Parametri farmacocinetici e modelli compartimentali Renato Urso Dipartimento di Farmacologia Giorgio...
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Parametri farmacocinetici e modelli compartimentali
Renato Urso
Dipartimento di Farmacologia “Giorgio Segre”
Università di Siena
polmoni
cuore
altri tessuti
reni
intestino fegato
sangue
arterioso
sangue
venoso
farmaconel sito di
assorbimento
farmaconel
sangue
farmacoescreto
metaboliti
farmaconei
tessuti
Assorbimento, distribuzione e eliminazione dei farmaci.
I dati di farmacocinetica
0
10
20
30
40
50
60
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
farmaco nel sitodi assorbimento
farmaco nel sangue
metabolita nel sangue
farmaco nelle urine
ore
Gli studi compiuti nell’animale da laboratorio danno indicazioni utili per la ricerca e lo sviluppo di nuovi farmaci La farmacocinetica serve come supporto agli studi di tossicologia preclinica condotti nell’animale (tossicocinetica) perché i livelli di farmaco in circolo sono spesso più predittivi della dose nell’estrapolare i dati di tossicità all’uomo. Le informazioni ottenute sulla cinetica e sugli effetti (farmacodinamica) del farmaco nell’uomo forniscono un valido razionale per definire l’utilizzo migliore del farmaco stesso in terapia Importante è anche il fatto che la relazione tra livelli ed effetti del farmaco è in genere indipendente dalla formulazione, quindi, per esempio, se diverse formulazioni orali producono livelli di farmaco sovrapponibili, allora queste possono essere considerate interscambiabili (bioequivalenza).
Perché la farmacocinetica è importante
Descrizione dei dati di farmacocinetica
La mole di dati acquisiti durante le sperimentazioni di farmacocinetica è spesso ingente, di conseguenza diviene necessario riassumere sinteticamente tutte le osservazioni effettuate. In molti protocolli sperimentali i tempi dei prelievi sono scelti in modo da essere uguali per tutti i soggetti, quindi è buona pratica prima di elaborare i dati mettere in grafico non solo i livelli relativi ad ogni singolo soggetto, ma anche i valori medi e le deviazioni standard (d.s.). Successivamente è sempre opportuno calcolare dei parametri che descrivano le caratteristiche più importanti di ciascuna curva e poi stimare la media e la deviazione standard di questi parametri nella popolazione. A tale scopo si definiscono i seguenti parametri: - tempo di picco ( Tmax) - concentrazione di picco (Cmax) - semivita della fase di scomparsa terminale (t1/2)
- area sotto la curva (AUC) Quando il protocollo prevede campionamenti anche nelle urine, a questi parametri occorre aggiungere le quantità di farmaco escreto o le percentuali della dose escreta nelle urine.
Tmax e Cmax Il tempo di picco (Tmax) e la concentrazione di picco (Cmax) si ottengo direttamente dalla serie dei dati relativi ai singoli soggetti.
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5
10
15
20
25
30
35
40
0 2 4 6 8 10
ore
ng
/ml
Tmax
Cmax
Semivita: t1/2
Le semivita (t1/2) è un parametro che viene utizzato per
descrivere la pendenza delle curve di concentrazione nella loro fase di scomparsa terminale e il suo significato è legato ad una proprietà matematica della funzione monoesponenziale.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 2 4 6 8 10
tempo (ore)
conc
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
3.00
3.50
4.00
4.50
5.00
0 2 4 6 8 10
tempo
log(
conc
)
1
10
100
0 2 4 6 8 10
tempo
conc
1
10
100
1000
0 6 12 18 24
h
ng/m
l valori osservati
valori calcolati
1
10
100
0 6 12 18 24
h
ng/m
l
valori osservati
valori calcolati
Esempi di curve multiesponenziali.
Area sotto la curva: AUC L’area del trapezio A è: ( Cn-1 + Cn ) x ( tn - tn-1 ) / 2. La parte
di area estrapolata ad infinito ( B ) si calcola dalla semivita : Clast / ( 0.693 / t1/2 . Le dimensioni sono sempre
date da tempo x concentrazione e nell’esempio riportato si avrà: AUC = ng x h x ml-1.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 4 8 12
Cn-1
Cn
tn-1 tn
A
B
Clast
ore
ng/ml
Funzioni multiesponenziali
Una descrizione più accurata dell’esperimento si può ottenere interpolando le concentrazioni di farmaco con delle funzioni matematiche. Queste funzioni possono avere due scopi: primo rappresentare tutti i dati in forma concisa, secondo verificare se le ipotesi incorporate nelle funzioni stesse siano confermate dalle osservazioni sperimentali. Nel primo caso si può parlare di simulazione dei dati, nel secondo di modello. Le funzioni generalmente utilizzate in farmacocinetica sono le funzioni multiesponenziali e i modelli di riferimento sono i modelli compartimentali.
teCtc 0)( t1/2 = 0.693 / .
Co
AUC
tt eAeAtc 22
11)(
tt eBeAtc )(AUC
A B
t
ii
ieAtc )(i
iACo
i i
iAAUC
Modelli compartimentali I modelli che più frequentemente vengono utilizati in farmacocinetica sono i modelli compartimentali, e quindi i sistemi di equazioni differenziali lineari a coefficienti costanti. Questi modelli esprimono in termini matematici particolari ipotesi sulla cinetica di assorbimento, distribuzione ed eliminazione dei farmaci e la loro funzione è quella di fornire uno strumento per descrivere e interpretare i risultati degli studi di farmacocinetica.
x(t)kf(t)dtdx(t)
C(t)KcdtdC(t)
nnnn
n
n
n
c
Kkkk
kKkk
kkKk
kkkK
K
321
333231
223221
113121
dt
tdc
dt
tdcdt
tdcdt
tdc
dt
tdC
n )(.
)(
)(
)(
)(3
2
1
)(
.
)(
)(
)(
)( 3
2
1
tc
tc
tc
tc
tC
n
c o m p . 1
c e n t r a l e
c o m p . 2
p e r i f e r i c o
k 1 2
k 2 1
k 1 0
c o m p . 1 c o m p . 2
c o m p . 1
k 1 2 k 2 0
k 1 0
2211122
221110121
2211122
2211101121
)(
xkxkdt
dx
xkxkkdt
dx
xkxkdt
dx
xkxkxkdt
dx
2201122
1121
xkxkdt
dx
xkdt
dx
110
1 xkdt
dx
Rappresentazione grafica dei modelli compartimentali: si è usata la convenzione dei vettori riga.
dx
dtk x k x k x
dx
dtk x k x
dx
dtk k x k x
dx
dtk x k x
112 1 10 1 21 2
212 1 21 2
112 10 1 21 2
212 1 21 2
( )
comp. 1
centralecomp. 2
periferico
k12
k21
k10
comp. 1
centralecomp. 2
periferico
k12
k21k01
dx
dtk x k x k x
dx
dtk x k x
dx
dtk k x k x
dx
dtk x k x
121 1 01 1 12 2
221 1 12 2
121 01 1 12 2
221 1 12 2
( )
dx dt
dx dt
K k
k K
x
x1
2
1 12
21 2
1
2
/
/
dx dt dx dt x x
K k
k K1 2 1 21 12
21 2
/ /
Utilizzo dei vettori riga (A) e vettori colonna (B).
A B
Modelli con bilancio di massa
I modelli compartimentali sono utili anche quando è interesse del ricercatore fare dei bilanci di massa, cioè descrivere le quantità di farmaco che entrano in gioco nel determinare le concentrazioni nei diversi compartimenti. Quantità di farmaco assorbito, quantità di farmaco escreto, quantità di farmaco metabolizzato, per esempio, sono grandezze che messe in relazione alla dose somministrata forniscono importanti elementi di valutazione della cinetica del farmaco.
nv
v
v
v
V
000
000
000
000
3
2
1 vi = ai (t) / ci(t)
A(t) = V C(t)
A(t)K 1cdt
dA(t) VV
33
232
3
131
2
3232
2
121
1
313
1
2121
Kv
vk
v
vk
v
vkK
v
vk
v
vk
v
vkK
K c
compartimento
1
k10
(t)xk 110dt(t)dx1
tkextx 100,11 )(
c tDose
Ve A ek t t
11
10( )
k21
k10
compartimento
2
compartimento
1
(t)xk-(t)xk
(t)xk
110221dt(t)dx
221dt(t)dx
1
2
)()(
)( 2110
1021
211
tktkee
kk
Dosektx
Modello a un compartimento
Modello catenario a due compartimenti
e sono sempre per convenzione il maggiore ed il minore degli esponenti rispettivamente, mentre i parametri k21 e k10 sono praticamente interscanbiabili
tra loro. Con questo si vuole dire che avendo a disposizione solo le misure di concentrazione nel compartimento 1, i parametri k21 e k10 non sono
unicamente identificabili.
)()()(
)( 2110
10211
211
tttktkeeAee
kkV
Dosektc
A = 10 g/ml
= 0.1 1/h
= 0.01 1/h
litri 1.1111)01.01.0(10
100001.0
)(
1/h 01.0
1/h 1.0
1021
211
10
21
kkA
DosekV
k
k
litri 1.111)1.001.0(10
1000001.0
)(
1/h 1.0
1/h 01.0
1021
211
10
21
kkA
DosekV
k
k
0.1
1
10
100
0 12 24 36 48 60 72
tempo (h)
con
cen
traz
ion
e
k21=0.6
k21=0.04
k21=0.08
k21=1.0
k21=0.3
k01=0.1
Profilo plasmatico di un farmaco per diversi valori della costante di assorbimento
)()()(
)( 210
1021
21
tttKtkeeAee
kKV
DoseFKtc
k21
k10k20
compartimento
2
compartimento
1
Biodisponibilità
10101 CL
DoseF
kV
DoseFAUC
evev
osos
DoseAUC
DoseAUCF
/
/
0.001
0.01
0.1
1
0 4 8 12 16 20 24
tempo (h)
conc
entr
azio
ne
farmaco
metabolita
metabolita ev
K2=0.5
k10=0.2
0.001
0.01
0.1
1
0 4 8 12 16 20 24
tempo (h)
conc
entr
azio
ne
farmaco
metabolita
metabolita ev
K2=0.5
k10=1.0
Cinetica plasmatica del farmaco e del suo metabolita
compartimento1
(centrale)
compartimento2
(periferico)
k21
k12
k10
2211122
221110121 )(
xkxkdt
dx
xkxkkdt
dx
)()(
)(
2
1
tt
tt
eeCtx
eBeAtx
tt eV
kDosee
V
kDosetc
)(
)(
)(
)()(
1
21
1
211
)(
)(
)(
)(2
4)(
2
4)(
1
21
1
21
10212
102112102112
10212
102112102112
V
kDoseB
V
kDoseA
kkkkkkkk
kkkkkkkk
Modello a due compartimenti con eliminazione dal compartimento centrale
dA(t)/dt = CL C(t) dove CL é la matrice delle clearance di trasferimento tra i compartimenti. Allora:
dA(t)/dt = CL V-1 A(t)oppure:
dC(t)/dt = V-1 CL C(t) e quindi: CL = Ka V oppure: CL = V Kc
Clearance
La clearance associata all’uscita dal sistema è un parametro particolarmente importante in farmacocinetica perché caraterizza la capacità che l’organismo ha di espellere le molecole di farmaco. Questo parametro viene comunemente calcolato dal seguente rapporto:
CL = F. D / AUC Dove per CL non si intende più la matrice, ma semplicemente la clearance associata all’eliminazione, F è la frazione della dose D che entra in circolo e AUC è l’area sotto la curva.
flusso (volume diviso tempo) = volume = Vquantità nel volume V = A(t)concentrazione nel volume V = C(t)quantità che esce nell’unità di tempo = . C(t)
V C(t) = A(t) / V
Clearance e flusso
tVtk eAeAtA
tAktAV
tCdt
tdA
)0()0()(
)()()()(
CL = Dose / AUC =
Modello a due compartimenti con eliminazione dal compartimento periferico (si utilizzano i vettori riga)
compartimento1
(centrale)
compartimento2
(periferico)
k21
k12
k20
22021 )()(
xkdt
tdx
dt
tdx
2021
1220
0
1
kk
kk
dtx
Dose
Compartimento 2 c2(t) = x2(t) / V2
Compartimento 1 c1(t) = x1(t) / V1
2202,2,2
1,1,1
xkccdt
dx
ccdt
dx
inout
inout
1,2
222,
2,1
11,
inp
pout
inout
cV
xKcKc
cV
xc
221
112
V
Kk
Vk
p
EV
kk
kk
dtc
Dose
1
2021
1220
0
1
2,
2,2,
inss
outss
inss
c
ccE