EPİDEMİYOLOJİPapiller tiroid karsinomu en yaygın görülen

endokrin malignitedir.

Tüm tiroid kanserlerinin %70 ini oluşturur.

Gelişmekte olan ülkelerde son 15-20 yıldır papiller tiroid kanseri insidansı artış göstermektedir. Bu artış farklı sebeplere bağlı olabilir;

1) Gelişmiş metodlar, 2)Papiller karsinomun foliküler varyant tanısında değişen

kriterler;20-30 yıl önce benign düşünülen olgular günümüzde PTK tansını almaktadır.

3)Radyasyon maruziyeti ya da iyottan zengin diyet 4)Herediter faktörler

Papiller karsinomu bayanlarda daha sık görülmekte olup kadın erkek oranı Amerika da ve tüm dünyada yaklaşık 3\1 dir.

Herhangi bir yaşta görülebilsede 20-50 yaş arasında daha sık görülür.

Yaş ilerledikçe prognoz kötüleşir.

Papiller karsinom insidansı coğrafik ve etnik farklılıklar göstermektedir.

KLİNİK ÖZELLİKLER

Hastalarda genellikle ağrılı tiroid nodülü saptanır

Disfaji, stridor, yutkunma güçlüğü gibi lokal semptomlar izlenebilir.

Hastaların %27 sinde servikal lenfadenopati mevcuttur.

Bazı olgularda hastalar tamamen asemptomatik olup başka nedenlerle yapılan taramalar sırasında insidental olarak tiroid nodülü saptanır.

 

USG incelemede genellikle iyi sınırlı hipoekoik yada izoekoik solid nodül şeklinde izlenir.

Kistik değişiklikler izlenebilir.

Renkli dopplerde punktat mikrokalsifikasyonlar ve nodül merkezinde yüksek santral kan akımı en sık izlenen bulgulardır.

Ancak USG bulgularının hiçbiri malignite için spesifik değildir.

BT ve MR gibi diğer yöntemlerle substernal kitleler, ekstratiroidal yayılım ve servikal lenfadenopati değerlendirilebilir

MAKROSKOPİK ÖZELLİKLER

İrregüler kenarları olan iyi sınırlı nodüllerdir.

Kapsül genellikle yoktur.

Foliküler varyant tiroid karsinomlarında kapsül izlenebilir.

1 cm den küçük yada birkaç cm çapında olabilir.

Kesi yüzü ten, kahverengi, gri, beyaz solid görünümlü olup kalsifikasyon,fibrozis yada kistik alanlar içerebilir.

Klasik papiller karsinom

Klasik papiller karsinom

MİKROSKOPİK ÖZELLİKLER

İrregüler ve infiltratif büyüme paterni

Foliküler varyant dışında kapsül izlenmez.

Papiller gelişim paterni (genellikle)

Karakteristik nükleer özellikler

Psammom bodyler,

Fibrozis.

Arşitektür:

Genelikle pür papiller patern izlenir yada farklı oranlarda neoplastik foliküller eşlik eder.

2/3 sinde papiller patern baskın olup 1/3 ünde foliküler patern hakimdir.

% 20 olguda solid ve trabeküler patern izlenir ancak nadiren baskın paterni oluşturur.

Fibrovasküler kor çevresinde papiller yapılar

Miksoid stroma

Hyalinize stroma

Lenfoid infiltrasyon içeren stroma

BÜTÜN PAPİLLER KARSİNOMLAR PAPİLLER BÜYÜME PATERNİNE SAHİP DEĞİLDİR.

BÜTÜN PAPİLLER BÜYÜME PATERNİNDEKİ TİROİD LEZYONLARI PAPİLLER KARSİNOM DEĞİLDİR.

Tümör hücreleri:

Tümör hücreleri tipik olarak küboidal ve kolumnar biçimde olup papiller çıkıntılar ve folikülleri döşerler.

Hücreler genellikle nonneoplastik tirositlerden büyük olup geniş soluk eozinofilik stoplazmaya sahiptirler.

Nükleer özellikler:

Nükleer büyüklük

Nükleer kalabalıklaşma ve overlapping

Kromatin şeffaflaşması (fiksasyona bağlı!)

Nükleer kontürlerde irregülarite

Nükleer psödoinklüzyonlar

Nükleer groove

Nükleer özellikler:

Nükleer büyüklük

Nükleer kalabalıklaşma ve overlapping

Kromatin şeffaflaşması

Nükleer kontürlerde irregülarite

Nükleer psödoinklüzyonlar

Nükleer groove

Nükleer özellikler:

Nükleer büyüklük

Nükleer kalabalıklaşma ve overlapping

Kromatin şeffaflaşması

Nükleer kontürlerde irregülarite

Nükleer psödoinklüzyonlar

Nükleer groove

Psödoinklüzyon:

Foliküler hücreYuvarlak ve keskin sınırlıNükleusun yarısından fazlasını kaplayanStoplazmayla benzer görünüm

Nükleer özellikler:

Nükleer büyüklük

Nükleer kalabalıklaşma ve overlapping

Kromatin şeffaflaşması

Nükleer kontürlerde irregülarite

Nükleer psödoinklüzyonlar

Nükleer groove

Psammom bodyler:

Papiller karsinomların %40-50 sinde izlenir.

Yuvarlak sferik kenarları olan konsantrik tabakalar oluşturmuş kalsiyum depozitleri

Tümör hücrelerinin arasında yada lenfatik kanalda lokalizedir.Folikül lümeninde değil.

İntralüminal kalsifikasyonlar foliküler adenomlar ve karsinomlarda izlenir.

Gerçek psammom bodylerin bir grup nekrotik tümör hücresinin ortasında çökmüş tabakalar oluşturmuş kalsiyum depozitleri olduğu düşünülmekte.

Nontümöral parankim içinde görülen psammom bodyler tümör varlığını işaret eder.

FibrozisPapiller karsinomda fibrozis sık izlenir.

Fibröz bantlar tümörü nodüllere ayırabilir yada psödokapsül izlenimi oluşturabilir.

Fibrozis genellikle sklerotik tiptedir.Nadiren desmoplastik tiptedir.

1)Makroskopik incelemede görülen fibrotik alanlar papiller karsinom odağını işaret eder.

2)Kapsüllü ve foliküler paterndeki lezyonlarda ince iğne ile ilişkili olmayan fibrozis foliküler varyant papiller karsinomu destekler.

Kolloid

Neoplastik foliküller içindeki kolloid daha koyu ve eozinofiliktir.

Skuamöz metaplazi:

Papiller karsinomların %20 sinde görülür.

Daha sıklıkla klasik papiller büyüme paterni olanlarda ve diffüz sklerozan varyantta izlenir.

Tiroglobülin – tir.

MitozYaygın değildir.

10 büyük büyütme alanında en fazla 1 veya 2 mitoz izlenir.

Atipik mitoz çok nadirdir.

Yüksek mitotik aktivite izlenirse kötü diferansiye tiroid karsinomu düşünülmelidir.

Lenfositik infiltrasyon:

Vakaların %25-40 ında görülür.

Papiller mikrokarsinom2004 WHO sınıflamasında insidental olarak saptanan 1

cm den küçük tümörler olarak tanımlanmıştır.

Ancak çoğu çalışmada insidental olarak saptanma kriteri dikkate alınmamıştır.

Benign tiroid lezyonları nedeniyle yapılan tiroidektomilerde papiller mikrokarsinomlar %5-17 oranında saptanır.

Papiller karsinomlar içindeki oranı ise görüntüleme teknikleri nedeniyle artış göstermektedir.

İnsidental olgularda çoğu 0,3 cm den küçük tümörler olup klinik olarak sessizdirler.

Papiller ve foliküler büyüme paternine sahiptirler.

Düzgün kenarlı, ince veya kalın kapsüllü olabilecekleri gibi infiltratif kenarlara sahip olabilirler.

Mulitfokalite ve fibrozis varlığının rekkürrens ve metastatik davranışla ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur.

Papiller karsinomların prognozu hala tartışma konusu olup farklı tedavi yaklaşımları uygulanmaktadır

FOLİKÜLER VARYANT

Papiller karsinomların %15-20 sini oluşturur.

Papiller arşitektür yoktur.Tamamen neoplastik foliküllerden oluşur.

Bazen yuvalanmalar yada trabeküler arşitektür eşlik edebilir ancak baskın patern değildir (<%50).

Papiller karsinomun klasik nükleer özelliklerini taşırlar.

Eskiden foliküler paterne sahip tüm lezyonlar foliküler karsinom tanısı alırdı.1960 ta Lindsay tarafından FVPK tanımlandı.

Bu tümörlerin genetik özellikleri foliküler tümörlerle benzer olup RAS mutasyonu sık görülür.

Makroskopik olarak iyi sınırlıdırlar.

Kapsüllü olabilirler.Nadiren kistik değişiklik içerirler.

Mikroskopik olarak farklı boyutlardaki yada monoton foliküllerden oluşurlar.

Elonge ve irregüler kenarlı foliküller yaygındır.

Kollloid sıklıkla daha koyu eozinofilik olup periferal yenikleşme görülür.

Foliküller içinde multinüklee dev hücreler görülebilir.Folikülleri döşeyen hücreler tipik olarak doğal tirositlerden ve diğer foliküler neoplazileri oluşturan hücrelerden büyüktür.

Papiller karsinomun tipik nükleer özellikleri izlenir.

Fibrozis yaygındır.

Psammom bodyler görülebilir.

Klasik papiller karsinomdan farklı olarak total yada parsiyel kapsül mevcuttur.

Düşük oranda rejyonel lenf nodu metastazı izlenir.Damar invazyon oranı daha yüksektir

Kapsüllü foliküler varyant

Total kapsül yapısı izlenir.

Kapsül invazyonu, papilla formasyonu,psammom bodyler tipik olarak yoktur.

Tanı nükleer özelliklerle konur.

Bazı tümörlerde karakteristik nükleer özellikler diffüz olarak izlenirken bazı tümörlerde fokal odaklarda görülür.

Diffüz foliküler varyant

Genç bayanlarda görülen ve multifokal tutulumla karakterize nadir görülen agresif bir subtiptir.

Multiple tümör nodülleri görülür.

Kapsül izlenmez.

İnfiltratif büyüme paterni hakimdir.

Yaygın olarak mikrofoliküler arşitektür görülür.Solid trabeküler yada makrofoliküler alanlar eşlik edebilir.

Papiller karsinomun nükleer özellikleri izlenir.

Fibrozis ve psammom bodyler yaygın değildir.

Vasküler invazyon ve ekstratiroidal yayılım tipik olarak izlenir.

Makrofoliküler varyant

Büyük çaplı foliküllerle karakterizedir.

Makrofoliküller tümörün %50 sinden fazlasını oluşturur.

Folikülleri döşeyen hücreler papiller karsinomun karakteristik nükleer özelliklerini taşırlar.

Fokal odaklarda koyu nükleuslu foliküler adenom morfolojisini taşıyan nükleuslara sahip hücreler izlenebilir.

Büyük boyutlu tümörler olup genellikle kapsüllüdür.

Tümör davranışı diğer foliküler varyant tümörlerle benzerdir.

%20 olguda lenf nodu metastazı, %7 olguda distant metastaz izlenir.

İnce iğnede bol kolloid içeriği ve fokal olağan nükleer özellikler nedeniyle yanlış negatif tanı alabilir.

Cerrahi materyallerde makroskopik olarak multinodüler guatra ve makrofoliküler adenoma benzedikleri için mikroskobik değerlendirmede de nükleer özelliklere dikkat edilmezse yanlış tanı verilebilir.

TALL CELL VARYANT

Uzun kolumnar hücrelerle karakterizedir.

Papiller karsinomların %5-10 unu oluşturur.

%80 olguda BRAF mutasyonu izlenir.

Hücrelerin uzunluğundaki artış yanısıra belirgin hücre sınırları, bol ve yoğun eozinofilik stoplazma dikkati çeker.

İnce ve elonge foliküller, trabeküler imaj yaratan ince fibrovasküler kora sahip sıkı paketlenmiş papillalar temel arşitektürü oluşturur.

Papiller karsinomun klasik nükleer özellikleri izlenir (özellikle nükleer Groove ve psödoinklüzyonlatr).

Sitoplazmadaki yoğun eozinofili artmış mitokondri nedeniyledir.

İleri yaşta görülen büyük çapa sahip genellikle ekstratiroidal yayılım gösteren klasik papiller karsinoma göre daha fazla distant metastaz yapan tümörlerdir.

Bazı çalışmalarda bu varyantın yüksek rekkürrens ve artmış tümöre bağlı mortalite oranına sahip olduğu rapor edilmiştir.

%50 den az oranda uzun hücre morfolojisine sahip alanlar mevcutsa tanıda uzun hücre özellikleri taşıyan papiller karsinom tercih edilmelidir.

SOLİD VARYANT

Papiller karsinomların %1-3 ünü oluşturur.

Genç hastalarda ve radyasyona maruz kalan çocuklarda daha sık görülür.

Çernobile maruz kalan çocuklarda %30-35 oaranında tespit edilmiş.

Bu tümörlerde baskın olarak solid, trabeküler, insular büyüme paterni hakimdir.

En çok fibröz stroma ile ayrılmış yuvalanmalar ve tabakalar oluşturan büyüme paterni izlenir.

Solid alanlarda fokal mikrofoliküler gelişim paterni izlenebilir.

Büyük foliküller ve papiller formasyonlar görülebilir.

Papiller karsinomun klasik nükleer özellikleri izlenir.

Olguların %80 inde RET/PTC3 rearanjmanı izlenir.Bu daha çok çocuk ve radyasyona maruz kalmış hastalarda daha sıktır.

DİFFÜZ SKLEROZAN VARYANT

Genellikle çocuklarda ve genç hastalarda izlenen bir yada her iki tiroid lobunu diffüz olarak tutan tümörlerdir.

Papiller karsinomların %2 sini oluşturur.

Kadınlarda daha sıktır.

Olgularda sıklıkla RET/PTC rearanjmanı izlenir

Makroskopik olarak bir yada her iki tiroid lobu diffüz olarak büyümüş olup sınırları seçilebilen kitle yada lezyon izlenmez.

Kesi yüzünün kirli gri beyaz ve yamalı bir görünümü vardır.

1)diffüz tutulum2)yoğun sklerotik fibrozis3)yoğun lenfositik infiltrasyon4)çok sayıda psammom bodyler5)skuamöz metaplazi.

Yaygın skuamöz morül içeren solid ve papiller arşitektür hakimdir.

İntralenfatik psammom bodyler nontümöral parankim içinde de yaygın olarak izlenir.

Ekstratiroidal yayılım yaygındır.

%80 olguda lenf nodu metastazı izlenir ve çoğunlukla boynun her iki yanında birçok lenf nodu tutulur.

Klasik papiller karsinomdan daha agresiftir.

KOLUMNAR HÜCRELİ VARYANT

Belirgin nükleer stratifikasyonun izlendiği kolumnar hücrelerle karakterizedir.

Stoplazma eozinofilik yada şeffaf olup erken sekresyon fazındaki endometriuma benzeyen subnükleer vakuoller izlenir.

Bu vakuoller PAS +, Diastaz sensitiftir.

Nükleuslar genellikle elonge olup koyu kromatin paternine sahiptir.

Klasik papiller karsinomun nükleer özellikleri fokal olarak izlenir.

Papiller, solid, foliküler, yada kribriform büyüme paterni yada kombinasyonları izlenir.

Elonge foliküller ve kribriform görünüm oluşturmuş sıkı paketlenmiş papillalar yaygındır.

Tiroglobülin ve TTF-1 + tir. Tiroglobülin yamalı ve zayıf boyanır.

Klasik papiller karsinomdan daha agresif seyirlidir.

Özellikle lenf nodunda metastatik adenokarsinomu taklit edebilir.

ONKOSİTİK VARYANT

Nadir görülür.

Bu tümörlerde geniş yoğun eozinofilik granüler stoplazma ve papiller karsinomun nükleer özellikleri izlenir.

Papiller büyüme paterni hakimdir.

Foliküler yada solid büyüme paterni de izlenebilir.

Nükleol belirgin olabilir ancak onkositik foliküler adenom ve karsinomdaki kadar değildir.

Psammom bodyler görülebilir.

Prognoz klasik papiller karsinomla benzerdir.

%38-87 olguda zeminde kronik lenfositik tiroidit eşlik eder.

WARTHİN BENZERİ VARYANT

Tükrük bezinin warthin tümörüne benzediği için bu adı almıştır.

Onkositik papiller karsinomun subtipi olduğu düşünülmektedir.

Onkositik stoplazma ve papiler karsinomun nükleer özellikleri yanısıra yoğun lenfositik infiltrasyon izlenir.

Kadınlarda daha sık görülür

Olguların çoğuna kronik lenfositik tiroidit eşlik eder.

Genellikle iyi sınırlı solid nodüllerdir.Santral kistik değişiklikler izlenebilir.

Lenfositik infiltrasyonu oluşturan hücreler T lenfosit, B lenfosit ve plazma hücrelerinden oluşur.

Germinal merkez belirginliği olabilir.

Prognoz klasik papiller karsinomdan farklı değildir.

ŞEFFAF HÜCRELİ VARYANT

Papiller karsinomun nükleer özelliklerini taşıyan şeffaf stoplazmalı hücrelerden oluşur.

Papiller , foliküler yada solid arşitektür izlenir.

Tümör hücreleri genellikle şeffaf stoplazmalı olup eozinofilik yada granüler stoplazmalı da olabilir.

Şeffaf stoplazma nedeniyle morfolojik olarak renal hücreli karsinom, şeffaf hücreli medüller karsinom, paratiroid tümörlerinden ayırt etmek gerekir.

Ayrım temelde nükleer özellikler ve İHK ile yapılır.

KRİBRİFORM MORÜLER VARYANT

FAP olan olgularda ilk olarak tanımlanmıştır.

Kribriform, trabeküler, solid, papiller ve foliküler büyüme paternine sahip multiple, iyi sınırlı kapsüllü tümör nodülleri ve bunlara eşlik eden iğsi hücrelerin oluşturduğu whorl ve morül formasyonları izlenir.

Belirgin kribriform arşitektür ve morüller ayırt edicidir

Mikrofoliküller izlenebilir ancak nadiren lümenlerinde kolloid içerirler.

Küboidal ve uzun hücreler olup onkositik stoplazmaya sahip olabilirler.

Papiller karsinomun nükleer özellikleri fokal alanlarda belirgindir.

Psammom bodyler nadirdir.

Prognoz klasik papiller karsinomdan farklı değildir.

Papiller karsinomların % 0,5 ini oluşturur.

FAP olan genç bayanlarda daha sık izlenir.

FASİİTİS BENZERİ STROMAYA SAHİP PAPİLLER KARSİNOM

Nadir görülen bu varyantın özelliği nodüler fasiitise benzeyen yoğun selüler stromaya sahip olmasıdır.

Stroma iğsi hücrelerin oluşturduğu fasiküllerden ve papiller karsinomun epitelyal adalarından meydana gelir.

İğsi hücreler myofibroblastik orjini destekleyen Vimentin ve MSA ile + boyanır.

Stromal komponent oranı değişkenlik gösterebilir.

Az sayıda olgu bulunduğu için prognozu konusunda kesin veri bulunmamaktadır. Literatürde rapor edilmiş 20 olgu mevcuttur.

KABARA ÇİVİSİ MORFOLOJİSİNE SAHİP PAPİLLER TİROİD KARSİNOMU

Papiller karsinomun yeni tanımlanmış ve kötü prognozlu bir varyantıdır.

Genellikle yaşlı bayan hastalarda görülür ve kötü prognozludur.

Neoplastik hücrelerin en az % 30 unda kabara çivisi görünümü hakimdir.

Kohezyon ve polarite kaybı yanısıra belirgin pleomorfizm izlenir.

Bu varyant kabara çivisi hücrelerinin izlendiği overin seröz papiller karsinomu, peritonun primer seröz karsinomu, memenin mikropapiller karsinomu mesane böbrek ve akciğer adenokarsinomu metastazlarından ayırt edilmelidir.

İMMÜNOHİSTOKİMYA

Papiller karsinom tanısı için çoğu zaman morfolojik değerlendirme yeterlidir.

Bazı durumlarda immünohistokimyadan yararlanılır. 1)Malignensi tanısı 2)Metastazlarda foliküler orjini göstermek.

Foliküler orjini göstermek için 2 temel markır tiroglobülin ve TTF-1 dir.

Tiroglobülin daha spesifik olup hücre stoplazması ve kolloidde diffüz boyanma yapar.

TTF-1 folikül hücreleri dışında akciğer tümörleri, küçük hücreli karsinomlar, medüller tiroid karsinomu, diensefalon tümörlerinde de + boyanır.

Papiller karsinomun sitokeratin boyanma paterni normal tiroid hücreleri ile aynıdır. CK7, CAM 5.5, AE1\AE3 pozitif, CK 20 negatif tir.

Daima vimentin pozitiftir.

Kalsitonin, CEA, nöroendokrin markırlar negatiftir.

Papiller karsinomu benign tiroid lezyonlarından ayırırken temel olarak faydalandığımız immünler: Galaktin 3, HBME-1, CK 19

CK 19 en sensitif markırdır. Kronik tiroidit ve ince iğneye sekonder reaktif değişikliklerde de + boyanır. Nodüler hiperplazi ve normal dokuda da + boyanma görülebilir.

HBME-1 en spesifik markırdır. PTK için %90 dan fazla spesifitesi vardır.

Galaktin 3 ve CİTED 1 PTK u benign lezyonlardan ayırmada yararlı markırlardır ancak CK 19 dan daha az sensitif, HBME-1 den daha az spesfiktirler.

Bu markırların panel olarak kullanılması tanıya ulaşmayı kolaylaştırır.

2 veya daha fazla markırda + boyanma görülürse ve bunlardan biri özellikle HBME-1 ise PTK unu destekler.

MOLEKÜLER PTK da en sık görülen genetik değişiklikler: 1.BRAF nokta mutasyonu****2.RET\PTC rearanjmanları3.RAS mutasyonu

Nadiren PAX 8-PPAR gama alterasyonu

KAYNAKLARDiagnostic Pathology and Molecular

Genetics of the Thyroid A comprehensive guide for practicing thyroid pathology

Yuri E.Nikiforov

The spectrum of papillary thyroid carcinoma variants.

Department of Pathology, University of California-San Francisco, 1600 Divisadero Street, San Francisco, CA 94115, USA.2011

TEŞEKKÜRLER