Paludisme 19-20Oct20

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PALUDISME:EPIDÉMIOLOGIE, PHYSIOPATHOLOGIE, CLINIQUE, DIAGNOSTIC, TRAITEMENT ET STRATÉGIES DE

CONTROLE/ELIMINATION.

Pr Mahamadou A. THERAMCA Doumbo S. NIAREMCA Abdoulaye K. KONE

MR Karim TRAOREAR Drissa COULIBALY

Malaria Research and Training Center (MRTC)/ Département d’Epidémiologie des Affections Parasitaires (DEAP)/ FMOS‐USTTB.

FMOS‐MED 3 Bamako, le 19‐20 octobre 2020

Objectifs de la leçon

- Définir le paludisme infection et le paludisme maladie;

- Rappeler les espèces plasmodiales pouvant infecter Homo sapiens et leurs hôtes vecteurs au Mali;

- Décrire le cycle biologique des plasmodies humaines;

- Décrire 2 formes cliniques majeures du paludisme à Plasmodium falciparum;

- Identifier deux mécanismes physiopathologiques de gravité,

- Citer 2 techniques de diagnostic parasitologique du paludisme

- Indiquer 2 médicaments antipaludiques utilisés au Mali;

- Préciser deux nouvelles stratégies recommandées par l’OMS pour la prévention du paludisme dans les pays du Sahel (Mali)

PLAN 1‐Généralités

– 1‐1 Définition

– 1‐2 Historique

– 1‐3 Intérêt

– 1‐4 Données nouvelles

2‐ Epidémiologie

– 2‐1 Agent pathogène

– 2‐2 Vecteur

– 2‐3 Voie d’entrée du parasite

– 2‐4 Réservoir de parasite

– 2‐5 Cycle biologique

– 2‐6 Répartition géographique

– 2‐7 Modalités épidémiologiques

3‐ Immunologie‐physiopathologie

4‐ Clinique du paludisme

5‐ Diagnostic biologique

6‐Traitement

– 6‐1 traitement du paludisme simple

– 6‐2 traitement du paludisme grave

– 6‐3 PEC du paludisme au cours de la grossesse

7‐Prévention

8‐ Stratégies de développement de vaccins contre le paludisme; apport de la recherche malienne dans le développement de stratégies de lutte

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1‐1. Définition

Le paludisme est une érythrocytopathie fébrile et hémolysante (potentiellement mortelle) due à la présence et à la multiplication dans l’organisme humain d’un hématozoaire du genre Plasmodium, transmis par la piqûre d’une anophèle femelle.

1‐1. Définition (suite)Cinq espèces plasmodiales peuvent infecter Homo sapiens et le rendre malade: Plasmodium falciparum (responsable du paludisme grave et compliqué), Plasmodium malariae, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium knowlesi et P. cynomolgi (récemment décrit chez l’Homme en Asie)

P. falciparum, P. malariae, P. ovale et P. vivax sont endémiques au Mali

P. ovale est actuellement subdivisé en: P. o. wallikeri et P. o. curtisis

1‐2. Rappel historique• 1630: Don Francisco Lopez constate le vertu de l’écorce de quinquina• 1820: Pelletier et Caventou isolent l’alcaloïde actif: la Quinine.• 1880: découverte de l’agent causal par Alphonse LAVERAN à

Constantine (ALGERIE).• 1895 a 1897: Ross décrit la transmission du paludisme par les

moustiques genre anophèle (INDE)• 1948: Shortt et Garnham mettent en évidence la forme exo‐

érythrocytaire (Hypnozoites de P. vivax et P. ovale)• 1961 souches de P. falciparum résistantes aux amino‐4‐quinoléines• 1976: Trager et Jensen réussissent la 1ère culture in vitro de P.

falciparum• 1970: 1er essai vaccinal chez les humains à partir des sporozoites

atténués

• 2000‐13: Elimination/Eradication/Vaccins

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1‐3. Intérêt

• Importance Médicale– Une des principales causes de consultation

– Première Urgence Médicale Parasitaire

• Santé publique– Morbidité élevée dans la population de moins de 5 ans et femmes enceintes, personnes âgées et les sujets neufs

– Mortalité élevée dans ces mêmes populations

– Impact socio‐ économique (DALYS)

– Impact sur la scolarisation des enfants

– Impact sur les OMDs 4,5,6/ ODDs 1,3,4

1‐3. Intérêt (suite)

• Données scientifiques nouvelles‐ Réservoir simien: P. knowlesi (PNAS; Science) et P. cynomolgi

‐ Possibilités de vaccins:

RTS,S (NEJM) : 2011; 5‐17 mois, 50%

2012; 6‐12 semaines, 30%

Thera et al., (NEJM, 2011) AMA1: 64,3% d’efficacité clinique

Sirima et al.,(NEJM, 2011) MSP3: 65%

Mordmüller et al, (Nature, 2017) PfSPZ: 100% efficacité CHMI

‐ Potentiel d’élimination : MalEra, WAMI, RBM, GMP, PMI, …..

‐ Nouvelles stratégies: SMC‐AQ+SP et IPTp‐SP3

‐ Confirmation endémie de P. vivax au Mali

(MJ 2013, AJTMH 2017)

2‐CYCLE BIOLOGIQUE DU PLASMODIUM

• 2‐1 Agent Pathogène

• 2‐2 Hôte/vecteur

• 2‐3 Hôte Définitif/RP

• 2‐4 Voie d’entrée/sortie du parasite

• 2‐5 Réservoir du parasite

• 2‐6 Cycle biologique du vecteur

• 2‐7 Cycle biologique des Plasmodies

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2‐ Epidémiologie (1)

• 2‐1 Agents pathogènes

• Classification- Règne des protistes

- Embranchement des Apicomplexa (sporozoaires)

- Classe des Haemosporidea

- Ordre des Haemosporida

- Famille des Plasmodidae

- Genre Plasmodium

- P. malariae, P. vivax, P. ovale, P. falciparum, P. knowlesi et P. cynomolgi.

Les espèces plamodiales pouvant infecter l’Homme

Plasmodium falciparum (Mali)

Plasmodium malariae (Mali)

Plasmodium ovale (P.o.w et P.o.c) (Mali)

Plasmodium vivax (Mali, populations du sahel‐sahara)

Plasmodium knowlesi et Plasmodium cynomolgi

(Asie)

2‐Epidemiologie(2) Les stades de développement du plasmodium

Chez l’homme: Schizogonie (Foie et Hématies)

• Mérozoites

• Trophozoites

• Schizontes (foie, érythrocytes) La schizogonie intraerythrocytaire est responsable des manifestions cliniques.

• Gamétocytes (stades sexués transmis au moustique)

Chez le moustique: Sporogonie (échanges de gènes)

• Gamètes (males et femelles)

• Zygotes, Ookinètes

• Oocyste

• Sporozoites = stades métacycliques infestantsP. falciparum est haploïde dans la majorité des stades et a 14 chromosomes avec 5300 gènes identifiés

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TAXONOMIE VecteurEmbranchement: Métazoaire (animaux) = corps en segments‐métamères réunis en régions fonctionnelles

Phylum: Arthropode = couvert de cuticule

Classe: Hexapodes/ Insecte = 3 paires de pattes + 1p antennes; trachéoles respiratoires

Ordre: Diptère = une paire d’ailes

S/ ordre: Nématocère = antenne en forme de fil (long)

Famille: Culicidae = trompettes et siphons respiratoires

S/famille: Anophelinae, Culicinae & Toxorhynchitinae dépend du proboscis/palpes, scutellum and soies.

• S/famille: Anophelinae S/famille: Culicinae

• Genres: Anopheles – Aedes ‐ Culex

An.

Ae.

Cx.

Oeufs Larves Pupes Adultes

Comment différenciez‐vous les Anopheles, Culex et Aedes ?

2‐2 Vecteurs ‐ Biologie (cycle gonotrophique): C’est la succession des

phénomènes physiologiques qui se produisent chez le moustique entre deux repas de sang successifs. On distingue 3 phases:

‐ La recherche de l’hôte et sa piqûre (recherche de sang)

‐ La digestion de sang et la maturation des œufs

‐ La recherche du lieu de ponte (aquatique)

Durant leur vie , les moustiques passent par quatre stades : le stade œuf; le stade larve ; le stade nymphe; le stade adulte (Imago)

‐ Ethologie: endophilie, exophilie, endophagie, exophagie, anthropophilie, zoophilie, diurne, nocturne….

‐ Espèces vectrices au Mali: ‐ Anopheles gambiae ss (Mopti, Bamako, Savanna), An arabiensis et complexe

An. Funestus.

‐ Paramètres entomologiques de la transmission‐ ma (agressivité); ‐ IS (indice sporozoitique), ‐ TIE/EIR

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2-3-Voie d’entrée et de sortie du parasite‐ Entrée

‐ Piqure infectante: solénophagie +++ (Sporozoites)

‐ Transplacentaire

‐ Transfusion

‐ Accidents de laboratoires

‐ Aiguilles souillées des drogues IV

‐ Transplantation/greffes (tissus, organes)

‐ Sortie ‐ Vecteur lors d’un prochain repas de sang contenant des gamétocytes +++

2‐4‐Réservoir du parasite

• Homo sapiens = majeur

– Stade infectant pour l’anophèle (gamétocytes)

– Population cible/réservoir

• Animaux = mineur en santé publique

– P. falciparum = Gorille ?

– P. vivax‐ P. ovale = Chimpanzé

– P. malariae = Singe

– P. knowlesi = Singe

2-5-Cycle Biologique du Plasmodium

• Le cycle évolutif/biologique comprend 2 phases :

- Asexuée (schizogonie) chez l’homme hôte définitif: hépatique et érythrocytaire - La schizogonie érythrocytaire est responsable des

manifestations cliniques

- Sexuée (sporogonie) chez le moustique: hôte intermédiaire et vecteur - Il y a échange de gènes entre populations parasitaires

responsable de la biodiversité au cours de la sporogonie

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Vecteur:A. gambiae

Hote: Human

Parasite:Plasmodium

Paludisme: requiert 3 organismes

Cycle biologique du Paludisme

2‐6‐Répartition Géographique (1)

• Répartition mondiale:

► 107 pays et territoires

► 2018: 228 millions de cas cliniques

► Nombre de décès: 405 000

Les zones d'endémie du paludisme sont: Afrique intertropicale, Asie du Sud‐est, une partie de l'Océanie, le sous‐continent indien et les pays du bassin de l'Amazone (Amérique latine).

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2‐6‐Répartition Géographique (2)

Afrique:

► 90% des cas mondiaux (au sud du Sahara)

► 90% de létalité globale en Afrique

► 30 à 50% des hospitalisations

► 12 milliards de pertes de PNB / an

Incidence du paludisme 2019

Wikipédia ∙ Infos sur le site de l'OMS. Carte de la malaria dans le monde

2-7-Modalités épidémiologiques

• 7-1 Paramètres épidémiologiques– Chez l’Homme: Indice plasmodique IP, Indice Splénique IS

– Chez le vecteur: IS: Indice Sporozoitique, TIE

– Environnement: pluviométrie, température

• 7-2 Faciès Epidémiologiques– 5 faciès au Mali

– Afrique (strates écogégraphiques, cf. Mouchet et al.)

• 7-3 Classification des niveaux d’endémicité– Kampala (1950)

– Yaoundé (1962)

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2‐7‐MODALITES EPIDEMIOLOGIQUES

• Le paludisme est endémique dans les régions ou sa transmission est assurée toute l’année.

Dans celles‐ci, il subit une recrudescence saisonnière et devient épidémique.

• Ailleurs il est épidémique à une saison donnée. • Les indices paludométriques permettant d’évaluer l’endémie palustre:

‐ Indice plasmodique (IP)‐ Indice splénique (IS)‐ Indice sporozoïtique et TIE‐ Indicateurs de MM, Taux de Resistance (médicaments et insecticides)

Niveaux endémie Indice splénique(IS) classification de Kampala (1950)

Indice Plasmodique (IP)

Classification de Yaoundé (1962)

Hypo endémicité IS < 10% IP < 10%

Méso endémicité 10% <IS<50% 10%<IP<50%

Hyper endémicité 50%<IS<75% 50%<IP<75%

Holo-endémicité IS>75% IP>75%

2‐7‐MODALITES EPIDEMIOLOGIQUES (2)

Holo‐endémique Hyper-endémique

Méso-endémique

Hypo-endémique

Indice Splénique( 1950)(Kampala 1950)

Toujours>75 % réduction des splénomégalies à partir de 10 ans

Toujours>50 % chez les enfants de 2 à 9 ans

11 % à >50 % chez les enfants de 2 à 9 ans

Moins de 10 % chez enfants de 2 à 9 ans

Indice Parasitaire(Yaoundé 1962)

Toujours>75 % chez les enfants de 6 mois à 11 ans. Diminution de la densité parasitaire de 2 ans à 9 ans, plus lentement à partir de 10 ans

Toujours>50 % chez les enfants de 2 à 9 ans

11 % à >50 % chez les enfants de 2 à 9 ans

Moins de 10 % chez les enfants de 2 à 9 ans mais pouvant augmenter à certaines saisons et lors des épidémies.

7‐MODALITES EPIDEMIOLOGIQUES (2)

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2‐7‐MODALITES EPIDEMIOLOGIQUES (3)

• Faciès épidémiologique (2)

‐Paludisme instable: transmission brève, vie de l’anophèle brève, peu de prémunition, forte mortalité à tout âge.

‐Paludisme stable: transmission prolongée, circulation anophèlienne pérenne, anophèle anthropophile et à espérance de vie longue, prémunition rapide, mortalité infantile importante.

MALI

• Au Mali: = variabilité de la situation épidémiologique en fonction des faciès géoclimatiques (DEAP, 1992)

Une zone soudano‐guinéenne à transmission saisonnière longue: >6mois Mai‐novembre avec 1500 mm d’eau/an, un portage parasitaire chez les enfants de moins de 5 ans avec un indice plasmodique à 80‐85% et une prémunition. paludisme Holoendémique

Une zone de transmission saisonnière courte3 à 4 mois: Sahel avec 200‐800mm d’eau /an, les enfants de 6 mois à 9 ans y sont plus affectés par la maladie, l’indice plasmodique variant entre 50 et 75%.paludisme hyper endémique

MALI

Des zones de transmission bimodale ou plurimodale– Le delta intérieur du fleuve Niger et les zones de barrages, et de riziculture, lìndice plasmodique est inférieur à 40%. paludismemeso‐endémique

Les zones peu propices à l’impaludation particulière– Milieux urbains comme Bamako et Mopti lìndice plasmodique est inférieur à 10%. paludisme hypo‐endémique

Une zone de transmission sporadique voire épidémique– Région du nord et certaines localités des régions de Koulikoro(Nara), Ségou

(Niono), Mopti (Douentza) et de Kayes (Nioro, Diéma, Yelimané et Kayes): 200mm dèau /an, l’indice plasmodique est inférieur à 5%.

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Figure 2: Nombre de cas de paludisme et pluviométrie hebdomadaire à Bandiagarafrom Coulibaly et al., MJ 2012).

3- Immunologie-physiopathologie• 3-1 Immunologie du paludisme

– Acteurs cellulaires

– Acteurs sériques

– Notion de prémunition

– Population à risque; • femme enceinte, enfant de moins de 5 ans, population vivant en zone non

endémique, co-infection avec le VIH, personnes âgées, expatriés

• 3-2 Physiopathologie– Neuropaludisme

– Anémie palustre sévère

– Fièvre bilieuse hémoglobinurique (FBH)

– Hypoglycémie palustre

– Détresse respiratoire

Rappel sur la prémunition

• En zone d’endémie palustre, les infections multiples induisent l’acquisition d’une prémunition contre le paludisme

• Prémunition nécessite plusieurs années d’exposition au paludisme

En l’absence d’infection (Bacaner, 2004)

Taux d’AC après un traitement palustre approprié

NB. Les adultes maliens qui séjournent au delà de 18 mois en zone d’endémie perdent l’état de prémunition et deviennent vulnérables au paludisme grave/mortel

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3‐4‐ PHYSIOPATHOLOGIE DU PALUDISME GRAVE

Plusieurs hypothèses:► Séquestration intravasculaire des hématies parasitées dans les

capillaires viscéraux profonds surtout ceux du cerveau et du placenta,

► Cytoadhérence des hématies infectées (rosettes),

► Augmentation de la perméabilité des vaisseaux par destruction de l’endothélium vasculaire,

► Hyperhémolyse intravasculaire?

► Facteurs Génétiques (HbS, HbC, DG6PD, HLA…)

Facteurs parasite Facteurs hote Facteurs Vecteurs Fact. Sociaux

• Taux de Multiplication• Mécanismes d‘ Invasion•Cytoadherence• Polymorphisme Ag• Toxines

•Protéines inflammatoires (IL, IF) •Variation génétique(MHC, Type HB SS)

•Grossesse

•Espèces Anopheles•PolymorphismesAnopheles•Longévité •Variation Saisonnière• Comportement troph.• Degré d‘agressivité• Moustiquaire•Insecticides

•Accès au traitement•Facteurs économiques•Facteurs culturels•Stabilité politique

Présentation clinique

infection Asymptomatique

Fièvre Paludisme Sévère (acidoses métabolique

anémie sévèrePalu cérébral)

Décès

After L.H Miller et al. Nature 415, 673-679 (2002)

• Résistance • Immunité• age

Facteurs Affectant la transmission et le tableau clinique

Fact. Environment

YYYY YYY Y Y YYYY YY

Pathogenesis of brain damages in Malaria.

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The four ocular fundus features comprising the malaria retinopathy.

(a) Whitening, shown here in the peri‐macular area. (b) White‐centered hemorrhages, in a patient with whitening.

(c) Vessel changes. Note that the changes can be patchy.

(d) Papilledema, more readily recognized with an indirect ophthalmoscope because a binocular, three‐dimensional image can be attained.

4‐ CLINIQUE DU PALUDISME► PORTEURS ASSYMPTOMATIQUES = PRÉMUNITION

► PALUDISME DIT SIMPLE

► FORMES GRAVES ET COMPLIQUÉES‐ Neuropaludisme,‐ Anémie Sévère palustre‐ Hypoglycémie‐ Détresse Respiratoire

► Paludisme viscéral évolutif

► Fièvre Bilieuse Hémoglobinurique

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4‐Clinique du paludisme (1)

4-1 L’accès palustre simple

Une forte fièvre (39 à 40ºC)Des maux de tête (Céphalées)Des frissons et des courbaturesFatigue ou manque d’appétit dans la plupart des casDouleurs abdominales, vomissements , diarrhées chez les jeunes enfants

L’accès palustre classique survient par crise et commence brutalement par la sensation de froid avec des frissons, et l’hyperthermie; puis suit la sensation de chaleur et la transpiration abondante qui met un terme à l’accès. Elle est suivie d’une sensation de bien être, de soulagement et de fatigue.

Non traité, l’accès palustre simple se répète tous le deux jours (un jour sur trois, d’où le nom de fièvre tierce) et peut évoluer vers la gravité et les complications

4‐2 Le paludisme grave compliqué

La présence d’un seul de ces critères, clinique ou biologique, associé à la présence de P. falciparum dans le sang, fait porter le diagnostic d’accès palustre grave :

Critères cliniques Critères biologiques

– Prostration – Anémie grave

– Détresse respiratoire (acidose) – Hypoglycémie

– Troubles de la conscience – Acidose métabolique

– Convulsions répétées ( 2) – Insuffisance rénale

– Collapsus circulatoire – Hyperlactatémie

– Œdème pulmonaire (définition radiologique) – Hyperparasitémie

– Saignement anormal

– Ictère

– Hémoglobinurie

Guidelines for the treatment of malaria. World Health Organization. 2006.

4‐2‐1 Paludisme neurologique

• Neuropaludisme (paludisme pernicieux) se produit si la charge parasitaire est élevée (plus de 10 % d'hématies parasitées) chez sujets non immuns (enfants, voyageurs)

• => encéphalopathie: fièvre élevée, troubles neurologiques, convulsions, coma, souvent hépatomégalie, insuffisance rénale, anémie, thrombopénie;

• évolution fatale en quelques jours dans 30 % des cas ==> urgence du diagnostic et du traitement

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Paludisme Neurologique

Girl with cerebral malaria

Un enfant meurt de Paludisme en Afrique toutes les 45 Secondes et 10‐15% de séquelles neurologiques (HGT)

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4-2-2 Anémie Sévère palustre

• Définition OMS: Taux d’Hb < 5g/dl

• Signes cliniques d’une anémie sévère: – pâleur,

– dyspnée,

– asthénie,

– souffle anorganique

– et œdèmes

4-2-3 Détresse Respiratoire Palustre

• Signes et symptômes: dyspnée respiratoire avec une hypoxémie, tirage intercostal, hypersudation

4‐2‐5 La FBH• La fièvre bilieuse hémoglobinurique : c'est une tubulo-néphrite

aiguë fébrile (accident immuno-allergique à la quinine) qui se caractérise par :

• de la fièvre (40°C), des douleurs lombaires, de la pâleur, un ictère, des urines rouges ou brunes par hémoglobinurie; la mort survient en quelques jours dans 30 % des cas.

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4-3 La splénomégalie palustre; le Paludisme Viscéral évolutif

• Age cible: Les enfants vivants dans les zones d’endémie et l’adulte non immun.

• Signes cliniques: anémie, dyspnée, splénomégalie, fièvre modérée et intermittente, splénomégalie constante et modérée.

• Signes biologiques: Taux d’Hb <7g/dl , cytopénie

IMPACT SCOLAIRE DU PALUDISME ET CRÉATIVITÉ DE LA NATION, DONEGUEBOUGOU, MALI (Josselin et al.,2010)

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Parasitologique +++

1. La microscopie (GE, FM)

2. Les tests de diagnostic rapide (TDR)

3. La biologie moléculaire (PCR)

4. La sérologie et les modifications hématologiques

5 ‐ Diagnostic biologique

La microscopie (I)

• Le prélèvement de sang : à effectuer de préférence au moment du pic thermique. Recueil d’1 ou 2 gouttes de sang après piqûre au doigt, au lobe de l’oreille ou, chez l’enfant, au talon.

• Techniques de recherche de l’espèce plasmodiale :

‐ Goutte épaisse : méthode de référence. Examen de quelques microlitres de sang après hémolyse des globules rouges et coloration, par exemple selon la méthode de Giemsa.

‐ Frottis mince : lame colorée par ex. selon méthode de May‐Grünwald‐Giemsa après fixation à l’alcool. Les parasites, colorés en rouge (noyau) et bleu (cytoplasme) sont retrouvés à l’intérieur des hématies.

‐ D’autres méthodes de concentration avec coloration fluorescente par l’acridine orange : le malaria‐test QBC (quantitative Buffy‐coat).

C’est un diagnostic d’urgence s’appuyant sur la mise en évidence du Plasmodium dans le sang

Source : site impact‐malaria ‐ Paludisme. Formation et cours internationaux. Données générales. Le diagnostic. Martet G et Peyron F. http://www.impact‐malaria.com, consulté en décembre 2006.

5‐Diagnostic biologique (2)

Seuil de détectionDiagnostic de

l‘espèce plasmodiale

Expérience Temps de lecture

Goutte épaisse 10 parasites / µl Oui, parfois difficile +++ Court

Frottis sanguin 100 à 300 parasites / µl Oui + Long

Frottis de sang. P. falciparum. TrophozoïteGoutte épaisse. P. falciparum. Trophozoïtes et rosaces

La microscopie (II)


5‐ Diagnostic biologique (3)

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La microscopie de P. falciparum

► Le trophozoïte jeune est petit (1/4 de la taille de l'hématie). Il est souvent accolé à la paroi de l'hématie et prend l'aspect de bracelet arabe (noyau bilobé et cytoplasme fin). Il n'y a pas de pigment palustre.

► Le trophozoïte âgé est plus volumineux et plus irrégulier (forme de raquette ou de filet à papillons).

► Le schizonte et la rosace ne sont généralement pas rencontrés dans le sang périphérique en dehors des accès de paludisme grave à forte parasitémie.

► Le gamétocyte mature est caractéristique : sa forme en cigare, en banane, déforme l'hématie dont on ne distingue la présence que difficilement. Sa taille est de 8 à 15 microns.



Critères de diagnostic des espèces

Plasmodium falciparum

Plasmodium vivax Plasmodium ovale Plasmodium malariae

Parasite en anneau (bague et chaton)

Parasite plus grosParasite gros et

ovalaireParasite grêle (jeune) quadrangulaire (âgé)

Hématies de taille normale Granulation

de Maurer

Hématies hypertrophiées Granulations de

Schüfner

Hématies ovalisées Granulations de

Schüfner

Ponctuation de Ziemann

Corps en rosace très petits Parasites

difficiles à trouver

Corps en rosace très grands, remplissant

les hématies

Corps en rosace Parasites nombreux

dans le sang

Cycle : 24 à 48 h Incubation : 7 à 12

jours

Cycle 48 h Incubation: 15 j à 9 mois

Cycle 48 h Incubation: 15 j à plusieurs mois

Cycle 3 j Incubation : 3 sem

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‐ Les tests diagnostiques rapides appelés aussi « bandelettes réactives » ou « systèmes de diagnostic rapide » détectent les antigènes plasmodiaux présents dans le sang à l’aide d’anticorps monoclonaux

‐ Principaux antigènes recherchés :

• l’Histidine‐Rich Protein II : HRP II – spécifique de P. falciparum

• la plasmodium Lactate Déshydrogénase : pLDH – commune aux 4 espèces parasitaires (pan‐spécifique)

• l’aldolase (également pan‐spécifique).

Les tests de diagnostic rapide (TDR)

Source : site de l’ OMS ‐ L’utilisation des tests diagnostiques rapides du paludisme. http://www.who.int/malaria/docs/RDGuidelines‐fr.pdf, consulté en décembre 2006.


Principe

Les tests de diagnostic rapide : principe

Source : site de l’ OMS ‐ L’utilisation des tests diagnostiques rapides du paludisme. http://www.who.int/malaria/docs/RDGuidelines‐fr.pdf, consulté en décembre 2006.


Avantages Inconvénients / goutte épaisse

• Très rapide

• Lecture facile

• Kit prêt à emploi

• Formation rapide

• Utilisable là où microscopie pas disponible

•Sensibilité pour diagnostic d’infection à P. falciparuminférieure à celle de la goutte épaisse, problématique quand la parasitémie est faible. Sensibilité généralement mauvaise pour P. ovale et P. malariae.

• Non quantitatif

• Coût équivalent à celui du traitement

• HRP II : sensibilité (reste positif même après traitement), stabilité supérieure à pLDH et coût moindre,

• pLDH préférable à HRP II pour le suivi de l’efficacité du traitement car l’enzyme pLDH disparaît avec le parasite (OMS, 2005)

Avantages et inconvénients des TDR

Source : site de l’OMS, consulté en décembre 2006.‐ L’utilisation des tests diagnostiques rapides du paludisme. http://www.who.int/malaria/docs/RDGuidelines‐fr.pdf, consulté en décembre 2006. ‐ New perspectives : malaria diagnosis. http://www.who.int/tdr/publications/publications/pdf/malaria_diagnosis.pdf


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A ‐ Un résultat de test négatif ne permet pas toujours d’exclure le

paludisme avec certitude car :

‐ le nombre de parasites peut être insuffisant

‐ le test peut avoir été endommagé, donc moins sensible

‐ la maladie peut être provoquée par une espèce de Plasmodium que le

test ne détecte pas ou détecte mal (par ex. P. ovale ou P. malariae).

‐ dans le cas des tests basés sur HRP, le parasite P. falciparum présent

peut avoir une délétion des gènes codant pour HRP et ne pas présenter

l’antigène

Limites des TDR (I)

Source : site de l’OMS ‐ L’utilisation des tests diagnostiques rapides du paludisme. http://www.who.int/malaria/docs/RDGuidelines‐fr.pdf, consulté en décembre 2006.


B – Un résultat positif ne permet pas toujours un diagnostic d’accès

palustre car :

‐ l’antigène peut parfois être détecté après la mort des parasites (après

le traitement) ou en raison de la persistance de gamétocytes de Plasmodium qui ne provoquent pas la maladie

‐ la présence de parasites n’entraîne pas toujours une maladie chez les individus ayant une forte prémunition (infections asymptomatiques et

fièvres d’origine non palustre).

Limites des TDR (II)

Source : site de l’OMS ‐ L’utilisation des tests diagnostiques rapides du paludisme. http://www.who.int/malaria/docs/RDGuidelines‐fr.pdf, consulté en décembre 2006.


Tests de biologie moléculaire : intérêt pour les études cliniques

• La technique de Polymerase Chain Reaction (PCR) permet de typer le parasite présent dans le sang du patient

• Aucun rôle dans le diagnostic de routine en Afrique.

• Recommandé par l’OMS pour les études cliniques :« Le génotypage moléculaire utilisant la technologie de la PCR devrait être utilisé pour distinguer les parasites recrudescents des infections nouvellement acquises » *

• L’échec d’un traitement est confirmé si la PCR identifie le même parasite avant et après la prise du médicament.

* Guidelines for the treatment of malaria. World Health Organization. 2006.


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Modifications séro-hématologiques- anémie- leucopénie- thrombopénie

• L’hémogramme montre une anémie de type hémolytique d’intensité variable une leucopénie inconstante, hyperleucocytose modérée à PNN et enfin une thrombopénie.

• Thrombopénie et CIVD

Key antimalarial interventions & strategies (adapted from Robert Newman, GMP/WHO)

Prevention

Insecticide‐treated bednets (ITNs) / Long‐lasting ITNs (LLINs)

Indoor Residual Spraying

In areas of moderate to high and

stable transmission

IPT in pregnancy (IPTp), SMC

Diagnosis & Treatment Parasite based diagnosis

Microscopy

Rapid Diagnostic Tests

Artemisinin‐basedcombination therapies (ACTs)

Case management: Health facilities

Community Case Management (aka HMM)

Private sector

Surveillance, M & E

Routine HMIS

Malaria surveillance and response systems

Household surveys

ROLE OF SMC, MDA

Malaria Vaccines ?

Strengthening health systems, Applied Research and Human Resources for solutions and provide scientific evidences

6‐Traitement/Prise en charge du Paludisme (1)

11-1- PALUDISME SIMPLE► Artemether+Lumefantrine (Coartem®)Enfants: Nb. Il existe une présentation pédiatrique dispersibleDe 5 à 14kg: 1cp, 2fois/jr pendant 3jrsDe 15 à 24kg: 2cp, 2fois/jr pendant 3jrsDe 25 à 34kg: 3cp, 2fois/jr pendant 3jrsDe plus 34kg : 4cp, 2 fois/jr pendant 3 jrs

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6‐Traitement/Prise en charge du Paludisme (1)

6-1- PALUDISME SIMPLE

►Artésunate+Amodiaquine(ASAQ®)

Artésunate: 4mg/kg par jour pendant 3 jours

Amodiaquine: 10mg/kg par jours pendant 3jours

6‐2‐ TRAITEMENT PALUDISME GRAVE (2)

• L’artésunate par voie IV est maintenant le traitement de choix recommandé par l’OMS (2011).– Posologie :– Artesunate 10mg/ml : à l’admission: 3 doses successives

• T0: 2,4mg/kg• T12: 2,4mg/kg • T24: 2,4mg/kg

• En cas de reprise de la voie orale : CTA (Ex: Coartem®) pendant 3 jours

• Sans reprise de la voie orale : continuer avec Artesunate2,4mg/kg/j pendant 7 jours

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TRAITEMENT PALUDISME GRAVE CHEZ l’ENFANT

6‐2‐ TRAITEMENT PALUDISME GRAVE (2)• La quinine intraveineuse reste utile en l’absence d’artésunate IV• Quinimax* 125 mg d’alcaloïdes base par ml, ampoules de 1,2 et 4 ml

et Sels de Quinine

25 mg/kg/jour dans le G10% ou à l’aide de la seringue électrique.Si le malade n’a pas reçu la quinine dans les 12 à 24 heures:

Administrer la dose de charge17 mg/kg Quinimax (96% de quinine base) en une perfusion de 4

heures,

• puis dose d'entretien : 8 mg/kg / 4 heures débutée 4 heures après la fin de la dose de charge, toutes les 8 heures jusqu'à ce que le patient puisse avaler.

• puis dès que possible, relais par voie orale pour une durée totale de traitement de 7 jours.

6‐3‐PRISEN EN CHARGE DU PALUDISME PENDANT LA GROSSESSE (1)

Traitement=URGENCE

Tout cas de paludisme chez la femme enceinte doit être considéré comme grave et doit être traité avec la quinine.

La chimioprévention

Traitement Préventif Intermittent (TPI) à la Sulfadoxine–Pyriméthamine (SP):

2 doses curatives de SP (3 cps en seule prise). -1ère dose au 2ème trimestre (4ème mois ) -2ème dose au 3ème trimestre (7ème mois)

3 doses: meilleurs résultats (Diakité O. Maiga et al, 2011, Kayentao et al, JAMA 2012)

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7- Prévention7-1 Lutte antivectorielle

- Aménagement de l’environnement

- Aspersions intra domiciliaires, et spatiale d’insecticide

- Utilisation de moustiquaire imprégnée d’insecticide

- Port de vêtements imprégnés d’insecticide

- Application sur le corps de produits répulsifs

- Recours à des poissons prédateurs de larves de moustique

- Dispersions de mâles anophèles stériles dans la nature

7‐2‐Prévention du paludisme chez les femmes enceintes et enfants moins de 5 ans

1. TPIp à la SP (Afrique de l’Ouest)

2. TPIi à la SP (transmission pérenne)

3. TPIc = SMC (Afrique de l’Ouest)

4. INTEGRATION AUX MILDs + CTAs

Zones de transmission saisonnière du paludisme et stratégie CPS

Areas suitable for SMC implementation: based on seasonality, Orange‐red areas are suitable for SMC based on > 60% of annual rainfall in 3 months.

Matthew et al, Nature communications 2012

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Début de la grossesse naissance20 3010

Semaines de gestation16

Traitement Intermittent Préventif à la Sulfadoxine-Pyriméthamine (Fansidar®)

Fetal growth velocity

Quickening

Source: WHO 2002.

Last

month

RxRx

IMPACT SCOLAIRE DU PALUDISME ET CRÉATIVITÉ DE LA NATION (Josselin et al.,2010)

Risque du faible poids de naissance

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Le Traitement Intermittent Saisonnier Préventif (TPSe) = Seasonnal Malaria Chemoprevention

(SMC): comme stratégie d’ élimination du paludisme

dans les pays de la CEDEAO, avec 100 000 décès évités d’enfants de moins chaque année

Le Mali doit avoir le leadership++++ avec 10‐12000 décès d’enfants de moins 5/an: évitable

avec la mise a échelle du SMC !

SMC avec AQ+SP (I)

• Une nouvelle stratégie, fruit d’une recherche d’un consortium financé par la fondation Bill Gates (BMGF), regroupant la “London Schoolof Tropical Médicine and Hygiène” (Royaume Uni), le Mali, le Burkina Faso, le Sénégal, la Gambie et le Ghana;

• Recommandation stratégique par l’OMS Genève pour les pays du sahel. Mars 2012

SMC avec AQ+SP (II)• Il est actuellement baptisé « SeasonnalMalaria Chemoprevention » = SMC.

• Intégré aux MILD et à la prise en charge des cas, le TPSe donne une réduction de:

– plus de 80% sur le paludisme simple et grave

– 50% de mortalité toute cause confondue (Publication PloS Medicine 2011).

– Une réduction de 48% d’anémie a aussi été observée

• Son coût par enfant sauvé /saison de transmission ~ 0.60$ ‐1.8$ US.

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• Posologie, décès évités et coût/enfant:

– SP : ½ comprimé pour 10 kg en dose unique

– AQ : ~10 mg/kg par jour pendant 3 jours

– IMPORTANCE DE DISPOSER DES COMPRIMES AVANT JUIN AU MALI = APPROCHE INNOVANTE PAR LE MoH: 2‐2500 000 $/AN

– REDUCTION DE 10‐12000 DECES D’ENFANTS <5ANS AU MALI SUR LES 2‐2500 000 ENFANTS <5ans

Posologie/Rythme d’Administration SMC (1)

Source: Naidoo and Roper, Parasitology. (In press)

SP + AQ suitable

Alternative regimen needed

Suitable areas of SMC and Distribution of dhpsposition 540 mutation in Africa

Country

Under 5 population in

IPTc zone (millions)

Cases of malaria averted

Deaths averted: Method 1Deaths

Averted:

Method 2CFR 4.5 /

1000CFR 10 / 1000

Assuming minimal transmission outside the SMC period

Sahel zone 23.4 9,166,355 41,249 91,664 101,541

Rest of Africa 11.9 1,387,164 6,242 13,872 41,953

Total 35.3 10,553,520 47,491 105,535 143,493

Assuming only 60% of annual transmission occurs during the SMC period

Sahel zone 23.4 5,499,813 24,749 54,998 60,924

Rest of Africa 11.9 832,299 3,745 8,323 25,172

Total 35.3 6,332,112 28,495 63,321 86,096

Estimate the potential impact of SMC on deaths

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LE SENEGAL L’IMPLEMENTE DEPUIS 2011 ET A REDUIT 20 000 DECES D’ENFANTS DEPUIS

IMPLEMENTATION DU SMC EST EN COURS DANS LE DISTRICT SANITAIRE DE KOUTIALA AVEC PNLP‐MSF‐MRTC SUR 200 000 ENFANTS DEPUIS 2012 =

COMPREHENSION DES ASPECTS OPERATIONNELS

L’initiative T3: Test. Treat. Track

• Consolide les principaux messages en matière de politiques préconisés par les recommandations de l’OMS relatives aux tests de diagnostic, au traitement et à la surveillance, c’est‐à‐dire que :

• tous les cas suspects de paludisme soient testés,

• que tous les cas confirmés soient traités avec des médicaments antipaludiques de bonne qualité,

• et que la maladie soit suivie de manière régulière et précise grâce aux systèmes de surveillance.

Résistance aux antipaludiques

• Résistance aux antipaludiques un problème récurrent.

• Résistance à l’artémisinine signalée dans 4 pays de la sous‐région du Grand Mékong: Cambodge, Laos, Myanmar, Thaïlande et Viet Nam.

• Nombreux facteurs contribuent à l’apparition et à la propagation d’une résistance, monothérapie par voie orale apparaît comme une cause importante.

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Résistance aux insecticides

• Grande partie des succès obtenus jusqu’ici contre le paludisme : lutte antivectorielle, largement tributaire de l’emploi de pyréthrinoïdes, imprégnation des moustiquaires imprégnées d’insecticides et des moustiquaires à imprégnation durable.

• Résistance aux pyréthrinoïdes dans de nombreux pays.

• Résistance n’a que rarement été associée à une baisse de l’efficacité, et les moustiquaires à imprégnation durable et la pulvérisation d’insecticides à effet rémanent restent des moyens très efficaces dans presque toutes les situations.

8‐ Stratégies de développement de vaccins contre le paludisme, apport de la recherche malienne dans le développement de

stratégies de lutte: « évidences scientifiques »

• CPS

– Enfants de 3‐59 mois, 3 doses SP‐AQ vs placebo pendant 3 mois

– Résultats

• Protection contre le paludisme 82%

• Réduction prévalence de l’anémie 46% (Dicko A et al,. 2011)

• Candidat vaccine PfSPZ‐CVac

– CHMI efficacité 100% à Tübingen (Mordmüller et al, 2017)

– Efficacité contre l’infection à Bougoula‐Sikasso 33,6% (Coulibaly et al, in preparation)

• TIPg SP chez les femmes enceintes)

– SP: 2 doses vs 3 doses

– Réduction de l’ anémie maternelle et du nombre de faible poids de naissance avec 3 doses de SP (Kayentao et al., 2013)

Références

• Thera MA, Doumbo OK, Coulibaly D, Laurens MB, Ouattara A, Kone AK, Guindo AB, Traore K, Traore I, Kouriba B, Diallo DA, Diarra I, Daou M, Dolo A, Tolo Y, Sissoko MS, Niangaly A, Sissoko M, Takala‐Harrison S, Lyke KE, Wu Y, Blackwelder WC, Godeaux O, Vekemans J, Dubois MC, Ballou WR, Cohen J, Thompson D, Dube T, Soisson L, Diggs CL, House B, Lanar DE, Dutta S, Heppner DG Jr, Plowe CV. A field trial to assess a blood‐stage malaria vaccine. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):1004‐13. doi: 10.1056/NEJMoa1008115.

• Dicko A1, Barry A, Dicko M, Diallo AI, Tembine I, Dicko Y, Dara N, Sidibe Y, Santara G, Conaré T, Chandramohan D, Cousens S, Milligan PJ, Diallo DA, Doumbo OK, Greenwood B.Malaria morbidity in children in the year after they had received intermittent preventive treatment of malaria in Mali: a randomized control trial. PLoS One.2011;6(8):e23390. doi: 10.1371/journal.pone.0023390. Epub 2011 Aug 12.

• Kayentao K1, Garner P, van Eijk AM, Naidoo I, Roper C, Mulokozi A, MacArthur JR, LuntamoM, Ashorn P, Doumbo OK, ter Kuile FOJAMA. Intermittent preventive therapy for malaria during pregnancy using 2 vs 3 or more doses of sulfadoxine‐pyrimethamine and risk of low birth weight in Africa: systematic review and meta‐analysis. 2013 Feb 13;309(6):594‐604. doi: 10.1001/jama.2012.216231.

• http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs094/fr/

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Paludisme 19-20Oct20

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