticoacute cuando la puntuacioacuten en el FAB era le1218 y la puntuacioacuten MMSE le2430 En los pacientes con puntuaciones liacutemites en el MMSE o FAB la demencia se diagnostica si la puntuacioacuten Mattis DRS era 1113088 le130

Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32 el 20 de la cohorte total) fluidez fonoloacutegica fue reemplazado por categoriacutea fluidez en la prueba de FAB La puntuacioacuten total MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes ya que no se evaluaron todas las subescalas

IMAacuteGENES DE CEREBRO

Todos los pacientes teniacutean scanner MRI o ambas

La presencia de sentildeales anormales (hipo e hipersentildeal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna moderada o grave) en comparacioacuten con las plantillas de referencia en la corteza cerebral (frontal temporal parietal occipital) aacutereas subcorticales el mesenceacutefalo y el cerebelo

Se analizoacute la atrofia mesencefaacutelica seguacuten lo recomendado por Righini et al (2004) sobre el perfil superior del mesenceacutefalo en las imaacutegenes mediosagitales potenciadas en T1

El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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Posible o probable PSP se definioacute seguacuten los criterios NINDS-SPSP (Litvan et al 1996a) La presencia de paraacutelisis supranuclear de la mirada vertical que afecta la mirada hacia abajo o desaceleracioacuten de las sacadas verticales era esencial para el diagnoacutestico

Posible PSP fue diagnosticada en la presencia de un trastorno de forma progresiva con inicio a la edad de 40 antildeos o maacutes ya sea paraacutelisis supranuclear vertical ralentizacioacuten de las sacadas verticales e inestabilidad postural con caiacutedas en el primer antildeo de inicio

Probable PSP requiere paraacutelisis supranuclear vertical inestabilidad postural y caiacutedas en el primer antildeo de inicio

El diagnoacutestico de posible o probable PSP fue excluido si habiacutea alucinaciones o delirios disfuncioacuten autonoacutemica severa deacuteficit sensorial cortical o fenoacutemenos de las extremidades alieniacutegenas

La atrofia multisisteacutemica (Gilman et al 1999) se diagnosticoacute si una mala respuesta a la levodopa se asocioacute con siacutentomas autonoacutemicos cerebelosos o piramidales

Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas

Siacutentomas neuropsiquiaacutetricos se evaluaron en todos los pacientes con el Examen Mini-Mental (MMSE) y la bateriacutea de evaluacioacuten frontal (FAB) (Dubois et al 2000) El Mattis Dementia Rating Scale (DRS) (Mattis 1988) se utilizoacute para evaluar 44 pacientes reclutados entre enero y septiembre 2005 se observaron comportamientos frontales en los 44 pacientes

Habilidades visuoconstructivas fueron evaluadas por la prueba de figura compleja de Rey cuando era posible o la prueba de reloj y la reproduccioacuten pentagonal en el MMSE

La demencia se diagnosticoacute cuando la puntuacioacuten en el FAB era le1218 y la puntuacioacuten MMSE le2430 En los pacientes con puntuaciones liacutemites en el MMSE o FAB la demencia se diagnostica si la puntuacioacuten Mattis DRS era 1113088 le130

Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32 el 20 de la cohorte total) fluidez fonoloacutegica fue reemplazado por categoriacutea fluidez en la prueba de FAB La puntuacioacuten total MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes ya que no se evaluaron todas las subescalas

IMAacuteGENES DE CEREBRO

Todos los pacientes teniacutean scanner MRI o ambas

La presencia de sentildeales anormales (hipo e hipersentildeal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna moderada o grave) en comparacioacuten con las plantillas de referencia en la corteza cerebral (frontal temporal parietal occipital) aacutereas subcorticales el mesenceacutefalo y el cerebelo

Se analizoacute la atrofia mesencefaacutelica seguacuten lo recomendado por Righini et al (2004) sobre el perfil superior del mesenceacutefalo en las imaacutegenes mediosagitales potenciadas en T1

El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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El diagnoacutestico de posible o probable PSP fue excluido si habiacutea alucinaciones o delirios disfuncioacuten autonoacutemica severa deacuteficit sensorial cortical o fenoacutemenos de las extremidades alieniacutegenas

La atrofia multisisteacutemica (Gilman et al 1999) se diagnosticoacute si una mala respuesta a la levodopa se asocioacute con siacutentomas autonoacutemicos cerebelosos o piramidales

Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas

Siacutentomas neuropsiquiaacutetricos se evaluaron en todos los pacientes con el Examen Mini-Mental (MMSE) y la bateriacutea de evaluacioacuten frontal (FAB) (Dubois et al 2000) El Mattis Dementia Rating Scale (DRS) (Mattis 1988) se utilizoacute para evaluar 44 pacientes reclutados entre enero y septiembre 2005 se observaron comportamientos frontales en los 44 pacientes

Habilidades visuoconstructivas fueron evaluadas por la prueba de figura compleja de Rey cuando era posible o la prueba de reloj y la reproduccioacuten pentagonal en el MMSE

La demencia se diagnosticoacute cuando la puntuacioacuten en el FAB era le1218 y la puntuacioacuten MMSE le2430 En los pacientes con puntuaciones liacutemites en el MMSE o FAB la demencia se diagnostica si la puntuacioacuten Mattis DRS era 1113088 le130

Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32 el 20 de la cohorte total) fluidez fonoloacutegica fue reemplazado por categoriacutea fluidez en la prueba de FAB La puntuacioacuten total MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes ya que no se evaluaron todas las subescalas

IMAacuteGENES DE CEREBRO

Todos los pacientes teniacutean scanner MRI o ambas

La presencia de sentildeales anormales (hipo e hipersentildeal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna moderada o grave) en comparacioacuten con las plantillas de referencia en la corteza cerebral (frontal temporal parietal occipital) aacutereas subcorticales el mesenceacutefalo y el cerebelo

Se analizoacute la atrofia mesencefaacutelica seguacuten lo recomendado por Righini et al (2004) sobre el perfil superior del mesenceacutefalo en las imaacutegenes mediosagitales potenciadas en T1

El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas

Siacutentomas neuropsiquiaacutetricos se evaluaron en todos los pacientes con el Examen Mini-Mental (MMSE) y la bateriacutea de evaluacioacuten frontal (FAB) (Dubois et al 2000) El Mattis Dementia Rating Scale (DRS) (Mattis 1988) se utilizoacute para evaluar 44 pacientes reclutados entre enero y septiembre 2005 se observaron comportamientos frontales en los 44 pacientes

Habilidades visuoconstructivas fueron evaluadas por la prueba de figura compleja de Rey cuando era posible o la prueba de reloj y la reproduccioacuten pentagonal en el MMSE

La demencia se diagnosticoacute cuando la puntuacioacuten en el FAB era le1218 y la puntuacioacuten MMSE le2430 En los pacientes con puntuaciones liacutemites en el MMSE o FAB la demencia se diagnostica si la puntuacioacuten Mattis DRS era 1113088 le130

Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32 el 20 de la cohorte total) fluidez fonoloacutegica fue reemplazado por categoriacutea fluidez en la prueba de FAB La puntuacioacuten total MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes ya que no se evaluaron todas las subescalas

IMAacuteGENES DE CEREBRO

Todos los pacientes teniacutean scanner MRI o ambas

La presencia de sentildeales anormales (hipo e hipersentildeal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna moderada o grave) en comparacioacuten con las plantillas de referencia en la corteza cerebral (frontal temporal parietal occipital) aacutereas subcorticales el mesenceacutefalo y el cerebelo

Se analizoacute la atrofia mesencefaacutelica seguacuten lo recomendado por Righini et al (2004) sobre el perfil superior del mesenceacutefalo en las imaacutegenes mediosagitales potenciadas en T1

El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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La demencia se diagnosticoacute cuando la puntuacioacuten en el FAB era le1218 y la puntuacioacuten MMSE le2430 En los pacientes con puntuaciones liacutemites en el MMSE o FAB la demencia se diagnostica si la puntuacioacuten Mattis DRS era 1113088 le130

Para pacientes que no pueden leer o escribir (n=32 el 20 de la cohorte total) fluidez fonoloacutegica fue reemplazado por categoriacutea fluidez en la prueba de FAB La puntuacioacuten total MMSE no se pudo tener en cuenta en estos pacientes ya que no se evaluaron todas las subescalas

IMAacuteGENES DE CEREBRO

Todos los pacientes teniacutean scanner MRI o ambas

La presencia de sentildeales anormales (hipo e hipersentildeal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna moderada o grave) en comparacioacuten con las plantillas de referencia en la corteza cerebral (frontal temporal parietal occipital) aacutereas subcorticales el mesenceacutefalo y el cerebelo

Se analizoacute la atrofia mesencefaacutelica seguacuten lo recomendado por Righini et al (2004) sobre el perfil superior del mesenceacutefalo en las imaacutegenes mediosagitales potenciadas en T1

El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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IMAacuteGENES DE CEREBRO

Todos los pacientes teniacutean scanner MRI o ambas

La presencia de sentildeales anormales (hipo e hipersentildeal) se observaron y la atrofia fue calificada como (ninguna moderada o grave) en comparacioacuten con las plantillas de referencia en la corteza cerebral (frontal temporal parietal occipital) aacutereas subcorticales el mesenceacutefalo y el cerebelo

Se analizoacute la atrofia mesencefaacutelica seguacuten lo recomendado por Righini et al (2004) sobre el perfil superior del mesenceacutefalo en las imaacutegenes mediosagitales potenciadas en T1

El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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El perfil representado por una liacutenea imaginaria que conecta un punto posterior al cuerpo mamilar a un punto de la abertura superior del acueducto se consideroacute normal cuando era convexa moderadamente atrofiado (puntuacioacuten 1) cuando era plana o severamente atrofiada (puntuacioacuten 2) cuando era coacutencava

La ampliacioacuten lateral del tercer y cuarto ventriacuteculo fue calificado de 0 (nada) a 3 (grave)

Sentildeales anormales en los ganglios basales mesenceacutefalo y sustancia blanca se clasificaron de acuerdo a la ubicacioacuten tipo numero y lado

Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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Las exploraciones se analizaron de forma independiente por dos neurorradioacutelogos (PP LG) que eran ciegos a los datos cliacutenicos Si los evaluadores no estaban de acuerdo se re-evaluaron las imaacutegenes en conjunto hasta que llegaron a un consenso

CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS

El consumo de productos annonaceous de 69 pacientes y 88 controles emparejados por edad y sexo se cuantificoacute sobre la base de un cuestionario que registroacute lugar de nacimiento lugar de residencia nivel educativo (antildeos de escolaridad) la ocupacioacuten y el consumo de la fruta y infusiones de las hojas de A muricata y otros haacutebitos alimenticios (datos no presentados)

Los controles fueron seleccionados de pacientes en lista de espera para consultas en oftalmologiacutea o traumatologiacutea (80) o de asociaciones de jubilados (20) La poblacioacuten de control primero respondioacute a una lista de nueve preguntas que fueron validados previamente para la deteccioacuten de parkinsonismo (Duarte et al 1995 Pramstaller et al 1999) y que se validoacute en franceacutes en la poblacioacuten de Guadalupe (datos no publicados ) Se excluyeron los sujetos que dan tres o maacutes respuestas positivas

El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• Discusioacuten
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El consumo de fruta (o jugo de fruta) y las infusiones se evaluoacute por separado para los periacuteodos sucesivos de 10 antildeos durante la vida del paciente y se expresoacute como frutasantildeos y tazasantildeos que se define como el nuacutemero de frutas y vasos de jugo de fruta (un vaso de jugo = 1 fruta) o tazas de la infusioacuten consumida por diacutea multiplicado por el nuacutemero de antildeos de consumo (por ejemplo una persona que ha comido dos frutas al diacutea durante 10 antildeos una fruta al diacutea durante 20 antildeos o cuatro frutas al diacutea durante 5 antildeos tienen un consumo acumulado de 20 frutasantildeos)

Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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Los consumidores finalmente se clasificaron en dos grupos de acuerdo a la cantidad de frutas o infusiones que habiacutean consumido los poco consumidores (nulos u ocasionales lt10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo) los muy consumidores (ge10 frutas o tazas al diacutea durante 1 antildeo)

Frutasantildeos y las tazasantildeos tambieacuten se convirtieron en miligramos de annonacina seguacuten lo determinado por espectroscopia de masas (Champy et al 2005) Se estimoacute en promedio una fruta o un vaso de jugo conteniacutea 15 mg de annonacina y una taza de infusioacuten 014 mg Frutasantildeos se multiplicaron por 15 mg y tazasantildeos por 014mg

Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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Para obtener la cantidad total de annonacina ingerida durante la vida del paciente estos valores se multiplican por 365 diacuteas

Para la comparacioacuten con la dosis neurotoacutexica en ratas tratadas con annonacina la cantidad total de annonacina se divide por el peso de una persona promedio (estimado en 70 kg)

Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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Resultados

Clasificacioacuten de los pacientes

De acuerdo con los criterios descritos en el Material y Meacutetodos 50 pacientes (31) cumplieron con los criterios de diagnoacutestico para la enfermedad de Parkinson 3 ( 2) para atrofia multisisteacutemica con parkinsonismo predominante y 3 (2) para la degeneracioacuten corticobasal (CDB ) Los 104 pacientes restantes (63) teniacutean formas atiacutepicas de parkinsonismo y se pueden dividir en dos grupos principales

La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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La mitad (n=51) teniacutea una disfuncioacuten supranuclear oculomotora

Doce de estos cumplieron los criterios diagnoacutesticos NINDS-SPSP para posible (n=10) o probable (n=2) PSP (Litvan et al 1996a) pero la mayoriacutea (n=39 76) teniacutean al menos un criterio obligatorio de exclusioacuten [alucinaciones y o delirios (n=21) severa disfuncioacuten autonoacutemica (n=6) o ambos (n=12)]

Estos 51 pacientes atiacutepicos con disfuncioacuten oculomotora se agruparon y se haraacute referencia como PSP guadalupano (Gd-PSP)

Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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Otros 50 pacientes teniacutean un siacutendrome maacutes homogeacuteneo cliacutenico caracterizado por la no respuesta a levodopa de parkinsonismo-demencia y pero no tienen problemas oculomotores Este grupo fue designado complejo guadalupano parkinsonismo-demencia (Gd-PDC)

Tres pacientes con parkinsonismo atiacutepico no podiacutean ser clasificados y fueron registrados como parkinsonismo indeterminado Los datos demograacuteficos para todos los grupos de pacientes se muestran en la Tabla 1

Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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Siacutentomas iniciales

El temblor fue el siacutentoma inicial maacutes frecuente de aparicioacuten de la enfermedad de Parkinson en el 73 el 45 de Gd-PSP y el 43 los pacientes Gd-PDC La bradicinesia (6 de la enfermedad de Parkinson el 12 de Gd-PSP y el 9 de Gd-PDC) y la rigidez (4 en los tres grupos) fueron los siacutentomas iniciales menos frecuentes

En los pacientes con enfermedad de Parkinson los siacutentomas parkinsonianos eran estrictamente unilaterales o asimeacutetricos al inicio (92) mientras que eran simeacutetricas en el 39 de los pacientes Gd-PSP y el 47 de aquellos con Gd-PDC

La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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La inestabilidad postural y caiacutedas asiacute como disartria y disfagia eran casi exclusivamente reportado como siacutentomas presentados en el grupo Gd-PSP (12)

La disfuncioacuten cognitiva o psiquiaacutetrica era un siacutentoma inicial frecuente en Gd-PDC (27 n=12) con menos frecuencia en Gd-PSP (6) y nunca en la enfermedad de Parkinson Deacuteficits cognitivos iniciales en pacientes Gd-PDC fueron el deterioro de la memoria (n=8) cambios en la personalidad (n=2) o alucinaciones (n=2) y precedioacute a la aparicioacuten de parkinsonismo en promedio 11 1113088+- 02 antildeos

Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
• Slide 4
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• Slide 8
• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Slide 25
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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Siacutentomas parkinsonianos

Las puntuaciones UPDRS III de OFF levodopa fueron mayor en los pacientes Gd-PSP que en aquellos con Gd-PDC lo que sugiere una progresioacuten de la enfermedad maacutes raacutepida (Tabla 2)

La respuesta a la levodopa fue buena o excelente en pacientes con enfermedad de Parkinson pero nula o miacutenima en el 96 de aquellos con Gd-PSP y el 76 de Gd-PDC (Tabla 2)

Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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Casi todos los pacientes teniacutean bradicinesia y rigidez La rigidez en los muacutesculos axiales predominoacute en el 51 de los pacientes Gd-PSP pero fue maacutes pronunciada en los muacutesculos de las extremidades en el 72 de pacientes Gd-PDC y en el 100 de los pacientes con enfermedad de Parkinson

El temblor tambieacuten se observa con frecuencia en los tres grupos pero sus caracteriacutesticas eran diferentes En los pacientes con enfermedad de Parkinson era de baja frecuencia asimeacutetrico y de reposo (90) En los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC por lo general era un temblor postural bilateral e irregular (56 y 44 respectivamente) asociado con un temblor fino y de reposo raacutepido (27 y 16 respectivamente) o una frecuencia baja temblor de reposo de alta amplitud (20 y 34 respectivamente)

4 pacientes Gd-PSP (8) y 9 pacientes Gd-PDC (18) tambieacuten teniacutean temblor intencional

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
• Slide 4
• Slide 5
• Slide 6
• Slide 7
• Slide 8
• Materiales y meacutetodos
• Slide 10
• Slide 11
• Slide 12
• Exaacutemenes cliacutenicos
• Slide 14
• Criterios diagnoacutesticos
• Slide 16
• Slide 17
• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
• Slide 19
• IMAacuteGENES DE CEREBRO
• Slide 21
• Slide 22
• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
• Slide 24
• Slide 25
• Slide 26
• Resultados
• Slide 28
• Slide 29
• Slide 30
• Siacutentomas iniciales
• Slide 32
• Siacutentomas parkinsonianos
• Slide 34
• Slide 35
• Slide 36
• Siacutentomas adicionales
• Slide 38
• Slide 39
• Slide 40
• Slide 41
• Slide 42
• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
• Slide 44
• Slide 45
• Slide 46
• Neuroimaacutegenes
• Slide 48
• Slide 49
• Slide 50
• Slide 51
• Slide 52
• Slide 53
• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
• Slide 55
• Slide 56
• Discusioacuten
• Slide 58
• Slide 59
• Slide 60
• Slide 61
• Slide 62
• Slide 63
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• Slide 65

Siacutentomas parkinsonianos fueron maacutes a menudo simeacutetricos en Gd-PSP (67) y Gd-PDC (60) mientras que eran asimeacutetricos en el 76 de los pacientes con la enfermedad de Parkinson La inestabilidad postural era comuacuten en Gd-PSP (82) y los pacientes Gd-PDC (70)

El retraso entre la aparicioacuten de la enfermedad y la primera caiacuteda fue significativamente maacutes corta en Gd-PSP (25 plusmn 05 antildeos) y Gd-PDC (34 plusmn 06 antildeos) que en los pacientes con enfermedad de Parkinson (96 plusmn 16 antildeos) Las caiacutedas se produjeron durante el primer antildeo de la enfermedad en el 27 de Gd-PSP y el 12 de los pacientes Gd-PDC

Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Slide 30
• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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Siacutentomas adicionales

Otros signos y siacutentomas neuroloacutegicos y psiquiaacutetricos se resumen en la Tabla 3 Por definicioacuten disfuncioacuten oculomotora soacutelo se observoacute en los pacientes Gd-PSP La paraacutelisis supranuclear de la mirada fue parcial en 41 (80) y completa en 6 (12) pacientes Gd-PSP Cuatro pacientes Gd-PSP (8) soacutelo teniacutean la desaceleracioacuten de las sacadas verticales

Diez pacientes Gd-PSP (20) informaron diplopiacutea o visioacuten borrosa tambieacuten Ninguno de los pacientes Gd-PDC teniacutea paraacutelisis supranuclear de la mirada o ralentizacioacuten de las sacadas verticales Dos de ellos (4) teniacutean limitacioacuten del seguimiento de la mirada hacia arriba y de los movimientos sacaacutedicos pero era compatible con el envejecimiento normal

Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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Los signos de disfuncioacuten bulbar como disartria y disfagia fueron maacutes frecuentes en Gd-PSP (41) que los pacientes Gd-PDC (14)

Se observoacute extensioacuten distoacutenica del cuello una caracteriacutestica cliacutenica comuacuten de PSP en soacutelo dos Gd-PSP pacientes

La disautonomiacutea ocurrioacute antes en el curso de la enfermedad en pacientes Gd-PSP y Gd-PDC que en la enfermedad de Parkinson La incontinencia urinaria se informoacute despueacutes de 5 plusmn 1 antildeo de evolucioacuten en pacientes Gd-PSP y 361113088 plusmn 04 antildeos en Gd-PDC en comparacioacuten con 11 plusmn 3 antildeos en la enfermedad de Parkinson

Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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Quince pacientes (41) Gd-PSP pacientes desarrolloacute hipotensioacuten ortostaacutetica en 4 plusmn 111308808 antildeos despueacutes del inicio de la enfermedad y 10 Gd-PDC (24) en 3 plusmn1113088 05 antildeos en comparacioacuten con un retraso de 133 plusmn 111308828 antildeos en la enfermedad de Parkinson (n=8 16)

Fue sin relacioacuten con tratamientos dopamineacutergicos y requirioacute tratamiento con midodrina en ocho casos (4 PSP 2 PDC y 2 EP) Un paciente Gd-PSP teniacutea las manos azules en un contexto de severa disfuncioacuten autonoacutemica La disfuncioacuten ereacutectil se informoacute a la mitad de los pacientes de sexo masculino en los tres grupos Seis pacientes Gd-PSP (12) y dos Gd-PDC (4) tambieacuten teniacutean epilepsia

Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
• Slide 4
• Slide 5
• Slide 6
• Slide 7
• Slide 8
• Materiales y meacutetodos
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• Slide 11
• Slide 12
• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Slide 17
• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• Slide 22
• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
• Slide 24
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• Slide 26
• Resultados
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• Slide 30
• Siacutentomas iniciales
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• Siacutentomas parkinsonianos
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• Slide 36
• Siacutentomas adicionales
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• EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA
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• Neuroimaacutegenes
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• EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKI
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• Discusioacuten
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Una quinta parte de los pacientes de enfermedad de Parkinson y Gd-PSP y el 28 de los pacientes Gd-PDC teniacutea cliacutenica de RBD diagnosticados sobre la base de los informes de los pacientes y sus coacutenyuges (Schenck et al 1986)

Muchos pacientes Gd-PSP (59) y Gd-PDC (52) experimentaron alucinaciones Predominantemente alucinaciones visuales (animales vivos caras gente muerta) con menor frecuencia auditivas Soacutelo un paciente Gd-PDC informoacute alucinaciones olfativas Las alucinaciones fueron el siacutentoma inicial en dos pacientes con Gd-PDC y uno con Gd-PSP y no se observaron en 20 pacientes (8 Gd-PSP 12 de Gd-PDC) en ausencia de medicacioacuten dopamineacutergica o cualquier otro medicamento alucinoacutegeno

La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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La demencia se observoacute en soacutelo cinco pacientes con enfermedad de Parkinson (10) pero en el 92 de los pacientes Gd-PSP y en el 100 de los pacientes Gd-PDC

La aparicioacuten de los siacutentomas cognitivos generalmente siguioacute al parkinsonismo tanto en los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC con una demora media de 145 1113088plusmn 02 antildeos (rango de 025 a 3) en el grupo Gd-PSP y 152 1113088plusmn 02 antildeos (025-3) en el grupo Gd-PDC en comparacioacuten con 17 1113088plusmn 18 (13-23) antildeos para la enfermedad de Parkinson idiopaacutetica (I-PD)

EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
• Brain (2007)
• Introduccioacuten
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• Materiales y meacutetodos
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• Exaacutemenes cliacutenicos
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• Criterios diagnoacutesticos
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• Evaluaciones neuropsiquiaacutetricas y neuropsicoloacutegicas
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• IMAacuteGENES DE CEREBRO
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• CUANTIFICACIOacuteN DE CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS
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• Resultados
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• Siacutentomas iniciales
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EVALUACIOacuteN NEUROPSICOLOacuteGICA

Debido a que la demencia es el siacutentoma maacutes frecuente que se distinguioacute tanto Gd-PSP y Gd-PDC de la enfermedad de Parkinson se estudiaron con mayor detalle las deficiencias neuropsicoloacutegicas en 44 pacientes consecutivos (25 Gd-PSP y 19 de Gd-PDC) atendidos entre enero y septiembre de 2005 despueacutes se excluyeron los pacientes que no pueden realizar las pruebas neuropsicoloacutegicos debido a problemas severos de la voz o cognitivos

Los datos neuropsicoloacutegicos relativos a los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC se muestran en la Tabla 4

Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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Las habilidades visoconstructivas estaban perjudicadas en menos de la mitad de los pacientes en ambos grupos

Disfuncioacuten del loacutebulo frontal fue vista sistemaacuteticamente tanto en Gd-PSP y pacientes Gd-PDC mientras que los signos temporoparietales como afasia apraxia y agnosia gestual eran raramente presentes

Los signos frontales maacutes frecuentes tanto en Gd-PSP y Gd-PDC eran lentitud de pensamiento perseveracioacuten reflejos primitivos y la apatiacutea

Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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Las pruebas formales para la disfuncioacuten ejecutiva frontal loacutebulo mostroacute deterioro severo

Las puntuaciones FAB y Mattis mostraron una clara evidencia de un siacutendrome disejecutivo en praacutecticamente todos los pacientes Gd-PSP (875) y Gd-PDC (100)

Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

• Atypical parkinsonism in Guadeloupe a common risk factor for
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Neuroimaacutegenes

Las caracteriacutesticas de MRI de pacientes 23 I-PD 31 Gd-PSP y 30 Gd-PDC atendidos entre enero y septiembre de 2005 y se muestran en la Tabla 5

Las MRI fueron anormales en todos los pacientes con parkinsonismo atiacutepico a excepcioacuten de una paciente Gd-PDC pero eran estrictamente normales en el 50 de los pacientes I-PD Los cerebros de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC mostraron atrofia generalizada tanto de la corteza cerebral y el tronco cerebral

Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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Cuando se observoacute atrofia en pacientes con enfermedad de Parkinson era miacutenima en comparacioacuten con los pacientes con Gd-PSP o Gd-PDC

La atrofia cortical fue maacutes pronunciada en los loacutebulos frontal y temporal en los pacientes Gd-PSP y en los loacutebulos frontal y parietal en pacientes Gd-PDC Atrofia supratentorial era simeacutetrica en el 87 de Gd-PSP y el 70 de los pacientes Gd-PDC

En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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En contraste la frecuencia de la atrofia cerebelosa o mesencefaacutelica se elevoacute soacutelo en Gd-PSP pero no en pacientes de Gd-PDC

Atrofia mesencefaacutelica severa fue significativamente maacutes frecuente en GD-PSP (Fig 1)

Los ventriacuteculos laterales y tercer ventriacuteculo se ampliaron con frecuencia tanto en los pacientes de Gd-PSP y Gd-PDC

No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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No hay un patroacuten caracteriacutestico de sentildeales hiperintensas que distingue cualquiera de los tres grupos de pacientes

Sin embargo una gran hipersentildeal centromesencefaacutelica observada en tres pacientes Gd-PSP y tres pacientes Gd-PDC podriacutea tener importancia especiacutefica de la enfermedad

Por el contrario las sentildeales hipointensas eran frecuentes en las imaacutegenes T11130882 y T2 potenciadas tanto Gd-PSP y Gd-PDC pero rara vez en pacientes I-PD (Tabla 5) Estas sentildeales anormales se observaron maacutes a menudo en los ganglios basales (el globus pallidus el putamen el nuacutecleo rojo y en particular la sustancia negra) ( Fig 2)

EL CONSUMO DE PRODUCTOS ANNONACEOUS DE PACIENTES CON PARKINSONISMO EN GUADALUPE

El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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El consumo de frutas e infusiones de hojas de A muricata se evaluoacute en los pacientes con la enfermedad de Parkinson [n= 26 la edad=639 1113088 plusmn 248 (antildeos 1113088plusmn SEM)] Gd-PSP (n=21 age=7231113088 plusmn 099) y Gd-PDC (n=23 edad=725 plusmn1113088 14) en comparacioacuten con los 88 sujetos control emparejados por antildeos a los grupos de pacientes (n=50 edad=631 1113088plusmn 08 para la comparacioacuten pacientes con enfermedad de Parkinson n=75 edad=729 1113088plusmn 099 para Gd-PSP y Gd-PDC)

En los grupos de control el 14 informoacute de un alto consumo de frutas y 19 un alto consumo de infusiones (n=23) El consumo de frutas no se correlacionoacute con la edad pero el 78 de los grandes consumidores de teacute de hierbas teniacutean maacutes de 70 antildeos de edad

Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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Su edad media (778 1113088plusmn 24 antildeos) fue significativamente maacutes alta que la media de edad del total de la poblacioacuten control (704 plusmn1113088 1)

En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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En el grupo de la enfermedad de Parkinson cinco pacientes (20) informaron de un consumo elevado de productos annonaceous (teacute de hierbas en cuatro infusiones de hierbas y frutas en uno) mientras que el 76 de los pacientes Gd-PSP y el 74 de los pacientes Gd-PDC fueron altos consumidores

Las cantidades estimadas de annonacina ingerida fueron significativamente mayores en Gd-PSP y subgrupos Gd-PDC que en los controles y los pacientes con enfermedad de Parkinson y alrededor de 20 veces por encima de la dosis de 106 mg kg que indujeron a la neurodegeneracioacuten generalizada en los ganglios basales y mesenceacutefalo de ratas cuando se aplicoacute por viacutea endovenosa durante un periacuteodo de 28 diacuteas

Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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Discusioacuten

En este estudio tres fenotipos parkinsonianos con iguales frecuencias fueron distinguidos la enfermedad de Parkinson un siacutendrome PSP-like designado Gd-PSP y un siacutendrome de parkinsonismo- demencia designado Gd-PDC

Los dos grupos estaban constituidos inicialmente sobre la bases de la presencia de signos oculomotores PSP-like como en el grupo de Gd-PSP y la demencia en el grupo de Gd-PDC

Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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Sin embargo nuestro anaacutelisis detallado mostroacute que ademaacutes de los signos oculomotores habiacutea pocas diferencias cliacutenicas estadiacutesticamente significativas entre estos dos grupos

Pacientes Gd-PSP y Gd-PCD tuvieron los siacutentomas parkinsonianos claacutesicos rigidez acinesia y temblor pero estos siacutentomas no respondiacutean a levodopa y soacutelo rara vez desarrollan discinesias dopa-inducidas

Tambieacuten teniacutean principios de inestabilidad postural caiacutedas y disfuncioacuten autonoacutemica y casi todos teniacutean demencia

Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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Ademaacutes aparte de los signos oculomotores los pacientes Gd-PSP diferiacutean notablemente de los pacientes con PSP claacutesica

El signo principal que diferenciaba Gd-PSP de PSP claacutesica fue la presencia de alucinaciones principalmente visuales y no relacionados con la medicacioacuten

El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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El grado de deterioro global medido por el MMSE fue similar en ambos grupos

El patroacuten de la demencia fue similar en los pacientes tanto Gd-PSP y Gd-PDC aunque los comportamientos de tipo frontal fueron maacutes frecuentes en el grupo de Gd-PSP

El curso cliacutenico de la demencia en los parkinsonianos atiacutepicos guadalupanos diferiacutea de FTDP en que la mayoriacutea de los pacientes (61 de Gd-PSP y el 67 de Gd-PDC) tuvieron la triacuteada tiacutepica parkinsoniana acinesia rigidez o temblor como siacutentomas iniciales

Los perfiles neurorradioloacutegicos de pacientes Gd-PSP y Gd-PDC tambieacuten se superponen en gran medida

Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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Atrofia supratentorial generalizada y agrandamiento de los ventriacuteculos en particular el tercero se observoacute en ambos grupos

Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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Atrofia mesencefaacutelica fue grave en un gran porcentaje de pacientes Gd-PSP como en PSP claacutesica pero se encontroacute en soacutelo un pequentildeo nuacutemero de pacientes con Gd-PDC

Las hiposentildeales en secuencias T2 observadas en la sustancia negra nuacutecleo rojo putamen y globo paacutelido de la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC son similares a lo que se ha descrito con frecuencia en el putamen de pacientes de atrofia multisisteacutemica maacutes raramente en PSP y excepcionalmente en la enfermedad de Parkinson (9) (Kraft et al 1999) pero esta es la primera observacioacuten de tales sentildeales en el mesenceacutefalo

Las hipointensidades en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo observadas en aproximadamente la mitad de los pacientes con Gd-PSP y Gd-PDC a veces en las primeras etapas de la enfermedad pueden ser uacutetiles para el diagnoacutestico

En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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En conclusioacuten a excepcioacuten de la severa atrofia mesencefaacutelica en pacientes Gd-PSP los patrones de resonancia magneacutetica de Gd-PSP y Gd-PDC son iguales

Anormalidades de sentildeal en la sustancia negra y el nuacutecleo rojo pueden por lo tanto considerarse como un signo especiacutefico del siacutendrome parkinsonismo atiacutepico-demencia en Guadalupe

El anaacutelisis cliacutenico neuropsicoloacutegico y neurorradioloacutegico de los pacientes Gd-PSP y Gd-PDC sugiere que estos dos grupos no puede confundirse con la enfermedad de Parkinson y a excepcioacuten de los signos oculomotores no se pueden distinguir unos de otros

Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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Cabe sentildealar sin embargo que aproximadamente el 50 de los pacientes atiacutepicos no eran grandes consumidores de productos annonaceaous lo que sugiere que otros factores ambientales o geneacuteticos podriacutean afectar a la vulnerabilidad de los pacientes a las neurotoxinas annonaceas

Este estudio ha reforzado la hipoacutetesis de que el parkinsonismo atiacutepico en Guadalupe puede estar relacionado con una toxina alimenticia pero se necesitan estudios longitudinales prospectivos para aclarar este punto que es muy importante no soacutelo para los cientiacuteficos razones sino tambieacuten para la salud puacuteblica

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